Инструкция по применению ОКСЕТОЛ (OXETOL)

Противоэпилептический препарат. Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита - 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП как полагают, в основном связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию повторяющихся нейронных импульсов и уменьшению распространения синаптических импульсов.

Кроме того, повышенная калиевая проводимость и модуляция высокопотенциальных активированных кальциевых каналов также могут способствовать противосудорожному эффекту. Не было обнаружено никаких существенных взаимодействий с нейротрансмиттерами или модуляторами рецепторов мозга.

Фармакодинамические эффекты

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются мощными и эффективными противосудорожными средствами у животных. В исследованиях они защищали грызунов от генерализованных тонико-клонических и, в меньшей степени, клонических припадков, а также отменяли или снижали частоту хронически повторяющихся парциальных припадков у макак-резусов с алюминиевыми имплантатами. Никакой толерантности (т. е. ослабления противосудорожной активности) против тонико-клонических припадков не наблюдалось, когда мышей и крыс лечили ежедневно в течение 5 дней или 4 недель соответственно окскарбазепином или МГП.

Клиническая эффективность и безопасность

В Индии было проведено перспективное, открытое, многоцентровое, не сравнительное, 24-недельное наблюдательное постмаркетинговое исследование. Из 816 пациентов, принявших участие в исследовании, 256 детей (от 1 месяца до 19 лет) с генерализованными тонико-клоническими припадками (вторичными или первичными) лечились монотерапией окскарбазепином. Начальная доза окскарбазепина для всех пациентов старше 6 лет составляла 8-10 мг/кг/сутки, разделенная на 2 приема. Для 27 пациентов в возрасте от 1 месяца до 6 лет диапазон доз для начальной дозы составлял 4.62-27.27 мг/кг/сутки и 4.29- 30.00 мг/кг/сутки - для поддерживающей дозы. Первичной конечной точкой было снижение частоты приступов от исходного уровня на 24 неделе. В возрастной группе от 1 месяца до 6 лет (n=27) количество приступов изменилось с 1 [диапазон] [1-12] до 0 [0-2], в возрастной группе от 7 до 12 лет (n=77) частота изменилась с 1 [1-22] до 0 [0-1] и в возрастной группе от 13 до 19 лет (n=152) частота изменилась с 1 [1-32] до 0 [0-3]. Никаких особых проблем с безопасностью у педиатрических пациентов выявлено не было. Данные, подтверждающие пользу/риск исследования в отношении детей в возрасте до 6 лет, неубедительны. На основании данных рандомизированных контролируемых исследований применение окскарбазепина не рекомендуется у детей младше 6 лет, поскольку его безопасность эффективность не были достаточно продемонстрированы.

Дети

Два рандомизированных, слепых, дозоконтролируемых исследования эффективности (исследование 2339 и исследование 2340) были проведены среди детей в возрасте от месяца до <17 лет (n=31 пациентов в возрасте от 6 до <17 лет; n=189 пациентов в возрасте <6 лет). Кроме того, был проведен ряд открытых исследований, в которых участвовали дети. В целом профиль безопасности окскарбазепина у детей младшего возраста (<6 лет) был аналогичен профилю у детей старшего возраста ( ≥6 лет). Однако в некоторых исследованиях у детей младшего возраста (<4 лет) и детей старшего возраста (≥4 лет) наблюдалась ≥5-кратная разница в доле пациентов с судорогами (7.9% против 1.0% соответственно) и эпилептическим статусом (5% против 1% соответственно).

Всасывание

После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита МГП. После однократного приема окскарбазепина в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 600 мг здоровыми добровольцами натощак С_mах МГП составляет 34 мкмоль/л, среднее время ее достижения - около 4.5 ч. В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% окскарбазепина и 70% МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.

Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина, поэтому Оксетол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся V_d МГП составляет 49 л. Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином. Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. В одном из случаев концентрации МГП в плазме новорожденного и матери были одинаковыми.

Линейность (нелинейность)

Равновесные концентрации (C_ss) МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сут при приеме препарата 2 раза/сут. В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300 мг-2400 мг.

Метаболизм

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обусловливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительные количества МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводное, ДГП).

