Инструкция по применению ПЕПТИПАК (PEPTIPAC)

Противоязвенный препарат, оказывающий антисекреторное и бактерицидное действие на Helicobacter pylori, за счет сочетанного действия входящих в его состав компонентов.

Омепразол - ингибитор протонового насоса. Угнетает секрецию соляной кислоты за счет специфического ингибирования Н⁺-К⁺-АТФ-азы - фермента, находящегося в мембранах париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Омепразол снижает уровни базальной и стимулированной секреции. Способствует гибели вегетативных форм Helicobacter pylori при повышении рН в желудке под воздействием образуемого ими же аммиака и переходу кокковых форм в вегетативную в фундальном отделе желудка, таким образом создавая условия для воздействия на них антибиотиков.

После приема омепразола внутрь угнетение желудочной секреции наступает в течение 1 ч и продолжается в течение 24 ч. На фоне повторного приема омепразола в дозе 20 мг/сут 24-часовая желудочная кислотность снижается на 97%.

Кларитромицин - антибиотик группы макролидов, амоксициллин - антибиотик группы полусинтетических пенициллинов. Оба антибиотика активны в отношении большого числа грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на Helicobacter pylori.

При использовании сочетания омепразола с кларитромицином отмечается повышение биодоступности обоих препаратов, что увеличивает степень воздействия антибиотика на Helicobacter pylori.

Пептипак способствует эрадикации Helicobacter pylori, что уменьшает частоту последующих рецидивов язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Фармакокинетика компонентов препарата Пептипак (Омепрала в капсулах, Кларикара в таблетках и Амоксикара в капсулах) при одновременном приеме не изучена.

В исследованиях не установлено клинически значимого взаимодействия Омепрала и Амоксикара, или Омепрала и Кларикара при их совместном применении.

Приведенная ниже информация базируется на исследовании фармакокинетики каждого компонента в отдельности в виде монотерапии.

Омепрал

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Связывание омепразола с белками плазмы составляет 95%. Биотрансформируется в печени. Выводится почками - 80%, с калом - около 20%. T_1/2 - около 40 мин.

Кларикар

После приема препарата внутрь кларитромицин быстро всасывается из ЖКТ. При разовой дозе 250 мг C_max в плазме крови наблюдается через 2 ч. C_ss в плазме достигается через 2-3 дня и составляет примерно 1 мкг/мл. Кларитромицин связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени гидроксилированием и N-метилированием. Основным активным метаболитом является 14-гидроксикларитромицин, который составляет 10-15% от принятой дозы. Кларитромицин и его метаболиты интенсивно распределяются во всех органах и тканях организма. Нет данных о проникновении в цереброспинальную жидкость.

T_1/2 кларитромицина из плазмы составляет 3-4 ч при приеме в дозе 250 мг с интервалом 12 ч, но он увеличивается до 5-7 ч при приеме в дозе 500 мг с интервалом 12 ч. При назначении препарата в дозе 250 мг каждые 12 ч около 20% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, а при назначении дозы 500 мг каждые 12 ч экскреция с мочой составляет 30%.

Амоксикар

Характеризуется устойчивостью в кислой среде, применяется независимо от приема пищи. После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. После приема в разовой дозе 500 мг C_max в плазме наблюдается через 1-2 ч. Около 60% принятой внутрь дозы амоксициллина выводится с мочой в течение 6-8 ч.

• язвенная болезнь желудка, ассоциированная с Helicobacter pylori;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori;
• хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori.

Применение Пептипака обеспечивает оптимальные дозы омепразола, амоксициллина и кларитромицина.

Разовая доза: Омепрал - 20 мг (1 капс.), Амоксикар - 1 г (2 капс.) и Кларикар - 500 мг (1 таб.).

Препараты принимают вместе, перед едой, 2 раза/сут - утром и вечером, в течение 7 или 14 дней.

