Описание препарата ПАНТОПРАЗОЛ (PANTOPRAZOL)

Ингибитор H⁺-K⁺-АТФ-азы. Блокирует заключительную стадию секреции хлористоводородной кислоты, снижает уровень базальной и стимулированной (независимо от вида раздражителя) секреции хлористоводородной кислоты в желудке. Ингибирование зависит от дозы и влияет как на базальную, так и на стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов за 2 недели достигается исчезновение симптомов изжоги и кислотного рефлюкса. Как и другие ингибиторы протонной помпы и Н₂-рецептора, пантопразол снижает кислотность в желудке и тем самым увеличивает уровень гастрина пропорционально снижению кислотности. Увеличение гастрина является обратимым. Поскольку пантопразол связывается с ферментом, дистальным по отношению к рецептору, он может ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолин, гистамин, гастрин). Эффект одинаковый независимо от пути введения активного вещества, перорально или внутривенно.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, такое снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроогранизма к антибиотикам. Пантопразол обладает собственной противомикробной активностью в отношении Helicobacter pylori.

Всасывание

Пантопразол быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме крови при пероральном применении достигается уже после первой дозы 20 мг. В среднем, примерно через 2.0-2.5 часа достигается максимальная концентрация в сыворотке крови (C_max), составляющая приблизительно 1-1.5 мкг/мл, и данные значения остаются постоянными после повторных приемов. Фармакокинетические параметры остаются постоянными после многократного применения препарата.

Линейность

В диапазоне доз 10 - 80 мг плазменная кинетика пантопразола фактически является линейной как после перорального, так и после внутривенного введения.

Биодоступность

Абсолютная биодоступность для таблеток была установлена на уровне приблизительно 77%. Одновременный прием пищи не оказал влияния на биодоступность (AUC или C_max), но увеличил вариабельность латентного периода. Распределение Объем распределения составляет приблизительно 0.15 л/кг и связывание с белками плазмы составляет приблизительно 98%.

Метаболизм

Метаболизируется почти исключительно в печени. Основным путем метаболизма является деметилирование с участием СYP2CI 9, с последующим конъюгированием с сульфатом; другие метаболические пути включают окисление с участием С?РЗА4.

Выведение

Клиренс составляет около 0.1 л/ч/кг, а конечный период полувыведения - около 1 часа. Описаны несколько случаев замедленной элиминации. В связи со специфическим связыванием пантопразола с протонным насосом париетальной клетки период полувыведения не коррелирует с более длительным периодом действия (ингибирование секреции кислоты). Основной путь выведения (около 80%) - через почки в виде метаболитов пантопразола; остальная часть выводится с калом. Основным метаболитом в плазме крови и моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (около 1.5 ч) не существенно длиннее, чем у пантопразола.

Пожилые люди

Небольшое увеличение AUC и C_max у пожилых добровольцев по сравнению с более молодыми пациентами не имело клинического значения.

Медленные метаболизаторы

Примерно 3% европейской популяции не имеют функционального С?Р2С19 фермента и называются слабыми метаболизаторами. У этих лиц метаболизм пантопразола вероятно катализируется СУРЗА4. После однократного назначения 40 мг пантопразола средняя AUC была примерно в 6 раз больше у слабых метаболизаторов, чем у лиц с функционирующим С?Р2C19 ферментом (сильные метаболизаторы). Средние C_max повышались примерно на 60 %. Эти данные не влияют на схему дозирования пантопразола.

Пациентам с нарушенной функцией почек (включая пациентов на диализе) не требуется снижение дозы: выведение остается быстрым и накопления не происходит.

У пациентов с циррозом печени (классы по Чайлд-Пью А и В) C_max увеличилась лишь в 1.3 раза по сравнению со здоровыми субъектами.

Для в/в введения:

• рефлюкс-эзофагит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром Золлингера-Эллисона и другие гиперсекреторные патологические состояния.

Для перорального применения:

• краткосрочное лечение симптомов рефлюкса у взрослых (например, изжоги, кислотной отрыжки).

Применяют внутрь и в/в. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Доза для перорального приема составляет 20 - 40 мг/сут. Для купирования симптомов может понадобиться принимать препарат в течение 2-3 дней подряд. После полного устранения симптомов лечение следует прекратить. Прием препарата не должен превышать 4 недель без консультации с врачом. Если в течение 2 недель непрерывного лечения не достигнуто улучшение симптоматики, пациент должен быть информирован о необходимости консультации с врачом.

Средняя терапевтическая доза для в/в введения составляет 40 мг/сут. При необходимости дозу можно снижать или повышать в зависимости от показателей секреции соляной кислоты в желудке. Максимальная суточная доза для в/в введения составляет 80 -160 мг, разделенная на 2 в/в введения. Обычно дозы 80 мг, примененной в короткий промежуток времени, достаточно для снижения содержания соляной кислоты до величины менее 10 мЭкв/ч на протяжении 1 часа.

Внутривенное введение порошка или лиофилизата требует растворения в 10 мл 0.9% р-ра натрия хлорила д/и и медленного (2-15 мин) введения. Р-р можно вводить и смешивания со 100 мл 0.9% р-ра хлорида натрия или 5% р-ра глюкозы.

В/в применение пантопразола рекомендуют только в случае невозможности перорального применения. Препарат вводят под непосредственным наблюдением врача. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать суточную дозу 20 мг (1/2 флакона пантопразола 40 мг). Пожилым пациентам и пациентам с почечной недостаточностью снижение дозы обычно не требуется.

Необходимо как можно раньше осуществить переход от в/в введения на пероральный прием пантопразола 40 мг.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - агранулоцитоз; очень редко - панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: часто - полипы фундальных желез желудка (доброкачественные); нечасто - диарея, тошнота, рвота, боли в верхней части живота, метеоризм, запор, сухость во рту, повышение уровня печеночных ферментов; редко - повышение уровня билирубина.

