ПЕГИНТРОН®
(SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ПЕГАЛЬТЕВИР®
(ФАРМАПАРК, ООО, Россия)
лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/инъекц. 50 мкг/0.5 мл: шприц-ручки с растворителем в компл. с иглой д/п/к инъекции и салфеткамиЛиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета, без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный, бесцветный, без видимых частиц.
| 1 шприц-ручка | 0.5 мл готового р-ра | |
| пэгинтерферон альфа-2b | 50 мкг | 50 мкг |
Вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.
Растворитель: вода д/и - 0.7 мл.
Шприц-ручки двухкамерные с растворителем (1) в комплекте с иглой д/п/к инъекции и салфетками (2 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки.
лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/инъекц. 80 мкг/0.5 мл: шприц-ручки с растворителем в компл. с иглой д/п/к инъекции и салфеткамиЛиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета, без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный, бесцветный, без видимых частиц.
| 1 шприц-ручка | 0.5 мл готового р-ра | |
| пэгинтерферон альфа-2b | 80 мкг | 80 мкг |
Вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.
Растворитель: вода д/и - 0.7 мл.
Шприц-ручки двухкамерные с растворителем (1) в комплекте с иглой д/п/к инъекции и салфетками (2 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки.
лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/инъекц. 100 мкг/0.5 мл: шприц-ручки с растворителем в компл. с иглой д/п/к инъекции и салфеткамиЛиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета, без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный, бесцветный, без видимых частиц.
| 1 шприц-ручка | 0.5 мл готового р-ра | |
| пэгинтерферон альфа-2b | 100 мкг | 100 мкг |
Вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.
Растворитель: вода д/и - 0.7 мл.
Шприц-ручки двухкамерные с растворителем (1) в комплекте с иглой д/п/к инъекции и салфетками (2 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки.
лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/инъекц. 120 мкг/0.5 мл: шприц-ручки с растворителем в компл. с иглой д/п/к инъекции и салфеткамиЛиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета, без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный, бесцветный, без видимых частиц.
| 1 шприц-ручка | 0.5 мл готового р-ра | |
| пэгинтерферон альфа-2b | 120 мкг | 120 мкг |
Вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.
Растворитель: вода д/и - 0.7 мл.
Шприц-ручки двухкамерные с растворителем (1) в комплекте с иглой д/п/к инъекции и салфетками (2 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки.
лиоф. порошок д/пригот. р-ра д/инъекц. 150 мкг/0.5 мл: шприц-ручки с растворителем в компл. с иглой д/п/к инъекции и салфеткамиЛиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета, без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный, бесцветный, без видимых частиц.
| 1 шприц-ручка | 0.5 мл готового р-ра | |
| пэгинтерферон альфа-2b | 150 мкг | 150 мкг |
Вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.
Растворитель: вода д/и - 0.7 мл.
Шприц-ручки двухкамерные с растворителем (1) в комплекте с иглой д/п/к инъекции и салфетками (2 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - упаковки.
ПегИнтрон - это ковалентный коньюгат рекомбинантного интерферона альфа-2β и монометоксиполиэтиленгликоля. Рекомбинантный интерферон альфа-2β получают из клона E.coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2β человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2β. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует цепь внутриклеточных реакций, в том числе и индукцию определенных ферментов. Считают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая угнетение репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Какие-либо или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2β подавляет также репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2β неизвестен, однако считают, что препарат изменяет метаболизм клеток хозяина. Это приводит к угнетению репликации вируса; и если она все-таки происходит, то образовавшиеся вирионы не способны выйти из клетки.
Фармакодинамику ПегИнтрона в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем регистрации изменений температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'5'-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон, наблюдалось незначительное дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозах от 0.25 до 2 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов до конца четвертой недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.
ПегИнтрон является хорошо изученным пегилированным (то есть соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2β и состоит, в основном, из монопегилированных молекул. T1/2 ПегИнтрона из плазмы превышает T1/2 непегилированного интерферона альфа-2β. ПегИнтрон может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2β. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с биологической активностью свободного интерферона альфа-2β, но слабее. После п/к введения сывороточная концентрация достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. Cmax в плазме крови и AUC ПегИнтрона увеличиваются пропорционально дозе. Vd составляет в среднем 0.99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако увеличение биологической активности незначительно. T1/2 ПегИнтрона составляет, в среднем, около 40 ч (13.3 ч), общий клиренс – 22.0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что часть почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса ПегИнтрона.