Выведение

Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками: более 95% дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1% - в неизмененном виде. Около 4% дозы выводится с калом. Приблизительно 80% дозы выводится в виде МГП, как в виде глюкуронидов (49%), так и в виде неизмененного МГП (27%); неактивный ДГП составляет около 3%, конъюгаты окскарбазепина - около 13% дозы.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся Т_1/2 составляет 1.3-2.3 ч. В отличие от окскарбазепина, кажущийся Т_1/2 МГП составляет в среднем 9.3±1.8 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного приема внутрь препарата в дозе 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции печени слабой и умеренной степеней не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика окскарбазепина при тяжелых нарушениях функции печени не изучалась.

Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивается на 60-90% (до 16-19 часов), а площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) увеличивается в 2 раза, в то время как при нормальной функции почек период полувыведения составляет 10 часов.

Фармакокинетику окскарбазепина изучали у детей, получавших препарат в дозе 10-60 мг/кг/сут. Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу взрослых. Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 40% выше, чем у взрослых. Поэтому эффект воздействия МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от такового у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.

В организме беременных женщин происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови во время беременности.

После приема окскарбазепина однократно в дозе 300 мг и повторно в дозе 600 мг/сут у пожилых добровольцев в возрасте 60-82 лет С_mах и значения AUC для МГП были на 30-60% выше по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 года), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина.

Сравнение клиренса креатинина у молодых и пожилых добровольцев показывает, что разница обусловлена возрастным снижением клиренса креатинина. Никаких специальных рекомендаций по дозировке Оксетола у лиц пожилого возраста не требуется, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально.

Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

Доклинические данные показали отсутствие особой опасности для человека на основании исследований фармакологической безопасности и генотоксичности с окскарбазепином и фармакологически активным его метаболитом, моногидроксипроизводным (МГП). Доказательства нефротоксичности были отмечены в исследованиях токсичности на крысах с повторной дозой, но не в исследованиях на собаках или мышах.

Иммуностимулирующие тесты на мышах показали, что МГП (и в меньшей степени окскарбазепин) может вызывать гиперчувствительность замедленного типа.

Мутагенность

Окскарбазепин увеличивал частоту мутаций в одном тесте Эймса in vitro при отсутствии метаболической активации в одном из пяти штаммов бактерий. Окскарбазепин и МГП вызывали увеличение хромосомных аберраций и / или полиплоидии в анализе яичников китайского хомячка in vitro в отсутствие метаболической активации. МГП был отрицательным в тесте Эймса, и не было обнаружено мутагенной или кластогенной активности ни окскарбазепина, ни МГД в клетках китайского хомячка V79 in vitro. Окскарбазепин и МГП были отрицательными в отношении кластогенных или аневгенных эффектов (образование микроядер) в анализе костного мозга крыс in vivo.

Репродуктивная токсичность

У крыс окскарбазепин не влиял на фертильность у обоих полов в пероральных дозах до 150 мг / кг / сутки, при которых нет запаса прочности. Нарушение эстральной цикличности и уменьшение количества желтых тел, имплантаций и живых эмбрионов наблюдались у самок животных с МГП в дозах, сопоставимых с таковыми у людей. Стандартные исследования репродуктивной токсичности на грызунах и кроликах выявили такие эффекты, как повышение частоты внутриутробной смертности плода и / или некоторая задержка антенатального и / или послеродового роста потомства при дозах, токсичных для матери. В одном из восьми исследований токсичности эмбриона и плода, которые проводились с окскарбазепином или МГП, в дозах, которые также вызывали токсичность для матери, отмечалось увеличение количества пороков развития плода крыс.

Канцерогенность

В исследованиях канцерогенности у животных были индуцированы опухоли печени (крыс и мышей), семенников и женских половых путей (крысы). Возникновение опухолей печени, скорее всего, было следствием индукции микросомальных ферментов печени; индуктивный эффект, который, хотя его нельзя исключить, является слабым или отсутствует у пациентов, получавших окскарбазепин. Опухоли яичек могли быть вызваны повышенными концентрациями лютеинизирующего гормона. Из-за отсутствия такого увеличения у людей считается, что эти опухоли не имеют клинического значения. В исследовании канцерогенности на крысах с МГП было отмечено дозозависимое увеличение частоты возникновения гранулярно-клеточных опухолей женских половых путей (шейки матки и влагалища). Эти эффекты возникали при уровнях воздействия, сопоставимых с ожидаемым клиническим воздействием. Механизм развития этих опухолей полностью не выяснен, но может быть связан с повышенным уровнем эстрадиола, характерным для крыс. Клиническая значимость этих опухолей неясна.