Суточная доза: Омепрал - 40 мг , Амоксикар - 2 г, Кларикар - 1 г.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диарея, окрашивание кала в темный цвет, диспепсия, тошнота, рвота, боль и дискомфорт в области живота, псевдомембранозный энтероколит, повышение активности печеночных ферментов, стоматит, сухость во рту, искажение вкусовых ощущений, жажда.

Со стороны ЦНС: головная боль, спутанность сознания, головокружение, слабость.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - анемия, эозинофилия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - гематурия, протеинурия, периферические отеки, инфекции мочевых путей.

Со стороны костно-мышечной системы: в отдельных случаях - артралгия, мышечная слабость, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - применение кларитромицина связывали с возникновением желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию, трепетание-мерцание желудочков (у пациентов с удлинением интервала QT).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь.

• нарушения сердечной деятельности в анамнезе (удлинение интервала QT или желудочковые аритмии в анамнезе);
• пациенты с электролитными нарушениями (гипокалиемией или гипомагниемией) вследствие риска удлинения интервала QT;
• одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), значительной степени метаболизирующимися С?РЗА4 (ловастатин, симвастатин), т.к. повышается риск развития миопатии, рабдомиолиза;
• одновременный прием с атазанавиром и нелфинавиром противопоказан из-за возможного значительного снижения концентрации атазанавира и нелфинавира в плазме крови, что может привести к снижению терапевтической активности атазанавира и нелфинавира и к развитию резистентости;
• сердечная недостаточность;
• ИБС;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• одновременный прием терфенадина, цизаприда, домперидона, пимозида или астемизола поскольку этакое применение может вызвать удлинение интервала QT и появление аритмии, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes;
• одновременный прием с тикагрелором, ивабрадином, ранолазином и оральным мидазоламом;
• одновременный прием с колхицином;
• одновременное применение с эрготамином или дигидроэрготамином;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к кларитромицину, эритромицину, другим антибиотикам-макролидам, пенициллинам, цефалоспоринам, омепразолу и другим компонентам препарата.

Противопоказано применение препарата при хронических заболеваниях печени.

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени.

С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушением функции почек, т.к. все компоненты выводятся преимущественно с мочой.

При назначении препарата Пептипак необходимо руководствоваться национальными международными рекомендациями по использованию противомикробных средств. Диагностика эрадикации Helicobacter Pylori проводится через 4-6 недель после завершения терапии. При приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая амоксициллин, возможно развитие псевдомембранозного колита, варьирующего по степени тяжести от легкой формы до тяжелой. В связи с этим, в случае развития диареи на фоне приема антибактериальных препаратов, следует оценить состояние пациента с точки зрения возможного риска развития псевдомембранозного колита. При постановке диагноза псевдомембранозный колит, принимаются соответствующие терапевтические меры. Необходимо исключить назначение препаратов, угнетающих перистальтику кишечника. При легкой форме заболевания в большинстве случаев достаточно отменить антибактериальный препарат. При умеренно-тяжелом течении инфекции, следует рассмотреть необходимость назначения жидкости и электролитов, аминокислотного питания и антибиотиков, продемонстрировавших свою эффективность в отношении Clostridium difficile. Развитие псевдомембранозного колита возможно в течение 2 месяцев после окончания приема антибактериальных препаратов.

Следует проявлять осторожность при совместном назначении кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами. Функция органов слуха должна контролироваться во время и после лечения. Имеются сообщения о возможности развития печеночной недостаточности с летальным исходом. Возможно, у данных пациентов еще до приема кларитромицина имелись поражения печени, либо они принимали гепатотоксичные препараты. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости прекратить лечение и обратиться к своему лечащему врачу, если развиваются симптомы заболеваний печени, такие как нарушение аппетита, желтизна кожных покровов, потемнение мочи, боли в животе.