При однократном применении (1.0 мкг/кг) у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение Cmax, AUC и T1/2 пропорционально степени почечной недостаточности. При неоднократном применении ПегИнтрона (1 мкг/кг, п/к, 1 раз в неделю в течение 4 недель), клиренс препарата снижался в среднем на 17% у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и на 44% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Клиренс оставался одинаковым у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не находившихся на диализе, и у пациентов, получавших гемодиализ. Учитывая эти данные, необходимо снижение дозы ПегИнтрона при монотерапии у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью. Фармакокинетика ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась. Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном п/к применении в дозе 1.0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменение дозы у пожилых людей не требуется. Фармакокинетика ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась. Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0.5 мкг/кг, составила 1.1% и в дозе 1.5 мкг/кг - 2-3%.
Гепатит С.
Лечение пациентов с хроническим гепатитом С при наличии повышенного уровня трансаминаз, HCV-PHK или анти-HCV в сыворотке крови, в том числе пациентов, инфицированных ВИЧ, с клинически стабильным течением. Комбинированная терапия применяется:
Монотерапия интерфероном, включая ПегИнтрон, показана преимущественно в случаях непереносимости рибавирина или наличия противопоказаний к его применению. Оптимальное лечение хронического гепатита С - комбинированная терапия с рибавирином.
Хронический гепатит В
Терапию ПегИнтроном должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом В. ПегИнтрон вводят п/к в дозе 1.0 или 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю, в течение по крайней мере от 24 до 54 недель. Дозу подбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Лечение более высокими дозами и более длительным курсом может быть необходимым пациентам, инфицированным труднее поддающемуся лечению генотипом С или D вируса гепатита В.
Хронический гепатит С
Терапию ПегИнтроном должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С. При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также Инструкцией по медицинскому применению Ребетола (рибавирина).
Монотерапия. ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 или 1.0 мкг/кг 1 раз в неделю, в течение, по крайней мере, 6 месяцев. Дозу подбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности.
В таблице 1 указаны дозы ПегИнтрона в зависимости от массы тела пациента и приведены соответствующие наиболее удобные формы выпуска препарата для проведения монотерапии.
Таблица 1
| 0.5 мкг/кг | 1.0 мкг/кг | |||
| Масса тела (кг) | Флаконы/шприц-ручки, форма выпуска (мкг/0.5 мл) | Применение 1 раз в неделю (мл) | Флаконы/шприц-ручки, форма выпуска (мкг/0.5 мл) | Применение 1 раз в неделю (мл) |
| 30-35 | 50* | 0.15 | 50 | 0.3 |
| 36-45 | 50* | 0.2 | 50 | 0.4 |
| 46-56 | 50* | 0.25 | 50 | 0.5 |
| 57-72 | 50 | 0.3 | 80 | 0.4 |
| 73-88 | 50 | 0.4 | 80 | 0.5 |
| 89-106 | 50 | 0.5 | 100 | 0.5 |
| > 106** | 80 | 0.4 | 120 | 0.5 |
| *Должны применяться флаконы Минимальное количество для введения в шприц-ручке 0.3 мл. **Для пациентов с весом более 120 кг применяются флаконы по 80 мкг/0.5 мл. | ||||
Длительность лечения. Если через 6 месяцев происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 месяцев (т.е. в целом в течение 1 года). Если через 6 месяцев не происходит элиминации РНК вируса, лечение не продолжают.
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, монотерапия ПегИнтроном не исследовалась.
Комбинированная терапия с рибавирином. ПегИнтрон применяют п/к в дозе 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. Необходимая доза рибавирина для комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. В таблице 2 указаны дозы ПегИнтрона в зависимости от массы тела пациента и приведены соответствующие наиболее удобные формы выпуска препарата. Рибавирин принимают внутрь во время еды каждый день в 2 приема: утром и вечером (табл. 2).