В качестве монотерапии, а также в составе комбинированной терапии у взрослых и детей возрасте старше 6 лет при:

• парциальных эпилептических приступах с вторичной генерализацией тонико-клонических приступов или без нее.

Препарат принимают внутрь, 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Таблетки имеют разделительную риску, которая служит для деления таблетки с целью облегчения проглатывания. Однако таблетку нельзя делить на две равные части для приема половинной дозы.

Для применения у детей, которые не могут проглатывать таблетки, или в случае, когда назначенная доза не может быть обеспечена с помощью таблеток, применяют суспензию.

Лечение окскарбазепином как при монотерапии так и при комбинированном приеме, начинают с клинически эффективной дозы. Кратность приема – 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае замены другого противоэпилептического препарата на Оксетол в начале приема окскарбазепина следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При применении препарата Оксетол в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы окскарбазепина.

Мониторинг уровня окскарбазепина в плазме крови

Терапевтическое действие окскарбазепина в первую очередь осуществляется через активный метаболит 10-моногидроксипроизводное (МГД) окскарбазепина (см. раздел «Фармакологическое действие»). Проводить мониторинг уровня окскарбазепина или МГП в плазме обычно не требуется. Однако он может быть полезен в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГП (см. раздел «Особые указания»). В таких ситуациях доза препарата Оксетол может быть скорректирована (на основании уровней в плазме, измеренных через 2-4 часа после приема препарата) для поддержания пиковых уровней МГП в плазме на уровне <35 мг/л.

Взрослые

Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 600 мг/сут (8-10 мг/кг массы тела/сут), разделенная на 2 приема.

Поддерживающая доза

При наличии клинических показаний дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю до достижения желаемого терапевтического эффекта. Оптимальный терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз 600-2400 мг/сут.

Контролируемые испытания монотерапии у пациентов, ранее не получающих противоэпилептические препараты, показали, что эффективная доза составляет 1200 мг/сутки; однако доза 2400 мг/сутки оказалась эффективной у пациентов, переведенных на монотерапию окскарбазепином, ранее получавших, но плохо отвечавших на терапию другими противоэпилептическими препаратами.

Максимальная рекомендуемая доза

Имеется опыт быстрого повышения дозы в условиях стационара до 2400 мг/сут в течение 48 ч.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая начальная доза составляет 600 мг/сут (8-10 мг/кг массы тела/сут), разделенная на 2 приема.

Поддерживающая доза

При наличии клинических показаний дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю до достижения желаемого терапевтического эффекта. Оптимальный терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз 600-2400 мг/сут.

Максимальная рекомендуемая доза

Суточные дозы от 600 до 2400 мг показали свою эффективность в контролируемом исследовании комбинированной терапии, хотя большинство пациентов не смогли переносить дозу 2400 мг/сутки без снижения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, в основном из-за нежелательных реакций, связанных с ЦНС. Суточные дозы выше 2400 мг не изучались в клинических испытаниях.

Специальных рекомендаций относительно коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при проведении монотерапии не требуется, поскольку подбор терапевтической дозы осуществляется индивидуально. Снижение дозы рекомендуется у пожилых пациентов с нарушением функции почек (КК <30 мл/мин). У пациентов с риском гипонатриемии необходим тщательный мониторинг уровня натрия в сыворотке крови.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени.

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому следует проявлять осторожность при назначении Оксетола пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью

Для пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сут; повышать дозу следует медленно (по крайней мере с недельными интервалами) до достижения желаемого терапевтического эффекта. Повышение дозы у пациентов с нарушениями функции почек может потребовать более тщательного наблюдения за пациентом.

Дети

Рекомендуемая начальная доза

При монотерапии окскарбазепином и при применении препарата в составе комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза составляет 600 мг в сутки (8-10 мг/кг/сут), разделенная на 2 приема.

Поддерживающая доза

В ходе исследований комбинированной терапии поддерживающая доза 30-46 мг/кг/сут, достигаемая за 2 недели, продемонстрировала эффективность и хорошую переносимость у детей. Терапевтический эффект наблюдался при приеме поддерживающей дозы в среднем 30 мг/кг/сут.

Максимальная рекомендуемая доза

При наличии клинических показаний дозу повышают не более чем на 10 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю до достижения максимальной дозы 46 мг/кг/сут и получения желаемого терапевтического эффекта.