В случае серьезных острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)), лечение кларитромицином немедленно прекратить и срочно начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять кларитромицин с препаратами – индукторами С?РЗА. Совместный прием кларитромицина и пероральных сахароснижающих препаратов (производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может привести к развитию гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

У пациентов, принимавших кларитромицин, отмечалось обострение симптомов миастении и появление новых симптомов миастенического синдрома. Следует проводить мониторинг пациентов на наличие симптомов миастении, если они получают кларитромицин.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пептипак не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, головокружение, нарушение водно-электролитного баланса как следствие тошноты и рвоты, сонливость, помутнение зрения, тахикардия, потливость, покраснение, головная боль, сухость во рту и другие побочные реакции, подобные описанным нежелательным побочным реакциям при приеме омепразола в рекомендованных дозах. Описан случай у одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина с суицидальной целью, что привело к параноидальному поведению, спутанности сознания, гипокалиемии и легкой гипоксемии. Описано несколько случаев развития интерстициального нефрита с последующей олигурией. Сообщалось о случаях развития кристаллурии после передозировки амоксициллина, которая в некоторых случаях приводила к почечной недостаточности. При длительном применении в высоких дозах - нейротоксические реакции и тромбоцитопения (исчезают после отмены препарата). Передозировка омепразола в некоторых случаях вызывала состояние апатии и нарушения сознания.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, солевых слабительных, коррекция водно-электролитного баланса, адекватный прием жидкости и поддержание диуреза (для снижения риска кристаллурии). Избыточное количество амоксициллина может быть удалено из циркулирующей крови гемодиализом, кларитромицин при гемодиализе не удаляется. Никакого специфического антидота для лечения передозировки омепразола неизвестно. Омепразол в значительной степени связан с белками и, следовательно, не является легко диализируемым. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим поддерживающим.

Влияние Пептипака на другие препараты систематически не изучено. Таким образом, следует, по возможности, избегать во время курса лечения препаратом Пептипак назначения других лекарственных препаратов.

Дигоксин: совместное применение омепразола с дигоксином у здоровых людей приводит к увеличению концентрации дигоксина в плазме крови на 10%, вследствие увеличения рН желудочного сока. Совместный прием амоксициллина или кларитромицина с дигоксином приводит к повышению уровня дигоксина в сыворотке крови. У некоторых пациентов наблюдались клинические симптомы отравления дигоксином, в том числе потенциально фатальные аритмии. Концентрация дигоксина в сыворотке крови должна тщательно контролироваться во время одновременного приема с кларитромицином. Также может потребоваться корректировка дозы дигоксина.

Пероральные антикоагулянты (варфарин, фенпрокумон, ? аценокумарол, ривароксабан апиксабан: в отдельных случаях совместный прием с Пептипак может привести к усилению эффекта пероральных антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени) и к развитию токсического воздействия последних.

Совместное назначение Пептипак и непрямых антикоагулянтов требует постоянного контроля протромбинового времени международного нормализованного отношения. Также доза пероральных антикоагулянтов должна быть скорректирована в целях достижения желаемой степени антикоагуляции.

Нелфинавир и атазанавир: из-за взаимодействия с кларитромицином и омепразолом, совместное назначение осуществляться не должно.

Итраконазол и кетоконазол: в связи с тем, что омепразол понижает кислотность в желудке, может снижаться абсорбция противогрибковых средств.

Поскольку итраконазол и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами СУРЗА, есть основания говорить об их двунаправленном взаимодействии. В опубликованном отчете сообщается о трех пациентах, принимавших одновременно кларитромицин и омепразол. Концентрация кларитромицина в их крови была выше ожидаемой. Также в небольшом фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, было доказано, что кларитромицин при совместном приеме увеличивает концентрацию итраконазола в плазме. Пациентам, одновременно принимающим кларитромицин и итраконазол в течение длительного времени или в высоких дозах, следует при возникновении возможных побочных эффектов сообщить об этом лечащему врачу.

Метотрексат: сообщается о нескольких пациентах, концентрация метотрексата в плазме которых увеличивалась на фоне приема ингибиторов протонной помпы. Если метотрексат применяется в высоких дозах, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема омепразола. Антибиотики пенициллинового ряда снижают выведение метотрексата, тем самым повышают вероятность развития его токсических эффектов. Следует контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови пациентов, при совместном приеме с препаратом Пептипак.

