Инструкция по применению ОСТАЛОН (OSTALON)

Ингибитор костной резорбции при остеопорозе, бисфосфонат. Алендронат натрия тригидрат ингибирует резорбцию кости остеокластами и не влияет на процессы костеобразования. Доклинические исследования свидетельствуют о преимущественной активности препарата Осталон в участках кости, где происходит активная резорбция. Активность остеокластов под действием препарата снижается, процессы миграции остеокластов к месту резорбции не нарушаются. Кость, образованная под действием алендроната, имеет обычную структуру и качество.

Остеопороз определяется как снижение костной плотности позвонков или бедренной кости на 2.5 СО ниже среднего значения у здоровой, молодой популяции, либо при предшествующих переломах кости, вследствие ее хрупкости, независимо от показателя плотности костей.

В ходе годичного мультицентрового исследования с участием женщин в постменопаузе с остеопорозом была показана терапевтическая эквивалентность препарата алендроновой кислоты в режиме 70 мг 1 раз/нед. (n=519) и алендроновой кислоты 10 мг ежедневно (n=370). Среднее увеличение костной плотности поясничных позвонков, по сравнению с исходным уровнем, после года терапии составило 5.1% (95% CI: 4.8, 5.4%) в группе с режимом 70 мг 1 раз/нед. и 5.4% (95% CI: 5.0, 5.8%) в группе с режимом дозирования 10 мг ежедневно. В группах с режимами дозирования 70 мг еженедельно и 10 мг ежедневно среднее увеличение костной плотности головки бедренной кости составило соответственно 2.3% и 2.9% всей бедренной кости - соответственно 2.9% и 3.1%. Степень увеличения костной плотности в других отделах скелета была также практически одинаковой в обеих терапевтических группах.

Эффект алендроната на костную массу и частоту переломов у женщин в постменопаузе оценивался в ходе двух идентичных по дизайну исследованиях по эффективности (n=994), а также в Интервенционном Исследовании по Переломам (FIT: n=6459).

В рамках вышеуказанных исследований эффективности на фоне 3-летнего лечения алендронатом 10 мг/сут, по сравнению с плацебо, отмечалось увеличение плотности костной ткани позвонков, шейки и вертела бедренной кости в среднем на 8.8%, 5.9% и 7.8% соответственно. Кроме того, отмечалось повышение плотности костной ткани во всех отделах скелета. В группе пациентов, получавших алендронат, по сравнению с плацебо-группой отмечалось снижение на 48% (алендронат - 3.2% против плацебо - 6.2%) доли пациентов с одним или более переломом позвонков. При проведении измерений через 2 года от начала исследования оказалось, что на этом сроке продолжалось увеличение костной плотности позвонков и вертела бедренной кости, плотность шейки бедренной кости и других отделов скелета не менялась. FIT составляли два плацебо-контролированных исследования, в рамках которых пациенты ежедневно принимали алендронат (5 мг/сут в течение 2 лет и 10 мг/сут в течение 1 года или 2 лет).

FIT 1: Трехлетнее исследование с участием 2027 пациентов, у которых отмечалась компрессия хотя бы одного из позвонков. В данном исследовании ежедневный прием алендроната приводил к снижению частоты возникновения новых переломов позвонков на 47% (алендронат - 7.9% против плацебо - 15%). Кроме того, отмечалось значительное снижение частоты переломов бедренной кости (1.1% против 2.2%, редукция на 51%).

FIT 2: Четырехлетнее исследование с участием 4432 пациентов с низкой плотностью костной ткани, но без имеющихся переломов позвонков. В рамках данного исследования наблюдалась значительная разница между подгруппами женщин с остеопорозом (37% от всей популяции, подходящих под вышеобозначенное определение остеопороза) по частоте переломов бедра (алендронат 1% против плацебо 2.2%, редукция на 56%) и по частоте переломов 1 позвонка (2.9% против 5.8%, редукция на 50%).

Всасывание

Средняя биодоступность при пероральном приеме алендроната в дозах от 5 мг до 70 мг женщинами после периода ночного голодания и за 2 ч до завтрака составляет 0.64%. При приеме препарата за 1 ч или 30 мин до завтрака биодоступность его снижалась соответственно до 0.46% и 0.39%.

В исследованиях по остеопорозу алендронат оказался эффективным при назначении его минимум за 30 мин до первого в сутки приема пищи или напитков.

При приеме алендроната с едой или в течение 2 ч после еды биодоступность препарата была ничтожно малой. При приеме алендроната одновременно с кофе или апельсиновым соком биодоступность препарата снижалась практически на 60%.