Таблица 2
| Масса тела (кг) | ПегИнтрон (во флаконах или шприц-ручках) | Рибавирин капсулы | ||
| Форма выпуска (мкг/0.5 мл) | Применение 1 раз в неделю (мл) | Общая суточная доза (мг) | Количество капсул по 200 мг | |
| <40 | 50 | 0.5 | 800 | 4 (2 утром, 2 вечером) |
| 40-50 | 80 | 0.4 | 800 | 4 (2 утром, 2 вечером) |
| 51-64 | 80 | 0.5 | 800 | 4 (2 утром, 2 вечером) |
| 65-75 | 100 | 0.5 | 1000 | 5 (2 утром, 3 вечером) |
| 76-85 | 120 | 0.5 | 1000 | 5 (2 утром, 3 вечером) |
| > 86-105 | 150 | 0.5 | 1200 | 6 (3 утром, 3 вечером) |
| > 105 | 150 | 0.5 | 1400 | 7 (3 утром, 4 вечером) |
Продолжительность лечения - Нелеченые пациенты.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, и не достигших вирусологического ответа на 12-ой неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
— Генотип 1: пациентам, продемонстрировавшим вирусологический ответ на 12-ой неделе лечения, терапию следует продолжать последующие 9 месяцев (в целом 48 недель).
— Среди пациентов с HCV 1-го генотипа и низкой вирусной нагрузкой (< 2000000 копий/мл), у которых результат анализа на HCV-PHK становится отрицательным на 4-ой неделе лечения и остается отрицательным до 24-ой недели, лечение может быть или прекращено после этого 24-недельного курса, или проведено еще в течение дополнительных 24 недель (длительность лечения в целом 48 недель). Хотя 24-недельный курс лечения может быть ассоциирован с более высоким риском рецидива, чем 48-недельный курс.
— Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 недели.
— Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению и ограниченные клинические данные (n=66) обнаружили схожесть в длительности лечения этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Ко-инфекция ВИЧ и вирусом гепатита С
Длительность лечения составляет 48 недель независимо от генотипа.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: ранний вирусологический ответ на 12 неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 99% пациентов не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии ПегИнтроном/рибавирином. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение).
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень HCV-PHK в сыворотке крови находится ниже уровня определения, терапию следует продолжать последующие 9 месяцев (48 недель). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Модификация дозы
Если во время лечения ПегИнтроном или ПегИнтроном в комбинации с рибавирином наблюдаются тяжелые нежелательные явления или ухудшение лабораторных показателей, рекомендована коррекция доз препаратов или прекращение терапии до исчезновения нежелательных эффектов (табл. 3а и 3б).
Таблица 3а.
Рекомендации по модификации дозы при монотерапии ПегИнтроном
| Лабораторные показатели | Снижение дозы ПегИнтрона до половины терапевтической дозы, если: | Прекращение приема ПегИнтрона, если: |
| Число нейтрофилов | < 0.75 х 109/л | < 0.5 х 109/л |
| Число тромбоцитов | < 50 х 109/л | < 25 х 109/л |
Таблица 3б.
Рекомендации по модификации дозы при комбинированной терапии
| Лабораторные показатели | Снижение дозы только рибавирина до 600 мг/сут*, если: | Снижение дозы только ПегИнтрона до половины терапевтической дозы, если: | Прекращение приема и рибавирина, и ПегИнтрона, если: |
| Содержание гемоглобина | < 10 г/дл | - | < 8.5 г/дл |
| Содержание гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердца в стадии компенсации | Содержание гемоглобина снизилось на > 2 г/дл в течение любых 4 недель во время лечения (постоянное применение сниженной дозы) | < 12 г/дл через 4 недели после снижения дозы | |
| Число лейкоцитов | - | < 1.5 х 109/л | < 1.0 х 109/л |
| Число нейтрофилов | - | < 0.75 х 109/л | < 0.5 х 109/л |
| Число тромбоцитов | - | < 50 х 109/л | < 25 х 109/л |
| Содержание прямого билирубина | - | - | 2.5 х ВГН* |
| Содержание непрямого билирубина | > 5 мг/дл | - | > 4 мг/дл более 4 недель |
| Содержание креатинина | - | - | > 2.0 мг/дл |
| АЛТ/АСТ | 2 х значения начального уровня > 10 х ВГН** | ||
*Пациенты, которым снизили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
**ВГН - верхняя граница нормы
При упрощенном дозировании модификация снижения дозы на 50% возможна за счет использования разных форм выпуска препарата.