Окскарбазепин рекомендуется для применения у детей в возрасте 6 лет и старше. Безопасность и эффективность были оценены в контролируемых клинических испытаниях с участием приблизительно 230 детей в возрасте до 6 лет (до 1 месяца). Окскарбазепин не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были достаточно продемонстрированы.

Все вышеприведенные рекомендации по дозировке (взрослые, лица пожилого возраста и дети) основаны на дозах, изученных в клинических испытаниях для всех возрастных групп. Однако, при необходимости, могут быть рассмотрены более низкие начальные дозы.

Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более чем у 10% пациентов).

Приведенные ниже данные суммируют информацию о нежелательных явлениях, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике.

Критерии оценки частоты возникновения нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10 000-<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции систематизированы по системам органов, внутри каждой системы органов - в зависимости от частоты возникновения (вначале наиболее часто встречающиеся), внутри каждой группы по частоте возникновения побочные эффекты систематизированы по выраженности (от сильно выраженных к слабо выраженным).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения; редко - подавление костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения; очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции; очень редко - гиперчувствительность^#.

Со стороны эндокринной системы: часто - увеличение массы тела; нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гипонатриемия↑; редко - неадекватная секреция АДГ с симптомами летаргии, тошнотой, головокружением, снижением осмоляльности плазмы крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания или другими неврологическими симптомами.

Психические нарушения: часто - ажитация (в частности, нервозность), аффективная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.

Со стороны ЦНС: очень часто - сонливость, головная боль, головокружение; часто - атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия, расстройство речи (включая дизартрию) - чаще при повышении дозы окскарбазепина.

Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия; часто - "затуманенное" зрение, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - AV-блокада, аритмия; частота неизвестна - гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, тошнота; часто - диарея, боль в области живота, запор; очень редко - панкреатит и/или повышение активности липазы и/или амилазы, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, акне; нечасто - крапивница; редко -лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - поступали сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, проходящих длительную терапию окскарбазепином. Механизм этого явления не определен; очень редко - СКВ.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности ферментов печени, повышение концентрации ЩФ в крови; редко - снижение Т₄ (неясной клинической значимости).

Прочие: очень часто - усталость; часто - астения; нечасто - падения.

^# Гиперчувствительность (в том числе полиорганная), характеризующаяся такими признаками, как сыпь, лихорадка. Могут быть затронуты другие органы или системы, такие как кровь и лимфатическая система (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (гепатит, аномальные показатели печеночных проб), мышцы и суставы (опухание суставов, миалгия, артралгия), нервная система (печеночная энцефалопатия), почки (почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легкие (отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких, одышка), ангионевротический отек.

↑ Уровень натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л наблюдался у 2.7% пациентов, принимавших окскарбазепин, с частотой «часто». В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно и не требует корректировки терапии. Очень редко гипонатриемия сопровождается такими признаками и симптомами, как судороги, энцефалопатия, угнетенный уровень сознания, спутанность сознания (см. «Нарушения со стороны нервной системы» для получения информации о возможных нежелательных реакциях), нарушение зрения (например, нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота и тошнота. Низкий уровень натрия в сыворотке обычно наблюдался в течение первых 3 месяцев лечения окскарбазепином, хотя были пациенты, у которых впервые уровень натрия в сыворотке <125 ммоль/л развился более чем через 1 год после начала терапии.

Дети

Профиль безопасности применения окскарбазепина у детей существенно не отличается от такового у взрослых.

Сообщения о подозрении на побочные реакции

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

Адрес: 220037 г. Минск, пер. Товарищеский, 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Телефон: +375 (17) 242-00-29 Факс: +375 (17) 242-00-29 Электронная почта: геpl@rceth.by Сайт: httpы://www.reeth.by

Оксетол может привести к снижению эффективности оральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол (ЭЭ) и левоноргестрел (ЛНГ). Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать высокоэффективные методы контрацепции (предпочтительно негормональные; например, внутриматочные имплантаты) во время лечения препаратом.

Беременность

Риск, связанный с эпилепсией и приемом противоэпилептических препаратов

В популяции пациенток, получавших окскарбазепин, было отмечено увеличение числа пороков развития плода при проведении политерапии, в частности политерапии, включающей в себя вальпроат.

Кроме того, во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.