У здоровых добровольцев пероральный прием преднизона (20 мг 3 раза/сут в течение 5 дней) не приводил к существенному изменению биодоступности алендроната (среднее увеличение варьировало от 20% до 40%).

Плазменная концентрация препарата после приема терапевтической дозы настолько мала, что находится ниже предела чувствительности метода (менее 5 нг/мл).

Распределение

Связывание препарата с белками составляет приблизительно 78%. После приема алендроната препарат временно распределяется в мягких тканях и после этого быстро переходит в кости или выводится почками. В равновесном состоянии средний V_d, за исключением костей, составляет у человека 28 л.

Метаболизм

Данных о том, что алендронат метаболизируется в организме человека и животных, нет.

Выведение

После однократного в/в введения дозы [¹⁴С] алендроната, около 50% препарата выделяется с мочой в течение 72 ч. В кале активного вещества обнаружено не было. После однократного в/в введения 10 мг, почечный клиренс алендроната составил 71 мл/мин, системный клиренс не превышал 200 мл/мин. Плазменная концентрация препарата снижалась более чем на 95% в течение первых 6 ч после в/в введения препарата. Конечный T_1/2 у людей оценивался периодом более чем в 10 лет, что отражало скорость высвобождения препарата из костей скелета. Алендронат не выводится из организма с помощью кислых или основных транспортных систем почек и поэтому не должен оказывать влияние на выведение других медикаментов с помощью данных систем у человека.

Часть абсорбированного препарата, которая не перешла в костную ткань, быстро выводится с мочой. После длительного в/в введения алендроната животным с достижением кумулятивных доз вплоть до 35 мг/кг не отмечалось признаков насыщения костной ткани препаратом. Хотя нет достоверной клинической информации, полагают, что элиминация алендроната почками у животных снижается при нарушении функции почек. Поэтому у таких пациентов возможна более выраженная кумуляция алендроната в костной ткани.

• лечение остеопороза в постменопаузе (снижает риск возникновения переломов позвонков и бедренных костей).

Препарат принимают внутрь. Рекомендуемая доза - 70 мг 1 раз в неделю. Осталон следует принимать утром натощак за 30 мин до приема пищи, жидкости или лекарственных препаратов, запивая простой питьевой водой. Другие напитки (в т.ч. минеральная вода как негазированная, так и с газом), пища, другие лекарственные препараты могут уменьшать абсорбцию алендроната.

Следует дополнительно принимать препараты кальция и витамина D, при условии недостаточного их потребления с продуктами питания.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 35 мл/мин коррекция дозы не требуется. При СКФ менее 35 мл/мин прием препарата не рекомендуется в связи с отсутствием опыта по применению алендроната у данной категории пациентов.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет: в рамках клинических исследований Осталон применяли у небольших групп детей и подростков младше 18 лет с нарушением остеогенеза. Результаты недостаточны для подтверждения безопасности применения препарата у данной категории пациентов.

Не изучался эффект алендроната на индуцированный глюкокортикоидами остеопороз.

Правила приема препарата

Для уменьшения риска раздражения слизистой оболочки полости рта и пищевода следует соблюдать следующие правила:

1. Таблетку препарата Осталон следует принимать утром после пробуждения, проглатывая и запивая целым стаканом воды (не менее 200 мл).

2. Не следует разжевывать таблетку или позволять ей растворяться во рту.

3. Не следует принимать горизонтальное положение до первого приема пищи, который следует начинать не ранее чем через 30 мин после приема препарата.

4. Не следует принимать горизонтальное положение в течение, как минимум, 30 мин после приема препарата.

5. Осталон не следует принимать перед сном или до утреннего подъема с постели.

В рамках годичного исследования с участием женщин в постменопаузе с остеопорозом общий профиль безопасности алендроната в дозе 70 мг/нед. (n=519) и алендроната 10 мг/сут (n=370) был похожим.

В рамках двух трехгодичных исследований с аналогичным дизайном с участием женщин в постменопаузе (алендронат 10 мг: n=196, плацебо: n=397) общий профиль безопасности алендроната 10 мг/сут и плацебо был похожим.

Побочные эффекты, определяемые как возможно, вероятно или точно связанные с принимаемым препаратом, представлены ниже, если они наблюдались у ≥1% в каждой терапевтической группе в ходе годичного исследования, либо у ≥ 1% пациентов, получавших алендронат в дозе 10 мг/сут, или чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, в трехгодичных исследованиях:

Во время клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о развитии побочных эффектов со следующей частотой: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: редко - симптоматическая гипокальцемия, часто ассоциированная с предрасполагающими состояниями.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; частота неизвестна - головокружение.