Введение. ПегИнтрон в шприц-ручках. Лиофилизованный порошок и растворитель находятся в двухкамерном картридже шприц-ручки. При активации картриджа порошок растворяется прилагаемым растворителем и для введения используется до 0.5 мл полученного раствора. Полная инструкция по приготовлению и введению препарата приведена в Дополнении к листку-вкладышу.
ПегИнтрон во флаконах. До растворения ПегИнтрон, порошок для инъекций, выглядит как белое или почти белое тело в форме целой таблетки или в кусочках, или как белый (почти белый) порошок. Порошкообразное содержимое флакона растворяют 0.7 мл воды для инъекций и для п/к введения используют до 0.5 мл раствора.
С помощью стерильного шприца 0.7 мл воды для инъекций МЕДЛЕННО вводят во флакон с ПегИнтроном, направляя поток жидкости на стенку флакона. Не следует направлять поток прямо на порошок и вводить жидкость быстро, так как это вызывает появление значительного количества пузырьков. В течение нескольких минут раствор может выглядеть мутным или пенистым. Осторожно переворачивайте флакон вверх-вниз до полного растворения порошка. Не встряхивайте, только легко переворачивайте флакон. После этого содержимое должно быть полностью растворено. После растворения и после того, как все пузырьки поднимутся на поверхность, полученный раствор должен быть прозрачный с тонким кольцом мелких пузырьков по верхнему краю. Необходимую дозу набирают стерильными шприцем и иглой.
При самостоятельном выполнении инъекций пациента следует проинформировать о необходимости смены места инъекции при каждом введении препарата.
В процессе приготовления раствора из порошка ПегИнтрона как в шприц-ручке, так и во флаконе теряется небольшое количество объема при заборе и введении дозы. Однако каждая упаковка содержит избыток растворителя и порошка, чтобы обеспечить введение точной дозы, указанной на упаковке, то есть в 0.5 мл раствора. Указанная на упаковке доза будет содержаться в 0.5 мл готового раствора: 50 мкг в 0.5 мл, 80 мкг в 0.5 мл, 100 мкг в 0.5 мл, 120 мкг в 0.5 мл, 150 мкг в 0.5 мл.
Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор необходимо осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних включений, сверху может быть небольшое кольцо маленьких пузырьков. В случае изменения цвета раствора использовать его не стоит. Остатки раствора необходимо вылить.
ПегИнтрон не следует смешивать с другими инъекционными препаратами.
Монотерапия. Большинство нежелательных явлений были легкими или средней тяжести и не требовали изменений терапии. Чаще всего отмечались головная боль и миалгия. Наиболее частыми нежелательными явлениями (>10% больных) были боль и воспаление в местах инъекций, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетная боль, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, ощущение тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакция в месте инъекции.
Менее частыми нежелательными явлениями (>2% больных) были зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, лейкопения, анемия, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, тиреоидные расстройства, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, артериальная гипертензия, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазах, апатия, гипестезия, диарея, конъюнктивит, заложенность носа, запор, головокружение, меноррагия, менструальные нарушения.
При клинических исследованиях редко отмечались тяжелые или жизненно опасные психические нарушения, такие как суицид, попытка самоубийства, суицидальные идеи, агрессивное поведение (иногда направленное на окружающих) и психоз, включая галлюцинации.
Гранулоцитопения (<0.75*109/л) наблюдалась у 4 и 7% больных, а тромбоцитопения (<70*109/л) - у 1% и 3% больных, получавших ПегИнтрон в дозах 0.5 и 1 мкг/кг, соответственно.
Комбинированная терапия с рибавирином
Кроме нежелательных явлений, наблюдавшихся при монотерапии ПегИнтроном, были также отмечены следующие побочные эффекты: с частотой 5-10% - тахикардия, ринит, извращение вкуса; с частотой 2-5% - артериальная гипотензия, обморок, артериальная гипертензия, нарушение слезовыделения, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, ощущение сердцебиения, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, фотореакции, лимфаденопатия.