Омепразол

Влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Прием омепразола вызывает снижение внутрижелудочной кислотности, что влияет на абсорбцию активных ингредиентов рН-зависимых лекарственных средств.

Нелфинавир, атазанавир: при одновременном приеме с омепразолом, плазменные концентрации нелфинавира и атазанавира снижаются, поэтому их совместное применение противопоказано. Совместный прием омепразола (40 мг один раз в день) снижает среднюю экспозицию нелфинавира примерно на 40%, а средняя экспозиция фармакологически включать активного метаболита М8 снижается примерно на 75-90%. Взаимодействие также может ингибирование СУР2C19.

Совместный прием омепразола (40 мг один раз в день) с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг, у здоровых пациентов приводит к уменьшению действия атазанавира на 75%, поэтому одновременный прием омепразола с атазанавиром не рекомендуется. Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало воздействия омепразола. Совместный прием омепразола (20 мг один раз в день) с атазанавиром 400 мг / ритонавиром 100 мг здоровыми добровольцами, привел к снижению действия атазанавира примерно на 30% по сравнению с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг один раз в день.

Дигоксин: при совместной терапии омепразолом (20 мг в день) и дигоксином, биодоступность дигоксина у здоровых добровольцев увеличивается на 10%. О токсичных концентрациях дигоксина сообщается редко, но использование высоких доз омепразола при совместной терапии должно проводиться с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Также, в этом случае, следует усилить наблюдение за пациентами.

Клопидогрель: в перекрестном клиническом исследовании клопидогрель (300 мг начальная доза, последующая 75 мг / день) принимался отдельно и совместно с омепразолом (80 мг) в течение 5 дней. При совместном применении содержание активного метаболита клопидогреля было снижено на 46% (1-й день) и 42% (5-й день). Среднее ингибирование агрегации тромбоцитов составило 47% (24 часа) и 30% (5-й день) в случае, когда омепразол и клопидогрель принимали вместе. В другом исследовании было показано, что при приеме клопидогреля и омепразола в разное время, взаимодействия не происходит, что, скорее всего, обусловлено тормозящим действием омепразола на С?Р2С19. В целом, данные о клинических проявлениях данных взаимодействий противоречивы с точки зрения вероятности развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Другие препараты: абсорбция позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола, итраконазола значительно уменьшается, и таким образом их клиническая эффективность может изменяться. Совместного применения с позаконазолом и эрлотинибом следует избегать.

Препараты, которые метаболизируются С?Р2C19

Омепразол является умеренным ингибитором С?Р2С19. Таким образом, метаболизм одновременно принимаемых лекарственных средств, которые метаболизируются С?Р2С19, может быть замедлен, вследствие чего возможно развитие их системного воздействия. Примерами таких лекарственных средств являются варфарин, антагонисты витамина К, цилостазол, диазепам, фенитоин.

Цилостазол: в рамках перекрестного исследования здоровые добровольцы принимали омепразол в дозе 40 мг, C_max и AUC цилостазола увеличились на 18% и 26%, а его активного метаболита на 29% и 69%.

Фенитоин: рекомендуется контролировать концентрацию в плазме фенитоина в течение первых двух недель после начала лечения омепразолом. После коррекции дозы фенитоина следует наблюдать и корректировать дозу омепразола вплоть до окончания лечения.

Неизвестный механизм

Саквинавир: одновременный прием омепразола с саквинавиром / ритонавиром пациентами с хорошей переносимостью. приводит к увеличению плазменной концентрации саквинавира до 70% с хорошей переносимостью.

Такролимус: одновременный прием омепразола, как сообщается, увеличивает концентрацию такролимуса в плазме. Концентрации такролимуса и функции почек (клиренс креатинина) должны контролироваться. Доза такролимуса должна быть откорректирована при необходимости.