Со стороны органов чувств: редко - увеит, склерит, эписклерит; частота неизвестна - заболевания уха и лабиринта, вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диспепсия, запор, диарея, метеоризм, язва пищевода, дисфагия, вздутие живота, заброс кислого содержимого в пищевод; нечасто - тошнота, рвота, гастрит, эзофагит, эрозии пищевода, мелена; редко - стриктуры пищевода, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта и глотки, перфорация, язвообразование и кровотечение из верхних отделов ЖКТ.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, покраснение; редко - сыпь и фоточувствительность; в отдельных случаях - тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - костно-мышечная боль (кости, мышцы или суставы); редко - остеонекроз челюсти был описан у пациентов, получавших лечение бисфосфонатами. Большинство сообщений относятся к онкологическим пациентам, есть также и сообщения по пациентам с остеопорозом. Чаще всего развитие остеонекроза челюсти ассоциировалось с процедурой экстракции зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит). К факторам риска также относились: онкологическое заболевание, химиотерапия, лучевая терапия, прием кортикостероидов, плохая гигиена полости рта; выраженная костно-мышечная боль (кости, суставы или мышцы). Частота неизвестна - отечность суставов.

На фоне длительного применения алендроната возможно развитие атипичных стрессовых переломов проксимальной части диафиза бедренной кости.

Общие реакции: редко - преходящие симптомы (миалгия, недомогание и, редко, лихорадка), особенно часто в начале лечения; частота неизвестна - астения, отечность рук и ног.

Результаты лабораторных исследований: в ходе клинических исследований у 18% и 10% пациентов, принимавших соответственно алендронат 10 мг/сут и почти 12 мг/сут и у 3% пациентов, принимавших плацебо, было отмечено бессимптомное снижение уровня сывороточного кальция и фосфата. Частота снижения уровня кальция <8.0 мг/дл (2.0 ммоль/л) и фосфата 2.0 мг/дл (0.65 ммоль/л) была сходной в обеих терапевтических группах.

• аномалии пищевода и другие состояния, приводящие к задержке эвакуации из пищевода (стриктуры, ахалазия);
• гипокальциемия;
• неспособность пациента сидеть или стоять в течение, как минимум, 30 мин;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения Осталона при беременности не проводилось. Препарат не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли алендронат с грудным молоком. При необходимости применения Осталона в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных не наблюдалось негативного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, а также на постнатальное развитие. Пероральное введение алендроната беременным крысам вызывало у животных дискоординацию родовой деятельности вследствие гипокальциемии. При введении крысам препарата в высоких дозах в ходе исследований наблюдались случаи неполной оссификации плода.

Осталон может вызывать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. Из-за возможности усугубления состояния следует с осторожностью применять препарат у пациентов с обострениями желудочно-кишечных заболеваний, таких как дисфагия, болезни пищевода, гастрит, дуоденит, язва, а также у пациентов, недавно (в течение предыдущего года) перенесших тяжелые заболевания ЖКТ, например, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, оперативные вмешательства на верхних отделах ЖКТ, кроме пилоропластики.

У пациентов, принимающих алендронат, были отмечены реакции со стороны пищевода (иногда тяжелые, требующие госпитализации), такие как эзофагит, язвы и эрозии пищевода, в редких случаях осложненные стриктурами пищевода. Поэтому врачи должны обращать внимание на появление у пациента первых признаков возможных осложнений со стороны пищевода. Пациенты должны быть обучены тому, что при возникновении у них признаков раздражения пищевода (дисфагия, боль при глотании, загрудинная боль, появление или усугубление изжоги) следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.

Риск развития тяжелых осложнений со стороны пищевода выше у пациентов, пренебрегающих рекомендациями по приему алендроната, а также у тех, кто продолжает прием препарата, несмотря на возникающие симптомы раздражения пищевода. Очень важно, чтобы полная информация по дозированию и способам приема препарата была доступна и понятна пациентам. Пациенты должны быть информированы о том, что несоблюдение рекомендаций по применению препарата может повышать риск осложнений со стороны пищевода.

Хотя в крупных (постмаркетинговых) клинических исследованиях не было показано повышения риска, у пациентов во время терапии препаратом в редких случаях отмечалось развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, в т.ч. тяжелых форм и осложнений. Исключить причинную связь с препаратом не представляется возможным.