Ко-инфекция ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, терапия пегинтерфероном альфа-2β в комбинации с рибавирином приводила к снижению абсолютного числа CD4+ клеток в первые 4 недели, процентное содержание CD4+ клеток оставалось неизменным Уровень CD4+ клеток восстанавливался после снижения дозы или прекращения терапии. Применение пегинтерферона альфа-2β в комбинации с рибавирином не оказывало отрицательного воздействия на контроль ВИЧ-виремии в плазме крови в течение лечения или периода дальнейшего наблюдения. Имеются ограниченные данные о безопасности терапии у пациентов с уровнем CD4+ клеток < 200/мкл.
У ко-инфицированных пациентов, которые применяли пегинтерферон альфа-2β в составе комбинированной терапии с рибавирином, во время проведения клинических исследований наблюдались следующие нежелательные явления, нейтропения (26%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение уровня CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня у глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), ринит (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитический гепатит (6%), парестезия (5%), повышение уровня липазы (6%).
Данные лабораторных исследований пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С
Гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), которая часто наблюдалась у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, в большинстве случаев корректировалась путем подбора оптимальной дозы и лишь в некоторых случаях требовала досрочного прекращения лечения. Снижение уровня абсолютного числа нейтрофилов ниже 0.5x109/л наблюдалось у 4% пациентов, снижение уровня тромбоцитов ниже 50х109/л - у 4% пациентов, анемия (гемоглобин < 94 г/л) - у 12% пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2β в комбинации с рибавирином.
Все пациенты/постмаркетинговое исследование
С применением интерферона альфа-2β редко связано возникновение судорог, панкреатита, гипертриглицеридемии, аритмии, диабета, периферической нейропатии.
Очень редко альфа- интерфероны, включая ПегИнтрон, при монотерапии или в комбинации с рибавирином с интерфероном альфа-2β может быть ассоциированы с возникновением апластической анемии.
Другие побочные эффекты, которые могут возникать при применении моно- или комбинированной терапии: офтальмологические расстройства, о которых редко сообщалось при применении интерферона альфа-2β - ретинопатии (включая макулярный отек), геморрагии сетчатки, очаговые изменения сетчатки, обструкции артерии или вены сетчатки, снижение остроты или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек дисков зрительных нервов.
Возникновение нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно аритмии, связано главным образом с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или с предшествующей терапией кардиотоксическими средствами. Сообщалось о единичных случаях возникновения кардиомиопатии у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, проявления которой исчезали после прекращения лечения интерфероном альфа.
Редко отмечались рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек и почечная недостаточность, и очень редко - ишемия миокарда, инфаркт иокарда, цереброваскулярная ишемия и геморрагия, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз или его обострение, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции. Также сообщалось о диабете, диабетическом кетоацидозе и гипертриглицеридемии. При применении интерферона альфа-2β сообщалось о развитии широкого спектра аутоиммунных и иммуноопосредованных нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, васкулит и синдром Фогта-Коянаги-Харада. Сообщалось о случаях реакций острой гиперчувствительности, включая анафилаксию, крапивницу и ангионевротический отек.
Сообщалось об астенических состояниях (включая астению, недомогание и усталость), обезвоживании, лицевом параличе, мигрени, мысли об убийстве человека, бактериальной инфекции, включая сепсис, гипотиреозе, гипертиреозе и псориазе.
Монотерапия. Показано, что интерферон альфа-2β обладает абортивным действием у приматов. Скорее всего, ПегИнтрон также может вызывать такое действие. Учитывая отсутствие данных о применении ПегИнтрона у беременных женщин, применять его в период беременности не рекомендуется. ПегИнтрон можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если в течение всего лечения они пользуются эффективными средствами контрацепции. Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим решение относительно прекращения терапии или прекращения вскармливания должно быть принято в зависимости от важности данной терапии для матери.
При комбинированной терапии с рибавирином (в связи с тератогенным и эмбриотоксическим эффектами) следует обратить внимание на особенности применения рибавирина.
Противопоказан при аутоимунном гепатите или аутоиммунном заболевании в анамнезе, заболевании печени в стадии декомпенсации.
Безопасность и эффективность терапии пегинтерфероном альфа-2β у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует.
Как и при лечении другими интерферонами, необходимо прекратить терапию ПегИнтроном при появлении признаков пролонгации коагуляции, что может указывать на декомпенсацию заболевания печени.
Противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, при применении комбинации с рибавирином.
Монотерапия: у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-29 мл/мин), включая тех, кто находится на гемодиализе, начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 50%. При ухудшении функции почек во время лечения терапию следует прекратить.
Комбинированная терапия: пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин не должны получать лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином. При применении комбинации с Ребетолом следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с нарушенной функцией почек и/или пациентов старше 50 лет, учитывая возможность развития анемии. Рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном. Больные с почечной недостаточностью средней степени тяжести должны находиться под постоянным наблюдением; при необходимости доза ПегИнтрона должна быть снижена. Если уровень креатинина сыворотки увеличивается до >2 мг/дл, терапия должна быть прекращена.
Применение при нарушении функции почек
Монотерапия: у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-29 мл/мин), включая тех, кто находится на гемодиализе, начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 50%. При ухудшении функции почек во время лечения терапию следует прекратить.
Комбинированная терапия: пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин не должны получать лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином. При применении комбинации с Ребетолом следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с нарушенной функцией почек и/или пациентов старше 50 лет, учитывая возможность развития анемии. Рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном. Больные с почечной недостаточностью средней степени тяжести должны находиться под постоянным наблюдением; при необходимости доза ПегИнтрона должна быть снижена. Если уровень креатинина сыворотки увеличивается до >2 мг/дл, терапия должна быть прекращена.
Применение при нарушении функции печени
Безопасность и эффективность терапии пегинтерфероном альфа-2β у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует.
Как и при лечении другими интерферонами, необходимо прекратить терапию ПегИнтроном при появлении признаков пролонгации коагуляции, что может указывать на декомпенсацию заболевания печени.
Применение у лиц пожилого возраста (≥ 65 лет)
Явной зависимости фармакокинетики пегинтерферона альфа-2β от возраста нет. Однако, как и при лечении более молодых пациентов, следует оценивать ренальную функцию перед его применением.
Применение у пациентов в возрасте до 18 лет
Безопасность и эффективность терапии ПегИнтроном у пациентов этой возрастной группы не исследовалась. ПегИнтрон не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Психические нарушения и центральная нервная система (ЦНС). Пациенты с клиникой или с анамнезом тяжелого психического состояния
Если решено, что терапия ПегИнтроном является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными тяжелого психического расстройства, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.
При развитии тяжелых нейропсихических эффектов, особенно депрессии, применение ПегИнтрона следует прервать. У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли, суицид или попытка самоубийства. Наблюдались и другие нежелательные эффекты со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, иногда направленное против окружающих, психоз, включая галлюцинации, спутанность сознания и нарушение ментального статуса. Эти явления возникали как у взрослых пациентов, которые получали лечение рекомендованными дозами, так и у пациентов, лечившихся высокими дозами интерферона альфа. Более значительные проявления, как снижение болевой чувствительности и кома, включая случаи энцефалопатии, наблюдались у некоторых пациентов, обычно преклонного возраста, при лечении высокими дозами интерферона альфа. Эти явления обратимы, но у нескольких пациентов полное восстановление наступило через три недели. Очень редко при применении высоких доз препарата возникали судороги.
При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в том числе клиники депрессии, за больными рекомендуется постоянно наблюдать в течение лечения и 6 месяцев периода дальнейшего наблюдения после завершения лечения. При появлении указанных симптомов следует учитывать потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или усугублении симптомов, или при выявлении суицидальных мыслей, или агрессивного поведения, направленного на окружающих, рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.
Сердечно-сосудистая система
Как и при лечении интерфероном альфа, пациенты, страдающие или страдавшие застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмией, должны находиться под постоянным наблюдением врача. У пациентов с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут требовать отмены терапии ПегИнтроном.
Гиперчувствительность немедленного типа
В редких случаях терапия интерфероном альфа-2β осложнялась реакциями гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). С появлением таких реакций на фоне введения ПегИнтрона следует прекратить лечение и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Транзиторные сыпи не требуют прекращения лечения.
Отторжение пересаженных печени/почек
Безопасность и эффективность применения моно- или комбинированной терапии ПегИнтроном с рибавирином для лечения гепатита С у пациентов с пересаженными печенью или другими органами не были исследованы. Предварительные данные указывают на возможную связь повышенной частоты отторжения пересаженных почек с терапией интерфероном альфа. Описаны случаи реакций отторжения пересаженной печени, но причинная связь с терапией интерфероном альфа не была установлена.
Озноб
Хотя озноб может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой гипертермии.
Гидратация
У больных, получающих терапию ПегИнтроном, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов наблюдалась гипотензия, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может понадобиться регидратация.
Изменения в легких
Изредка у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты, пневмониты и пневмонии, в том числе с фатальным исходом. С появлением озноба, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить терапию. Немедленное прекращение терапии и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.
Аутоиммунные заболевания
При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при лечении интерфероном, очевидно, чаще возникают у больных, склонных к развитию аутоиммунных нарушений.
Изменения органа зрения
В некоторых случаях при лечении интерфероном альфа развивались офтальмологические нарушения, в том числе кровоизлияние в сетчатку, очаговые изменения сетчатки и обструкция артерии или вены сетчатки. Все пациенты до начала терапии должны пройти офтальмологическое обследование. Всем пациентам, имеющим офтальмологические жалобы, в том числе снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции со стороны сетчатки чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертензией рекомендуется периодически проводить офтальмологическое обследование во время терапии ПегИнтроном. Следует прекратить терапию ПегИнтроном при появлении новых или ухудшении имеющихся офтальмологических нарушений.
Изменения щитовидной железы
Нечасто у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, развивались нарушения функции щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа необходимо определять уровни ТТГ. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне.
Дентальные и периодонтальные нарушения
Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2β и рибавирином. Вдобавок, сухость во рту может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2β. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза/сут и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.
Метаболические расстройства
Учитывая возможность возникновения случаев гипертриглицеридемии и увеличения гипертриглицеридемии (иногда тяжелые), рекомендовано контролировать уровень липидов крови.
Другие
Учитывая описанные случаи обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа, применять ПегИнтрон у больных псориазом и саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Применение при ко-инфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, которые ко-инфицированы ВИЧ и получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может возрастать риск возникновения лактоацидоза. С осторожностью следует добавлять лечение ПегИнтроном и рибавирином к ВААРТ терапии.
У ко-инфицированных пациентов с циррозом, получающих ВААРТ, может увеличиваться риск развития печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов в отдельности или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанный риск у данной категории больных. Данные об эффективности и безопасности терапии у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4+ клеток <200/мкл, ограничены, поэтому лечение пациентов с низким уровнем CD4+ клеток необходимо проводить с осторожностью.
Лабораторные исследования
Всем больным до начала терапии ПегИнтроном и во время лечения (на 2 и 4 неделях и дальше в случае необходимости) рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Для начала терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:
— гемоглобин ≥120 г/л - у женщин и ≥130 г/л - у мужчин (при применении комбинированной терапии);
— тромбоциты ≥100х109/л;
— нейтрофилы ≥1.5*109/л;
— ТТГ в пределах нормы.
Способность к управлению автомобилем и пользованию сложной техникой
С появлением утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.
При применении комбинированной терапии ПегИнтроном с рибавирином следует ознакомиться с особенностями применения рибавирина.
Существуют ограниченные данные по передозировке. В клинических исследованиях несколько пациентов непреднамеренно получили дозу, которая в два раза превышала рекомендованную. Серьезных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.
При неоднократном совместном применении пегинтерферона альфа-2β и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.
Результаты исследования по оценке субстратов цитохрома Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших пегинтерферон альфа-2β 1 раз в неделю по 1.5 мкг/кг в течение 4 недель, не обнаружили изменения активности CYP1A2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы. Наблюдалось повышение активности CYP2C8/9 и CYP2D6. Поэтому следует с осторожностью назначать пегинтерферон альфа-2β с медикаментами, метаболизирующимися CYP2C8/9 и CYP2D6, особенно с теми, которые имеют узкие терапевтические индексы.
При применении комбинированной терапии для лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов следует ознакомиться с Инструкцией по медицинскому применению рибавирина (Ребетол) относительно возможного взаимодействия с лекарственными средствами, применяющимися для лечения ВИЧ.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), возрастает риск возникновения лактоацидоза. Поэтому следует осторожно применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ.
Несовместимость. Этот препарат стоит разводить только растворителем, который прилагается. Его нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами.
Препарат хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8°С.