Так как омепразол метаболизируется СУР2С19 и СУРЗА4, активные метаболиты некоторых лекарственных средств (кларитромицин, вориконазол), ингибирующих С?Р2C19 и С?РЗА4, могут приводить к замедлению метаболизма омепразола и увеличению концентрации омепразола в сыворотке крови. Сопутствующая терапия вориконазолом приводит к двухкратному увеличению силы действия омепразола, но так как высокие дозы омепразола переносятся, как правило, хорошо, коррекции дозы обычно не требуется. Однако необходимость коррекции дозы следует рассмотреть у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случае, если показана долгосрочная терапия.

Индукторы С?Р2С19 и/или С?Р3A4

Вещества, индуцирующие СУР2С19 и/или С?РЗА4, например рифампицин и зверобой, могут привести к снижению концентрации омепразола в сыворотке крови за счет увеличения скорости метаболизма.

Амоксициллин

Метотрексат: пенициллины могут снижать экскрецию метотрексата, приводя потенциальному повышению токсичности. Пробенецид: не рекомендуется применять амоксициллин одновременно с пробенецидом. Пробенецид снижает секрецию амоксициллина в почечных канальцах. Одновременное применение пробенецида и амоксициллина может приводить к устойчивому и длительному повышению в крови концентрации амоксициллина.

Аллопуринол: сопутствующая терапия аллопуринолом во время лечения амоксициллином не рекомендуется, так как может привести к возникновению аллергических реакций кожи.

Диуретики: диуретики могут ускорить выведение амоксициллина. Это приводит уменьшению концентрации препарата в крови.

Гормональные контрацептивы: в редких случаях лечение амоксициллином может повлиять на эффективность гормональных контрацептивов, поэтому в период лечения целесообразней использовать негормональные методы контрацепции.

Влияние на лабораторные диагностические тесты: неферментативные методы определения глюкозы в моче и определение уробилиногена могут давать ложноположительные результаты; у беременных женщин, принимающих амоксициллин, может временно плазменная концентрация эстрадиола и его конъюгатов; высокая концентрация амоксициллина может привести к снижению значений исследованиях уровня глюкозы в сыворотке крови; амоксициллин может повлиять на определение белка с помощью колориметрических методов.

Кларитромицин

Прием следующих препаратов строго противопоказан из-за возможности тяжелых лекарственных взаимодействий. Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин, домперидон: кларитромицин повышает уровень содержания данных лекарственных средств в плазме, что может вызвать удлинение интервала QT и появление аритмии, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. В исследовании с участием 14 здоровых добровольцев совместный прием кларитромицина и терфенадина приводил к увеличению уровня метаболита которое не имело терфенадина в сыворотке крови в два-три раза и к удлинению интервала QT, клинически наблюдаемого эффекта. Подобные явления наблюдались при совместном приеме астемизола и других макролидов.

Эрготамин / диэрготамин: на основании постмаркетинговых данных можно предположить, что одновременное назначение может приводить к развитию острой эрготаминовой токсичности, проявляющейся вазоспазмом и ишемией тканей конечностей, а также токсическими проявлениями со стороны ЦНС. Противопоказан одновременный прием кларитромицина и производных эрготамина

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин и др.): одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан, так как статины в основном метаболизируются СУРЗА4 и сопутствующий прием кларитромицина увеличивает их концентрацию в плазме, что приводит к повышенному риску развития миопатии, включая рабдомиолиз. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапия ловастатином или симвастатином в течение курса лечения должна быть прервана, или же следует рассмотреть возможность назначения статина, который метаболизируется независимо от С?РЗА4 (например флувастатина). Пациенты должны наблюдаться на предмет появления симптомов миопатии.

Оральный мидазолам: совместное применение мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день) увеличивало AUC мидазолама в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременный прием перорального мидазолама и кларитромицина противопоказан.

Колхицин: колхицин является субстратом СУРЗА и Р-гликопротеина, которые ингибирует кларитромицин. Совместное применение кларитромицина и колхицина может ингибировать СУРЗА и/или Р-гликопротеин кларитромицином, что приводит к увеличению системной доступности колхицина. Существуют постмаркетинговые отчеты об интоксикации колхицином при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых людей и у пациентов с почечной недостаточностью. Зарегистрированы смертельные случаи. Одновременный прием кларитромицина и колхицина противопоказан.

Влияние других лекарственных препаратов.

О следующих лекарственных средствах известно или предполагается, что они влияют на плазменную концентрацию кларитромицина, поэтому следует рассмотреть возможность коррекции дозы или альтернативное лечение. С?РЗА индуцирующие препараты, такие как, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой, могут вызывать ускорение метаболизма кларитромицина, что может привести к снижению терапевтической эффективности кларитромицина.

Одновременный прием кларитромицина и рифабутина приводит к снижению сывороточной концентрации кларитромицина, что повышает риск развития увеита.

Флуконазол: в исследовании с участием 21 здорового добровольца, совместная терапия флуконазолом (200 мг ежедневно) и кларитромицином (500 мг 2 раза в день) привела к увеличению Cmin и AUC кларитромицина на 33% и 18%. Сопутствующий прием флуконазола не оказывает существенного влияния на концентрацию активного метаболита 14 (R)- гидрокси-кларитромицина, поэтому коррекции дозы не требуется.

Ритонавир: фармакокинетические исследования показали, что совместный прием ритонавира (200 мг каждые 8 часов) и кларитромицина 500 мг (каждые 12 часов), привел к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Одновременный прием ритонавира сопровождался повышением Стах кларитромицина до 182% и AUC кларитромицина до 77%. Было обнаружено, по существу, полное ингибирование образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек уменьшение дозы необязательно. Однако у пациентов с почечной недостаточностью, в том случае, если клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин, дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%. Если клиренс креатинина <30 мл/мин, дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. При совместном приеме с ритонавиром, кларитромицин должен приниматься в дозе, не превышающей 1 г/сутки.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин, и рифапентин: сильные индукторы цитохрома P450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин, и рифапентин могут ускорить метаболизм кларитромицина и таким образом снизить концентрацию в плазме и биодоступность примерно на 30-40%, что приведет к увеличению концентрации микробиологически активного метаболита 14 (R)-гидрокси-кларитромицина. Поскольку отношение микробиологической активности кларитромицина и его метаболита отличается для различных бактерий, оно должно приниматься во внимание в случае одновременного применения индукторов цитохрома P450 и кларитромицина, так как от этого будет зависеть предполагаемый терапевтический эффект.

Этравирин: при совместной терапии кларитромицином и этравирином увеличиваются концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина, который имеет низкую активность по отношению к Mycobacterium avium complex (атипичная микобактериальная инфекция). Активность кларитромицина против этого патогена в целом меняется, поэтому для лечения атипичной микобактериальной инфекции, в этом случае следует рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Взаимодействия на основе СУРЗА: известно, что кларитромицин ингибирует С?РЗА, поэтому сопутствующая терапия с лекарственными средствами-субстратами С?РЗА может привести к увеличению концентрации данных препаратов в плазме и нежелательному расширению и усилению терапевтического эффекта. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, которые получают сопутствующую терапию лекарственными средствами-субстратами СУРЗА, особенно если эти средства имеют узкий терапевтический диапазон, например карбамазепин. При совместном приеме следует тщательно контролировать сывороточные концентрации лекарственных средств-субстратов СУРЗА и при необходимости корректировать дозу.

О следующих лекарственных средствах известно, что они метаболизируются СУРЗА: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (фенпрокумон, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам, винбластин, атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин). К лекарственным средствам, с которыми происходят аналогичные механизмы взаимодействия с участием других ферментов системы цитохрома P450, относятся фенитоин, теофиллин, гексобарбитал и вальпроат. Принимая любое из вышеперечисленных лекарственных средств одновременно с кларитромицином, необходимо корректировать дозы, время приема, а также проводить постоянный мониторинг состояния пациента.

Антиаритмические: сообщается о случаях возникновения «torsade de pointes» вследствие совместного приема кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. При сопутствующем приеме кларитромицина с данными лекарственными средствами, следует контролировать ЭКГ пациента на предмет увеличения интервала QT, а также проводить мониторинг сывороточных концентраций данных лекарственных средств.

Постмаркетинговые данные говорят о возможном развитии гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида, поэтому во время совместной терапии данными лекарственными средствами следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин: одновременный прием кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может привести к значительной гипогликемии. Совместная терапия кларитромицином некоторыми противодиабетическими препаратами, такими как натеглинид и репаглинид, также может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан). Пероральный антикоагулянт прямого действия дабигатран и эдоксабан является субстратом для эффлюкс-транспортеров Р-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируется СУР3F4 и также являются субстратом для P-др. Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина с перечисленными лекарственными препаратами, особенно у пациентов с высоким риском развития кровотечений. Совместное применение кларитромицина и ломитапида противопоказано B связи C возможным значительным повышением уровня трансаминаз.

Применение кларитромицина также противопоказано при использовании алкалоидов спорыньи, перорального мидазолама, ингибиторов ГМК-КоА редуктазы, метаболизируемых преимущественно СУРЗА4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицина, тикагрелора, ивабрадина и ранолазина.

Кортикостероиды: следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые метаболизируются преимущественно СУРЗА, в связи с возможным повышением системного действия кортикостероидов. При одновременном применении препаратов, пациентов следует тщательно наблюдать на наличие системных нежелательных реакций кортикостероидов.

Карбамазепин: при совместной терапии кларитромицином и карбамазепином, метаболизм карбамазепина может быть угнетен. В случае увеличения концентрации карбамазепина в сыворотке крови, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы.

Силденафил, тадалафил, варденафил: данные лекарственные средства, являясь ингибиторами фосфодиэстеразы, по крайней мере частично метаболизируются с участием CYP3A. Сообщается, что эритромицин увеличивает AUC силденафила. Совместный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом, варденафилом может привести к увеличению концентрации последних. Согласно результатам исследования, в рамках которого варденафил принимался одновременно с эритромицином (500 мг три раза в сутки), AUC варденафила увеличивалась четырехкратно, а С_max увеличивалась втрое. При необходимости, в случае совместного приема кларитромицина с силденафилом, тадалафилом, варденафилом, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы последних. Теофиллин: при совместной терапии с кларитромицином, метаболизм теофиллина может быть угнетен. В случае увеличения концентрации теофиллина, следует рассмотреть вопрос об уменьшении его дозы. Толтеродин: основной путь метаболизма толтеродина проходит с участием CYP2D6 (y европеоидной расы через С?РЗА). Сопутствующий прием кларитромицина, как ингибитора С?РЗА, может привести к увеличению плазменной концентрации толтеродина. В этом случае необходимо снижать дозу толтеродина.

Триазолобенздиазепин (алпразолам, мидазолам, триазолам): совместное применение мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг два раза в день) увеличивало AUC мидазолама в 2.7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения. Одновременный прием перорального мидазолама и кларитромицина противопоказан. Во время терапии кларитромицином, если мидазолам вводится внутривенно или оромукозально, пациент должен тщательно контролироваться, при необходимости следует корректировать дозу. Во время применения мидазолама, который всасывается через слизистую оболочку полости рта, может отсутствовать пресистемная элиминация препарата и, скорее всего, взаимодействия будут сходными с взаимодействиями, наблюдаемыемыми после внутривенного введения. И те же меры предосторожности следует применять в отношении других бензодиазепинов, которые метаболизируются СУРЗА, включая триазолам и алпразолам. Для тех бензодиазепинов, которые не метаболизируются СУРЗА (темазепам, нитразепам, лоразепам), взаимодействие с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии кларитромицина и триазолама, проявляющимся сонливостью спутанностью сознания. Рекомендуется наблюдение за пациентом на предмет появления симптомов угнетения функций ЦНС, при необходимости уменьшая дозу бензодиазепинов. Омепразол: взрослые здоровые добровольцы принимали кларитромицин 500 мг комбинации с омепразолом 40 мг каждые 8 часов. Концентрации омепразола в плазме при одновременном введении увеличились: С_max, AUC_0-24, Т_1/2 на 30%, 89%, 34% соответственно. В среднем, в течение 24 часов среднее значение рН содержимого желудка составило 5.2 при монотерапии омепразолом и 5.7 при совместном приеме с кларитромицином.

Другие лекарственные взаимодействия

Зидовудин: сопутствующая терапия кларитромицином и зидовудином снижает сывороточную концентрацию зидовудина у взрослых из-за уменьшения абсорбции в желудке. Таким образом, интервал между приемами данных препаратов должен составлять 4 часа.

Отсутствуют данные in vivo о взаимодействии с кларитромицином следующих лекарственных средств: апрепитант, элетриптан, галофантрин и зипразидон. Данные in vitro указывают, что эти препараты являются субстратами СУРЗА. Поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении с кларитромицином.

Атазанавир: кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами СУРЗА и есть свидетельства двунаправленного действия данных лекарственных средств. Совместный прием кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки) привел к двухкратному увеличению экспозиции кларитромицина, сокращению экспозиции 14 (R)- гидрокси-кларитромицина, увеличению AUC атазанавира на 28%. Вследствие большого терапевтического окна кларитромицина, снижение дозы не является обязательным условием для пациентов с нормальной функцией почек. При наличии умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин), доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75% путем подбора подходящей лекарственной формы. Максимальная суточная доза кларитромицина 1000 мг не должна превышаться при совместном приеме с ингибиторами протеаз. Для лечения инфекций, не вызванных Mycobacterium avium, при совместной терапии с атазанавиром, следует рассмотреть альтернативное лечение. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и атазанавир, могут наблюдаться фармакологического эффекта. симптомы усиленного или продолжительного

Блокаторы кальциевых каналов: из-за риска развития гипотензии, следует проявлять осторожность при одновременном приеме кларитромицина и антагонистов кальция, которые метаболизируются с участием СУРЗА (верапамил, амлодипин, дилтиазем). Плазменные концентрации кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов могут возрасти за счет взаимодействия. У небольшого количества пациентов, которые совместно принимали кларитромицин и верапамил, наблюдались гипотензия, брадиаритмия и молочно-кислый ацидоз.

Саквинарин: кларитромицин и саквинарин являются субстратами и ингибиторами СУРЗА и есть свидетельства их двунаправленного взаимодействия. Совместный прием кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и саквинарина (капсулы 1200 мг однократно) двенадцатью здоровыми добровольцами показал, что при совместной AUC саквинарина выше на 177%, а С_mах на 187% по сравнению с монотерапией. При этом значения AUC и С_mах были выше примерно на 40% по сравнению с монотерапией кларитромицином. Наблюдения проводились на капсулах саквинавира, что не означает наличие идентичных эффектов при приеме таблеток саквинавира. Когда саквинавир применяется совместно с ритонавиром, следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин (см. раздел «Влияние других лекарственных средств на кларитромицин»).

Ототоксичные лекарственные средства (аминогликозиды): при совместном приеме кларитромицина с ототоксичными лекарственные средствами, в частности аминогликозидами, следует контролировать функцию органов слуха во время и после лечения.

Гидроксихлорохин и хлорохин: кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих данные лекарственные препараты, для которых установлен риск удлинения интервала QT, в связи с потенциальной возможностью вызвать нарушение сердечного ритма и развитие серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно- сосудистой системы.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре не выше 25°C.

ФАРМАКАР Инт. Ко., представительство, (Палестина)

Представительство палестино-немецкой открытой акционерной компании с ограниченной ответственностью "Pharmacare PLC" (Государство Палестина) в Республике Беларусь

220053 Минск, пер. Марусинский 2-ой, д. 6, каб. 1-4
Тел.: (375-17) 289-05-56, 286-05-57
Факс: (375-17) 289-05-58
E-mail: pharmacare@pharmacare.by