Риск, связанный с применением окскарбазепина

Опыт применения окскарбазепина при беременности ограничен (300-1000 случаев беременности). Также имеется ограниченная информация о связи окскарбазепина с врожденными пороками развития. Не было выявлено увеличения общего числа пороков развития при лечении окскарбазепином в сравнении с частотой возникновения пороков развития в популяции (2-3%). Тем не менее, полученные данные не позволяют полностью исключить умеренный риск тератогенности.

Таким образом:

- если у женщины, принимающей окскарбазепин, наступает беременность или планируется беременность, целесообразность применения данного препарата следует оценить повторно. Следует использовать минимальные эффективные дозы препарата и предпочтительно по возможности применять монотерапию хотя бы в течение первых 3 месяцев беременности;

- во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказать отрицательное влияние на мать и на плод.

Контроль и профилактика

Некоторые противоэпилептические средства могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода. В этом случае женщине рекомендуется прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и во время беременности. А поскольку эффективность данной добавки не доказана, женщинам, принимающим фолиевую кислоту, рекомендуется проведение специального обследования плода.

Данные, полученные для ограниченного числа женщин, указывают на постепенное снижение активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), в плазме крови во время беременности. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных пациенток необходимо тщательно контролировать клинический эффект препарата. Следует также принимать во внимание изменение концентрации МГП в плазме крови. Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата повышалась.

Новорожденные

Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется назначение витамина К₁ в последние несколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали окскарбазепин.

Период лактации

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0.5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует применять окскарбазепин в период грудного вскармливания.

Фертильность

Информация о влиянии окскарбазепина на фертильность у человека отсутствует. У крыс окскарбазепин не оказывал влияния на фертильность. Воздействие на репродуктивную систему самок крыс изучали при применении МГД в дозах, сопоставимых с дозами, применяемыми у человека.

Гиперчувствительность

При применении окскарбазепина в клинической практике в отдельных случаях (постмаркетинговые сообщения) сообщалось о развитии гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосовых складок (область голосовой щели), губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме окскарбазепина. В случае развития гиперчувствительности немедленного типа окскарбазепин следует немедленно отменить и назначить альтернативную терапию.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, т.к. у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности на окскарбазепин.

У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения. Такие реакции могут затрагивать кожные покровы, печень, кровь, лимфатическую систему или другие органы как отдельно, так и вместе, как системная реакция. В случае возникновения признаков или симптомов, указывающих на вероятность возникновения реакций гиперчувствительности, окскарбазепин следует немедленно отменить.

Кожные реакции

При применении окскарбазепина очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная многоформная эритема. Пациентам с вышеуказанными реакциями может потребоваться госпитализация в связи с опасностью развития угрожающего жизни состояния, крайне редко возможны летальные исходы. При применении окскарбазепина кожные реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива кожных реакций при возобновлении приема окскарбазепина. При развитии кожных реакций на фоне применения окскарбазепина следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и назначении другого противоэпилептического средства, если данные реакции явно связаны с приемом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо рассмотреть вопрос о его замене другим противоэпилептическим препаратом во избежание судорожных припадков на фоне отмены препарата. Возобновление терапии окскарбазепином запрещается у пациентов, прервавших лечение из-за реакций гиперчувствительности.

Аллель HLA-B*1502 у пациентов народности Хань (уроженцев Китая, Таиланда и других азиатских народов)

Аллель HLA-B*1502 у пациентов народности Хань (уроженцев Китая, Таиланда) продемонстрировал тесную связь с риском развития тяжелых кожных реакций, известных как синдром Стивенса-Джонсона при применении карбамазепина. Химическая структура окскарбазепина аналогична структуре карбамазепина, поэтому существует вероятность, что пациенты, являющиеся носителями HLA-B*1502, также могут подвергаться риску возникновения синдрома Стивенса-Джонсона при лечении окскарбазепином. У народности Хань населения Китая и Таиланда носители HLA-B*1502 составляют около 10% населения. По мере возможностей следует проводить скрининг данных лиц на предмет наличия этого аллеля перед началом лечения карбамазепином или действующим веществом, схожим по химическому составу. Если у пациентов данного происхождения обнаруживают положительный результат анализа на наличие аллеля HLA-B*1502, решение о применении окскарбазепина принимают, если польза такого лечения превосходит риск.

Из-за преобладания данного аллеля у других азиатских народов (например, более 15% на Филиппинах и в Малайзии), рекомендуется проводить генетический анализ на предмет наличия HLA-B*1502 у представителей народов, подверженных риску.

Аллель HLA-B*1502 практически не встречается у пациентов европейского происхождения, африканцев, латиноамериканцев, японцев и корейцев (<1%). Аллельная частота означает процентную долю хромосом в популяции, являющихся носителем конкретного аллеля. Хотя у человека присутствуют две копии каждой хромосомы, даже одной копии аллеля HLA-B*1502 может быть достаточно для увеличения риска синдрома Стивенса-Джонсона, процентное количество пациентов, которые могут быть подвержены риску, почти в 2 раза превышает аллельную частоту.

Аллель HLA-A*3101 у пациентов европейского происхождения и японцев

Были получены данные, предполагающие, что HLA-A*3101 связан с повышенным риском возникновения кожных реакций на карбазепин, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией с системными проявлениями, менее серьезный острый генерализованный экзантематозный пустулез и макуло-папулезную сыпь у пациентов европейского происхождения и у японцев.

Частота аллеля HLA-A*3101 сильно отличается у разных этнических популяций. Аллель HLA-A*3101 обнаруживается у 2-5% европейцев и приблизительно у 10% японцев. Наличие аллеля HLA-A*3101 может повышать риск вызванных карбамазепином кожных реакций (в основном менее тяжелых) с 5% в общей популяции до 26% среди пациентов европейского происхождения, в то время как отсутствие данного аллеля может снизить риск с 5% до 3.8%.

Аллель HLA-A*3101 у потомков других народов

Частота данного аллеля по предварительным расчетам составляет менее 5% у большинства австралийцев, азиатов, африканцев и северо-американцев за некоторым исключением в переделах 5-12%. Частота, превышающая 15%, была обнаружена у некоторых этнических групп в Южной Америке (Аргентина и Бразилия), Северной Америке (США: Навахо и Сиу; Мексика: народ Сери штата Сонора) и Южной Индии (штат Тамил-Наду) и 10-15% у других этнических групп в этих регионах.

Аллельная частота означает процентную долю хромосом в популяции, являющейся носителем конкретного аллеля. Хотя у человека присутствуют две копии каждой хромосомы, даже одной копии аллеля HLA-A*3101 может быть достаточно для увеличения риска синдрома Стивенса-Джонсона, процентное количество пациентов, которые могут быть подвержены риску, почти в 2 раза превышает аллельную частоту.

Имеется недостаточно информации для того, чтобы можно было рекомендовать проведение скрининга на наличие HLA-A*3101 перед началом приема карбамазепина или химически близких веществ.

В случаях, когда известно, что пациенты, являющиеся потомками европейцев или японцев, имеют положительный анализ на наличие аллеля HLA-A*3101, решение о применении карбамазепина или химически схожих соединений принимают, если польза такого лечения превосходит риск.

Ограничения относительно генетического скрининга

Генетический скрининг никогда не должен заменять собой клинический надзор и наблюдение за пациентами. У многих пациентов азиатских национальностей с положительным результатом анализа на HLA-B*1502 и принимающих окскарбазепин синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз не развиваются, а у пациентов любой национальности с отрицательным результатом анализа на HLA-B*1502, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз могут развиться. Аналогичная ситуация наблюдается с HLA-A*3101 в отношении риска возникновения синдром Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией с системными проявлениями, острого генерализованного экзантематозного пустулеза или макуло-папулезной сыпи. Развитие данных тяжелых кожных побочных реакций и связанных с ними осложнений в результате воздействия других факторов, таких как доза противоэпилептических препаратов, комплаенс, сопутствующая лекарственная терапия, сопутствующая патология и уровень дерматологического контроля, не изучались.

Информация для специалистов здравоохранения

В случае проведения анализов на наличие HLA-B*1502 аллеля рекомендуется проведение генотипирования с высоким разрешением по аллелю. Результат анализа считается положительным, если выявляется хотя бы один из двух аллелей HLA-B*1502, и отрицательным - если не выявлено ни одного аллеля HLA-B*1502. Аналогичным образом при проведении анализа на присутствие аллеля HLA-A*3101 рекомендуется выполнение генотипирования по HLA-A*3101 с высоким разрешением. Результат анализа считается положительным, если выявляется хотя бы один из двух аллелей или два аллеля HLA-А*3101, и отрицательным - если не выявлено ни одного аллеля HLA-A*3101.

Риск усиления эпилептических приступов

Поступали сообщения об усилении эпилептических приступов на фоне приема окскарбазепина. Риск этого явления более выражен у детей, однако может иметь место и у взрослых. В случае усиления эпилептических приступов на фоне применения окскарбазепина препарат следует немедленно отменить.

Гипонатриемия

У 2.7% пациентов, получающих окскарбазепин, наблюдалась гипонатриемия (концентрация натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Концентрация натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) окскарбазепина или консервативном лечении (ограничении приема жидкости).

У пациентов с нарушениями функции почек, ассоциированными с низкой концентрацией натрия в сыворотке крови (например, синдромом неадекватной секреции АДГ), или у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма (например, диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например, индометацин), до начала терапии окскарбазепином следует определять концентрацию натрия в сыворотке крови.

После этого уровень сывороточного натрия следует измерять примерно через две недели, а затем ежемесячно в течение первых трех месяцев во время терапии или в соответствии с клинической необходимостью. Эти факторы риска особенно важно учитывать при назначении окскарбазепина пожилым пациентам. Для пациентов, принимающих окскарбазепин, до начала приема препаратов, снижающих уровень натрия, следует проверять уровень натрия в сыворотке крови. В целом, если во время лечения окскарбазепином возникают клинические симптомы, указывающие на гипонатриемию, можно проверить уровень натрия в сыворотке крови. У других пациентов уровень натрия в сыворотке может оцениваться в рамках их рутинных лабораторных исследований.

Всем пациентам с сердечной недостаточностью в том числе с вторичной сердечной недостаточностью, следует регулярно измерять вес для определения задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения состояния сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке. Если наблюдается гипонатриемия, ограничение приема воды является важной мерой. Поскольку в редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует тщательно наблюдать за пациентами с уже имеющимися нарушениями проводимости (например, атриовентрикулярной блокадой, аритмией).

Гипотиреоз

Гипотиреоз является побочной реакцией неизвестной частоты на применение окскарбазепина. Принимая во внимание важность гормонов щитовидной железы для развития детей после рождения, рекомендуется контролировать функцию щитовидной железы у детей, принимающих окскарбазепин.

Функция печени

Имеются очень редкие сообщения о развитии гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо провести оценку функции печени и рассмотреть вопрос об отмене препарата. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Функция почек

При лечении пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность в ходе терапии окскарбазепином, особенно при подборе начальной дозы и при постепенном повышении дозы. Рекомендуется контроль концентрации МГП в плазме крови.

Гематологические эффекты

При лечении окскарбазепином в постмаркетинговый период у пациентов в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо отменить окскарбазепин.

Суицидальное поведение

У пациентов, получавших противосудорожные препараты, редко отмечались эпизоды суицидального поведения и мышления. Результаты мета-анализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска развития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими противосудорожные препараты, а также следует рассмотреть возможность соответствующего лечения. Врач должен информировать пациентов (и попечителей пациентов) о том, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения необходимо обратиться к врачу.

Гормональные контрацептивы

Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновременно с окскарбазепином, должны быть предупреждены о возможном снижении эффективности гормональных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих окскарбазепин, рекомендуется дополнительное использование негормональных способов контрацепции.

Алкоголь

Необходимо соблюдать осторожность при приеме алкоголя во время терапии окскарбазепином, т.к. препарат может усиливать седативный эффект этанола.

Отмена препарата

Как и другие противоэпилептические препараты, окскарбазепин следует отменять постепенно из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.

Контроль концентрации в плазме крови

Хотя корреляция между дозой препарата и плазменной концентрацией, а также между плазменной концентрацией и клиническим эффектом довольно незначительна, мониторинг концентрации препарата в плазме крови может быть полезен в ситуациях, когда в лечении отсутствует комплаенс, либо в ситуациях, когда изменяется элиминация МГП:

- при нарушении функции почек;

- при беременности;

- при совместном применении с препаратами, индуцирующими ферменты печени.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При применении окскарбазепина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, затуманенность зрения, нарушение зрения, гипонатриемия, сниженный уровень сознания особенно в начале лечения или при коррекции дозы (чаще при увеличении дозы). В связи с этим пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами в период применения препарата.

Имеются единичные сообщения о передозировке окскарбазепина. Максимальная доза, описанная в сообщениях, составляла приблизительно 48 000 мг.

Симптомы: нарушение водно-электролитного баланса - гипонатриемия; со стороны органа зрения - диплопия, миоз, "затуманенное зрение"; со стороны ЖКТ - тошнота, рвота, гиперкинез; общие расстройства - усталость; со стороны ЦНС - сонливость, головокружение, атаксия и нистагм, тремор, расстройства координации (неправильная координация), судороги, головная боль, кома, потеря сознания, дискинезия; нарушения психики - агрессия, ажитация, спутанность сознания; со стороны сердечно-сосудистой системы - гипотензия, удлинение интервала QT; со стороны дыхательной системы - одышка, уменьшение частоты дыхательных движений.

Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина может быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля.

Индукция ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (моногидроксильное производное (МГП)), являясь in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5, ответственными за метаболизм большого числа препаратов, например, иммунодепрессантов (циклоспорин, такролимус), пероральных контрацептивов и некоторых противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина), снижают плазменные концентрации данных препаратов.

Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами UDP-глюкуронилтрансферазы (воздействие данной группы на специфические ферменты неизвестно), маловероятно, что окскарбазепин и МГП in vivo способен оказывать слабое влияние на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов с UDP-глюкуронилтрансферазой. В начале приема окскарбазепина или при изменении дозы для достижения нового уровня индукции может потребоваться от 2 до 3 недель.

В случае отмены окскарбазепина может потребоваться снижение дозы сопутствующих препаратов, что должно быть подтверждено с помощью клинического мониторинга и/или контроля концентрации препарата в плазме крови. По всей вероятности индукция ферментов должна постепенно уменьшаться в течение 2-3 недель после отмены препарата.

Гормональные контрацептивы

Было установлено влияние окскарбазепина на два компонента гормональных пероральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC для этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48-52% и 32-52% соответственно. Таким образом, применение окскарбазепина одновременно с гормональными контрацептивами может привести к потере эффективности контрацептивов и требует применения других надежных методов контрацепции.

Ингибирование ферментов

Окскарбазепин и МГП являются ингибиторами цитохрома CYP2C19. Таким образом, одновременное применение окскарбазепина в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием CYP2C19 (например, фенитоин), может привести к их взаимодействию. Уровни фенитоина в плазме возрастали до 40% при применении окскарбазепина в дозах, превышающих 1200 мг/кг/сут (см. таблицу). В таких случаях может потребоваться снижение дозы фенитоина.

Противоэпилептические препараты

Возможное взаимодействие окскарбазепина и других противоэпилептических препаратов оценивалось в ходе клинических исследований. Данные по влиянию этого взаимодействия на AUC и минимальную концентрацию суммированы в таблице.

Таблица. Взаимодействие противоэпилептических препаратов с окскарбазепином

Сильные индукторы ферментов цитохрома Р450 (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал) продемонстрировали снижение уровней концентрации МГД (29-40%) в плазме крови у взрослых; у детей в возрасте от 4 до 12 лет клиренс МГД увеличился приблизительно на 35% по сравнению с монотерапией при применении одного из трех противоэпилептических препаратов, являющихся ингибиторами микросомальных ферментов.

Комбинированная терапия окскарбазепином и ламотриджином была связана с повышенным риском побочных реакций (рвота, сонливость, головокружение и головная боль).

При одновременном применении одного или нескольких противоэпилептических препаратов совместно с окскарбазепином требуется тщательный подбор дозы и/или контроль концентрации в плазме крови в каждом конкретном случае, в особенности у детей, получающих сопутствующую терапию ламотриджином. При приеме окскарбазепина не было выявлено явлений аутоиндукции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП.

Взаимодействие окскарбазепина и ингибиторов МАО теоретически возможно из-за структурной связи окскарбазепина с трициклическими антидипрессантами. Поэтому пациенты, принимающие трициклические антидепрессанты, были включены в клинические исследования, но клинически значимого взаимодействия отмечено не было.

Комбинация лития и окскарбазепина может привести к повышенной нейротоксичности.

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом отсутствуют.

САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ Лтд ООО, представительство, (Индия)

Представительство в Республике Беларусь

220113 Минск, ул. Мележа 1, оф. 1118-34
Тел./факс: (375-17) 364-54-53
http://www.sunpharma.com