Метаболизм и нарушения обмена веществ: редко - повышение уровня липидов (ТГ, ХС), изменение массы тела; неизвестно - гипонатриемия, гипомагнезиемия, гипокальциемия, гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, головокружение, нарушение сна; редко - проявления депрессивных состояний, слабость, нарушение вкуса, нарушения зрения; в единичных случаях - парестезия, галлюцинации, спутанность сознания (особенно y пациентов сo склонностью к данным расстройствам, а также обострение этих симптомов при их наличии).

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто - при применении высоких доз длительно (более 1 года) перелом бедренной кости, запястья, позвоночника; редко - артралгия, миалгия; в единичных случаях - мышечный спазм.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, зуд, экзема; редко - крапивница, ангионевротический отек ; в единичных случаях - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайела, фоточувствительность, подстрая кожная, красная волчанка.

Прочие: часто - тромбофлебит в месте инъекций; редко - отеки, повышение температуры тела.

Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия.

Диспепсия невротического генеза, злокачественные заболевания ЖКТ, повышенная чувствительность к пантопразолу, тяжелая печеночная недостаточность; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст; прием ингибиторов протеазы ВИЧ, таких как атазанавир и нелфинавир, абсорбция которых зависит от pH желудочного сока (для приема внутрь).

Противопоказано применение при беременности.

В случае необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях установлено, что пантопразол выделяется с грудным молоком.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

До начала терапии следует исключить возможность злокачественного новообразования в желудке и пищеводе, так как применение пантопразола уменьшает выраженность симптомов и может отсрочить установление правильного диагноза. Диагноз рефлюкс-эзофагита требует обязательного эндоскопического подтверждения.

При применении у пациентов с нарушениями функции печени следует регулярно контролировать активность печеночных ферментов в плазме крови и при ее повышении отменить пантопразол.

Наблюдались случаи тяжелой гипомагниемии у пациентов, получавших ИПП, такие пантопразол в течение не менее 3 мес, и в большинстве случаев в течение 1 года. Могут возникнуть и сначала незаметно развиваться следующие серьезные клинические проявления гипомагниемии: усталость, тетания, делирий, судороги, головокружение желудочковая аритмия.Состояние пациентов улучшалось после заместительной корректирующей терапии препаратами магния и прекращения приема ИПП. Пациентам, которым требуется длительная терапия, или пациентам, которые принимают ИПП одновременно с дигоксином или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например диуретики), необходимо определять уровень магния перед началом лечения ИПП и периодически во время лечения.

Длительное лечение (более 1 года) высокими дозами ИПП может незначительно повысить риск перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у лиц пожилого возраста или при наличии других факторов риска. Наблюдательные исследования указывают на то, что применение ИПП может повысить общий риск переломов на 10- 40%. Некоторые из них могут быть обусловлены другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствие с действующими клиническими рекомендациями.

Применение ИПП в очень редких случаях связывают с риском возникновения подострой кожной формы системной красной волчанки (СКВ). Эти изменения происходят чаще под действием солнечных лучей на открытых участках кожи, и если они сопровождаются болью в суставах, пациент должен своевременно обратиться к лечащему врачу для решения вопроса о необходимости отмены препарата. У пациентов, имеющих такие реакции в анамнезе, повышен риск развития СКВ при применении других ингибиторов протонной помпы.

У пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона и другими патологическими гиперсекреторными состояниями, требующими длительной терапии, пантопразол, как все антисекретоные средства, может снижать всасывание витамина В12 (цианокобаломина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов со сниженными запасами данного витамина или при наличии факторов риска для снижения его всасывания при длительной терапии или при наличии соответствующих клинических симптомов.

Повышенный уровень содержания хромогранина А (CgA) может искажать результаты исследования нейроэндокринных опухолей. Во избежание подобного воздействия следует прекратить прием пантопразола как минимум за пять дней до измерения уровня CgA. Если после первоначального измерения показатели CgA и гастрина не вернутся в норму, следует повторить замер через 14 дней после прекращения лечения ИПП.

Необходимо принимать во внимание возможное развитие побочных реакций, таких как головокружение и нарушения зрения. В таких случаях не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

При одновременном применении пантопразол может изменять абсорбцию препаратов, всасывание которых зависит от pH желудочного содержимого (кетоконазол).

Совместное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (атазанавир, нелфинавир) противопоказано из-за знасительного снижения их биодоступности

В связи с тем, что пантопразол метаболизируется в печени ферментной системой цитохрома P450, нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися той же ферментной системой. Однако, исслеования с одновременным нахначением таких препаратов как карбамазепин, диазепам, глибенкламид, нифедипин, фенпрокумон и пероральных контрацептивово, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол, не выявили клинически значимых взаимодействий.

Индукторы ферментов, влияющие на СУР2C19 и СУРЗА4, такие как рифампицин зверобой (Hypericum perforatum), могут снижать плазменные концентрации ингибиторов протонного насоса, подвергающихся метаболизму посредством этих ферментных систем.

Совместное применение высокой дозы метотрексата (например, 300мг) и ингибиторов протонного насоса повышает уровни мектотрексата у некоторых пациентов. В условиях применения высоких доз метотрексата, например, при раке и псориазе, может быть рассмотрена временная отмена пантопразола.

Клинически значимых взаимодействий между некоторыми одновременно назначаемыми антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин) и антацидами не выявлено.

Пациентам, получающим лечение кумариновыми антикоагулянтами, при необходимости применения пантопразола необходимо контролировать МНО во время приема и после окончания приема пантопразола, а также при его нерегулярном приеме.