У пациентов с онкологическим заболеванием, получавших схемы лечения с включением в/в бисфосфонатов, были отмечены случаи развития остеонекроза челюсти, чаще ассоциированного с экстракцией зуба и/или местной инфекцией (включая остеомиелит). Большое количество данных пациентов получали также химиопрепараты и кортикостероиды. Случаи остеонекроза челюсти наблюдались также у пациентов с остеопорозом, получавших пероральные бисфосфонаты.

Перед началом терапии бисфосфонатами пациенты из группы риска (онкологические больные, получающие химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды, пациенты с плохой гигиеной полости рта) должны быть осмотрены стоматологом и произведена санация полости рта.

Во время лечения препаратом, по возможности, следует избегать инвазивных стоматологических вмешательств. У пациентов с остеонекрозом челюсти во время лечения бисфосфонатами проведение хирургического стоматологического вмешательства может ухудшить состояние. Для пациентов, которым требуется стоматологическая помощь, пока не выяснено, способствует ли заблаговременная отмена терапии бисфосфонатами снижению риска остеонекроза челюсти.

Лечебная тактика должна определяться для каждого конкретного пациента, исходя из индивидуальной оценки профиля риск/преимущество.

У пациентов, принимающих бисфосфонаты, было описано развитие боли в костях, суставах и/или мышцах. В рамках посмаркетинговых исследований данные симптомы редко носили тяжелый характер и/или снижали трудоспособность пациентов. Время возникновения симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. После отмены препарата в большинстве случаев нежелательные эффекты купировались. У части пациентов после возобновления приема препарата или замены его на другой бисфосфонат отмечался возврат описанных симптомов.

На фоне длительного применения алендроната возможно развитие атипичных стрессовых переломов проксимальной части диафиза бедренной кости.

Пациенты должны быть инструктированы о том, что при пропуске дозы Осталона, им следует принять одну таблетку препарата утром после того, как они вспомнили о пропуске. Не следует принимать две таблетки препарата в один день; необходимо вернуться к еженедельному приему препарата в выбранный для этого день.

Алендронат не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью и СКФ менее 35 мл/мин.

Всегда должны быть учтены иные причины остеопороза, помимо дефицита эстрогенов и возрастных изменений.

Перед началом лечения алендронатом необходима коррекция гипокальцемии. Кроме того, требуется коррекция других состояний, при которых имеются нарушения метаболизма минеральных веществ (например, дефицит витамина D и гипопаратиреоидизм). У данной категории пациентов во время лечения Осталоном необходим пристальный контроль уровня кальция в сыворотке крови и симптомов гипокальцемии.

Из-за увеличения минерализации костной ткани во время приема алендроната у пациентов может наблюдаться снижение сывороточного кальция и фосфора. Обычно это снижение невыраженное и клинически не значимое, хотя в редких случаях, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами (гипопаратиреоидизм, дефицит витамина В, мальабсорбция кальция) отмечалась выраженная гипокальциемия.

Для пациентов, получающих ГКС, исключительно важно обеспечивать адекватное потребление кальция и витамина D.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не отмечено влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Результаты экспериментальных исследований

В доклинических исследованиях на хроническую токсичность, генотоксичность и канцерогенность не выявлено специфического риска для организма человека.

Симптомы: гипокальциемия, гипофосфатемия, побочные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ (дискомфорт в желудке, изжога, эзофагит, гастрит, язва).

Лечение: специфического лечения нет, для связывания алендроната рекомендуется прием молока, антацидов. Рвоту вызывать не следует из-за раздражающего действия алендроната на слизистую пищевода; пациенту следует находиться в вертикальном положении (стоя или сидя).

Вероятнее всего, одновременный прием пищи, напитков (включая минеральную воду), кальция, антацидов и некоторых других медикаментов влияет на абсорбцию алендроната. Поэтому после приема алендроната следует выжидать, как минимум, 30 минут перед приемом других пероральных лекарственных препаратов.

Исследований по взаимодействию не проводилось.

Тем не менее, в клинических исследованиях, алендронат назначался одновременно с различными лекарственными препаратами; развития связанных с одновременным приемом препаратов побочных эффектов не наблюдалось.

Некоторое количество пациентов в рамках клинических исследований принимали эстрогены (интравагинальные, трансдермальные, пероральные) одновременно с алендронатом. Побочных эффектов, связанных с одновременным приемом препаратов, не отмечалось.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С.

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87

E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu