Инструкция по применению ПИРАМИЛ^® ДУО (PIRAMIL DUO)

Рамиприл

Механизм действия

Рамиприл

Рамиприлат – активный метаболит пролекарства рамиприла – ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), кининаза II). В плазме крови и тканях данный фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество ангиотензин II и разрушение активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и угнетение разрушения брадикинина приводит к вазодилатации. Поскольку ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона, рамиприлат вызывает ее снижение. В среднем, ответ на монотерапию ингибитором АПФ (иАПФ) был ниже у чернокожих пациентов (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина).

Рамиприл выраженно снижает периферическое сопротивление сосудов, не вызывая клинически значимого изменения скорости почечного кровотока или скорости клубочковой фильтрации. У пациентов с артериальной гипертензией он снижает артериальное давление (АД) в положении лежа и стоя, без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. Антигипертензивное действие разовой дозы становится заметным через 1–2 часа после приема препарата внутрь, достигает пикового значения через 3–6 часов и сохраняется на протяжении 24 часов. При продолжительной терапии рамиприлом в большинстве случаев максимальное антигипертензивное действие отмечается через 3–4 недели. Антигипертензивный эффект сохранялся при длительной терапии на протяжении 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения АД.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность и безопасность исследовались в рамках двух крупных рандомизированных контролируемых исследований (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial [продолжающееся международное исследование, направленное на сравнение телмисартана в виде монотерапии и в комбинации с рамиприлом с учетом конечной точки)) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes [исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии в сравнении с монотерапией блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с протеинурической стадией диабетической нефропатии ])).

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, у которых в анамнезе было сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2-го типа, сопровождающийся признаками ишемического поражения органов-мишеней.

Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. В данных исследованиях не было продемонстрировано какое-либо значительное благоприятное воздействие в отношении исходов заболеваний сердца и сосудов и/или заболеваний почек и летальности, при этом наблюдался более высокий риск развития гиперкалиемии, острого почечного повреждения и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Данные результаты также являются значимыми для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, учитывая их схожие фармакодинамические свойства.

Таким образом, не следует одновременно назначать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints [исследование применения алискирена при сахарном диабете II типа с использованием конечных точек в виде сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек)) было направлено на изучение пользы от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, а также с хроническим заболеванием почек и (или) сердечнососудистым заболеванием.

Исследование было завершено досрочно ввиду повышенного риска возникновения неблагоприятных исходов. Смерть по причине сердечно-сосудистого заболевания и инсульт наблюдались чаще (в количественном отношении) в группе, получавшей алискирен, по сравнению с группой, получавшей плацебо, при этом нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек), наблюдались чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе, получавшей плацебо.

Педиатрическая популяция

В процессе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования приняли участие 244 пациента-ребенка с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6-16 лет. Участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1.25 мг, 5 мг и 20 мг в расчете на массу тела. Через 4 недели было обнаружено, что рамиприл был неэффективным относительно конечной цели — снижение систолического АД, однако он снижал диастолическое давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое АД на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного слепого двойного исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 пациентов-детей в возрасте 6-16 лет (у 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз рамиприла исследуемого диапазона, средние дозы (2.5 мг - 10 мг) или высокие дозы (5 мг - 20 мг)] в расчете на массу тела. В исследуемой группе детей рамиприл не оказывал линейного дозозависимого эффекта.

Амлодипин

Амлодипин относится к группе дигидропиридинов и является ингибитором входящего потока ионов кальция (блокатором медленных кальциевых каналов или антагонистом ионов кальция) в клетки сердца и гладкомышечные клетки сосудов.

Антигипертензивное действие амлодипина является результатом прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, посредством которого амлодипин купирует приступ стенокардии, окончательно и полностью не установлен, но известно, что амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку за счет следующих двух механизмов:

1) расширение периферических артериол и, таким образом, снижение общего периферического сопротивления (постнагрузки), которое преодолевает сердце во время работы. Разгрузка сердца снижает энергетические затраты миокарда и его потребность в кислороде;

2) расширение крупных коронарных артерий и артериол, как в нормальных, так и в ишемизированных отделах, в результате которого у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) повышается доставка кислорода к миокарду.

У пациентов с артериальной гипертензией однократный прием препарата в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления как в положении лежа на спине, так и в положении стоя в течение суток. Ввиду медленного наступления эффекта развитие резкой артериальной гипотензии при применении амлодипина маловероятно.

Амлодипин не вызывает каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения уровней липидов плазмы, поэтому может быть рекомендован пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью

Результаты гемодинамических исследований и контролируемых исследований с нагрузкой у пациентов с сердечной недостаточностью функционального класса II-IV по классификации NYHA, показали, что амлодипин не вызывает ухудшения клинического состояния, на что указывает определение толерантности к физическим нагрузкам, фракция выброса левого желудочка и клиническая симптоматика. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, в котором участвовали пациенты с сердечной недостаточностью функционального класса III-IV по классификации NYHA, получавшие дигоксин, диуретики, ингибиторы АПФ, было установлено, что амлодипин не вызывает повышения риска смертности и заболеваемости при сердечной недостаточности. Дальнейшее долгосрочное исследование амлодипина (PRAISE-2) у больных с сердечной недостаточностью класса III-IV по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных данных, указывающих на наличие ишемического заболевания, получающих стабильные дозы ингибиторов АПФ, гликозиды наперстянки и диуретики, было показано, что амлодипин не влиял на общую сердечно-сосудистую смертность. В той же популяции пациентов применение амлодипина было связано с повышением частоты случаев отёка лёгких.

Клиническое исследование терапии в профилактике инфаркта миокарда (ALLHAT)

В рандомизированном двойном-слепом исследовании заболеваемости/смертности ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) с участием пациентов с артериальной гипертензией умеренной-средней тяжести сравнивали эффективность более новых видов лечения амлодипином в дозе 2.5-10 мг/день или лизиноприлом (иАПФ) в дозе 10-40 мг/день в качестве терапии первой линии, по сравнению с тиазидными диуретиками и хлорталидоном (12.5-25 мг/день). В исследовании было рандомизировано 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше, которые наблюдались в среднем на протяжении 4.9 лет. Больные имели по крайней мере один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование), документированное сердечно-сосудистое заболевание, вызванное атеросклерозом (всего 51.5%), сахарный диабет 2 типа (36.1%), ЛПВП < 35 мг/100мл (11.6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью ЭКГ (20.9%), курение в момент проведение исследования (21.9%).

Первичной комбинированной точкой исследования была сердечная недостаточность со смертельным исходом и инфаркт миокарда без смертельного исхода. Не было установлено значимых различий по первичной точке между лечением, в основу которого входил амлодипин или хлорталидон (отношение рисков (ОР) 0.98, 95% ДИ [0.90-1.07], p=0.65). Из вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент сердечнососудистой конечной точки) была значимо выше в группе, получавшей амлодипин, по сравнению с группой, получавшей хлорталидон (10.2% и 7.7%, ОР 1.38, 95% ДИ [1.25-1.52], p<0.001). Однако не было выявлено статистически значимых различий по смертности по любой причине между группами амлодипина и хлорталидона (OP 0.96 95% ДИ [0.89-1.02] p=0.20).

Педиатрическая популяция (в возрасте от 6 лет и старше)

В исследовании, в котором участвовало 268 детей и подростков в возрасте 6-17 лет, в основном страдающих вторичной артериальной гипертензией, сравнивали эффект амлодипина в дозах 2,5 мг и 5 мг с плацебо. Было установлено, что обе дозы статистически значимо понижали артериальное давление, по сравнению с плацебо, однако, различия между двумя дозами не были значимыми. Не изучался долгосрочный эффект амлодипина на рост, созревание и общее развитие детей. Долгосрочная эффективность применения амлодипина у детей с целью понижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности также не изучалась. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по представлению результатов исследований комбинации рамиприл/амлодипин во всех подгруппах педиатрической популяции по одобренным показаниям.

Рамиприл

Всасывание и распределение

После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: пиковые концентрации рамиприла в плазме крови достигаются в течение одного часа. Биодоступность рамиприлата (единственного активного метаболита рамиприла) после перорального приема 2.5 мг и 5 мг рамиприла – 45 %. Пиковые плазменные концентрации рамиприлата достигаются через 2-4 часа после приема рамиприла, а его равновесные плазменные концентрации при приеме стандартных доз рамиприла один раз в сутки – примерно на четвертые сутки терапии.

С белками сыворотки крови связывается около 73 % рамиприла и около 56 % рамиприлата.

Метаболизм и выведение

Рамиприл практически полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Метаболиты выводятся главным образом через почки. Плазменные концентрации рамиприлата снижаются многофазно. В виду сильного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с данным ферментом, рамиприлат характеризуется длительной терминальной фазой выведения при очень низких плазменных концентрациях. После многократного приема рамиприла в дозах по 5-10 мг один раз в сутки эффективный период полувыведения рамиприлата составлял 13-17 ч и удлинялся при приеме в меньших дозах (от 1.25 до 2.5 мг). Это различие связано с насыщаемой способностью фермента связывать рамиприлат.

Грудное вскармливание

После однократного перорального приема рамиприла в дозе 10 мг его концентрация в грудном молоке не достигает определяемого уровня, но эффект от приема многократных доз неизвестен.

У пациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почками снижается, и почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышенным плазменным концентрациям рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедляется, что обусловлено снижением активности печеночных эстераз. Плазменные уровни рамиприла у таких пациентов возрастают, однако пиковые концентрации рамиприлата не отличаются от концентраций, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Дети и подростки

Фармакокинетический профиль рамиприла изучался у 30 детей с гипертонией в возрасте 2 - 16 лет, с массой тела ≥10 кг. После приема рамиприла в дозах 0.05 - 0.2 мг/кг рамиприл быстро и интенсивно метаболизировался с образованием рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме определялась спустя 2-3 часа после прием препарата. Клиренс рамиприлата сильно коррелировал с логарифмом (log) массы тела (р < 0.01) и с дозой (р< 0.001). Клиренс и объем распределения возрастал с возрастом ребенка в каждой группе доз. У детей доза 0,05 мг/кг соответствовала экспозиции, сравнимой с применением дозы рамиприла 5 мг у взрослых, а доза 0.2 мг/кг у детей приводила к экспозиции, превышающей таковую при максимально рекомендуемой дозе 10 мг у взрослых.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах хорошо всасывается, обеспечивая достижение пиковых уровней в крови в течение 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность – от 64 до 80 %. Объем распределения – примерно 21 л/кг. Приблизительно 97.5 % циркулирующего амлодипина находится в связанном с белками плазмы состоянии. Конечный период полувыведения из плазмы – приблизительно 35-50 ч (при приеме один раз в сутки). Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, при этом 10 % исходного вещества и 60 % метаболитов выделяются с мочой.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеется очень мало клинических данных о применении амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени.. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличению AUC примерно на 40-60 %.

Пожилые пациенты

Время, необходимое для достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме крови, одинаково у пожилых и более молодых пациентов. Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению с соответствующим повышением «площади под кривой» (AUC) и периода полувыведения у пожилых пациентов. Наблюдаемые увеличения значений AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозируемым для изучаемой возрастной группы пациентов.

Дети и подростки

В популяционном фармакокинетическом исследовании 74 ребенка и подростка с гипертонией в возрасте от 1 до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет) получали амлодипин в дозах 1.25 - 20 мг один или два раза в сутки. У детей (6-12 лет) и подростков (13-17 лет) характерный ри клиренс трено после приема препарата внутрь (CL/F) составлял 22.5 - 27.4 л/час у мальчиков и 16.4 - 21.3 л/час у девочек. Наблюдалась значительная межиндивидуальная вариабельность в экспозиции. Данные о детях младше 6 лет ограничены.

Данные доклинической безопасности

Рамиприл

Было обнаружено, что пероральное введение рамиприла грызунов и собак не вызывает острой токсичности у грызунов и собак.

Исследования, связанные с длительным пероральным введением, были проведены у крыс, собак и обезьян. Признаки сдвигов электролитов плазмы и изменения картины крови были обнаружены у 3 видов. У собак и обезьян в виде проявления фармакодинамической активности рамиприла было отмечено выраженное увеличение юкстагломерулярного аппарата при суточных дозах 250 мг/кг/сут. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы 2, 2.5 и 8 мг/кг массы тела/сут соответственно без вредных последствий. У очень молодых крыс, получавших однократную дозу рамиприла, наблюдалось необратимое поражение почек. Репродуктивные токсикологические исследования на крысах, кроликах и обезьянах не выявили каких-либо тератогенных свойств. Фертильность не нарушалась ни у самцов, ни у самок крыс. Введение рамиприла самкам крыс в период внутриутробного развития и в период лактации вызывало необратимое повреждение почек (расширение почечной лоханки) у потомства при суточных дозах 50 мг/кг массы тела или выше. Обширные испытания на мутагенность с использованием нескольких тест-систем не дали указаний на то, что рамиприл обладает мутагенными или генотоксическими свойствами.

Амлодипин

Репродуктивная токсикология

Репродуктивные исследования на крысах и мышах показали задержку родов, увеличение продолжительности родов и снижение выживаемости детенышей при дозировках, примерно в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека в пересчете на мг/кг.

Нарушение фертильности Не наблюдалось влияния на фертильность крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней и самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/день (в 8 раз* больше максимальной рекомендуемой дозы для человека - 10 мг в пересчете на мг/м?). В другом исследовании на крысах, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозе, сравнимой с дозой для человека в пересчете на мг/кг, было обнаружено снижение уровня фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности сперматозоидов, количества сперматозоидов, количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

У крыс и мышей, получавших амлодипин с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения суточной дозы 0.5, 1.25 и 2.5 мг/кг/сутки, признаков канцерогенности выявлено не было. Самая высокая доза (для мышей аналогична максимальной рекомендованной клинической дозе 10 мг в пересчете на мг/м? для мышей, а для крыс в два раза* больше) была близка к максимально переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили эффектов, связанных с амлодипином, ни на генном, ни на хромосомном уровне.

*При расчетной массе пациента 50 кг

• артериальная гипертензия у взрослых (для замещения принимаемых по отдельности рамиприла и амлодипина в тех же дозах у пациентов с адекватным контролем артериального давления).

Способ применения

Для приема внутрь. Принимать в одно и то же время суток независимо от приема пищи.

Капсулы нельзя разжевывать или измельчать, их следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, питьевой водой). Препарат нельзя принимать с грейпфрутовым соком

Дозы

Пирамил ДУО не следует применять для стартовой терапии артериальной гипертензии. Дозы каждого компонента должны быть подобраны индивидуально в соответствии с профилем пациента и уровнем достигнутого контроля артериального давления.

При необходимости изменения дозы режим дозирования подбираюти ндивидуально по каждому компоненту препарата отдельно – рамиприлу и амлодипину, и только после определения нужных доз прием отдельных компонентов можно заменить на прием препарата Пирамил ДУО.

Рекомендуемая доза: одна капсула в сутки. Максимальная суточная доза: одна капсула 10 мг/10 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты, получающие сопутствующую терапию диуретиками: пациентам, получающим сопутствующую терапию диуретиками рекомендуется соблюдать осторожность в силу возможного дефицита жидкости и/или электролитов. Следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушением функции почек

Оптимальную начальную и поддерживающую дозу определяют индивидуально, титруя дозу каждого компонента препарата (амлодипина и рамиприла) по отдельности. Суточная доза рамиприла у пациентов с почечной недостаточностью должна рассчитываться на основе клиренса креатинина: если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, препарат Пирамил ДУО рекомендуется только для пациентов, которые были переведены на 5 мг рамиприла в качестве начальной дозы; Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Если клиренс креатинина составляет от 10 мл/мин до 60 мл/мин, препарат Пирамил ДУО рекомендуется только для пациентов, которые были переведены на 5 мг рамиприла в качестве оптимальной поддерживающей дозы во время титрования дозы рамиприла.

Максимальная суточная доза рамиприла составляет 5 мг.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, следует принимать препарат через несколько часов после проведения гемодиализа. Коррекции дозы амлодипина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Амлодипин не выводится путем диализа. Пациентам, находящимся на диализе, его назначают с особой осторожностью.

Во время лечения препаратом Пирамил ДУО следует контролировать функцию почек и уровень калия в крови. При ухудшении функции почек препарат Пирамил ДУО следует отменить и заменить его приемом адекватно подобранных доз компонентов по отдельности.

Пациенты с нарушением функции печени: максимальная суточная доза рамиприла составляет 2.5 мг.

Пожилые пациенты: лечение рекомендуется начинать с более низких начальных доз с их последующим осторожным повышением. Назначение препарата Пирамил ДУО очень старым и немощным пациентам не рекомендуется.

Дети и подростки: безопасность и эффективность Пирамил ДУО у детей не установлена, поэтому для данной группы пациентов применение препарата не рекомендуется. Предоставить рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Информация относительно рамиприла

Наиболее частые побочные эффекты во время терапии рамиприлом: гиперкалиемия, головная боль, головокружение, гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, кашель (непродуктивный), бронхит, синусит, одышка, воспаление в желудочно-кишечном тракте, расстройство пищеварения, боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь, в частности макуло-папулезная, мышечные судороги, миалгия, боль в грудной клетке, утомляемость. Серьезные побочные эффекты включают агранулоцитоз, панцитопению, гемолитическую анемию, инфаркт миокарда, ангионевротический отек, васкулит, бронхоспазм, острый панкреатит, печеночную недостаточность, острую почечную недостаточность, гепатит, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему.

Информация относительно амлодипина

Наиболее частые побочные эффекты во время терапии амлодипином: сонливость, головокружение, головная боль, сильное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отек голеней, отек и утомляемость. Серьезные побочные эффекты включают лейкопению, тромбоцитопению, инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, васкулит, острый панкреатит, гепатит, ангионевротический отек, мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса-Джонсона.

Частота возникающих нежелательных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (на основании имеющихся данных оценка невозможна).

Во время монотерапии рамиприлом и амлодипином наблюдались следующие нежелательные реакции на лекарственный препарат.

Информация относительно рамиприла

Пациенты детского возраста

Безопасность применения рамиприла контролировалась у 325 детей и подростков в возрасте от 2 до 16 лет в ходе проведения 2-х клинических исследований. В то время как характер и степень тяжести нежелательных явлений схожи с данными показателями у взрослых пациентов, частота следующих явлений больше среди детей:

- Тахикардия, заложенность носа и ринит, «часто» (т.е. от ≥1/100 до <1/10) у пациентов детского возраста и подростков и «нечасто» (т.е. от ≥1/1000 до <1/100) у взрослых пациентов.

- Конъюнктивит «часто» (то есть от ≥1 / 100 до <1/10) у пациентов детского возраста и подростков и «редко» (т.е. от ≥1/10000 до <1/1000) у взрослых пациентов.

- Тремор и крапивница «нечасто» (т.е. от ≥1/1000 до <1/100) у пациентов детского возраста и подростков и «редко» (т.е. от ≥1/10000 до <1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприла у пациентов педиатрической группы существенно не отличается от профиля безопасности для взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Республика Беларусь 220037, Минск, Товарищеский пер., 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242-00-29; факс: +375 (17) 242-00-29 Эл. почта: гcpl@rceth.by, reeth@rceth.by https://www.rceth.by.

• повышенная чувствительность к рамиприлу, амлодипину, другим иАПФ, производным дигидропиридина или любым другим вспомогательным веществам препарата;
• печеночная недостаточность.

Противопоказания, относящиеся к рамиприлу

• ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный приемом иАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II);
• совместное применение с комбинацией сакубитрил/валсартан. Прием комбинации рамиприл/амлодипин допустим не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана;
• экстракорпоральное лечение, сопровождающееся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями;
• выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки;
• II и III триместры беременности;
• состояние, сопровождающееся артериальной гипотензией, или с нестабильной гемодинамикой.
• одновременное применение иАПФ или блокаторов рецепторов АТII с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²).

Противопоказания, относящиеся к амлодипину

• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (в т.ч., кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (напр., выраженный аортальный стеноз);
• сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильностью гемодинамики.

Беременность

Рамиприл: не рекомендуется в I триместре беременности и противопоказан во II и III триместрах беременности.

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия иАПФ в I триместре беременности неубедительны; однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативные антигипертензивные препараты с установленным профилем безопасности для применения во время беременности. При установлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Прием иАПФ во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если воздействие ингибитора АПФ имело место со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать на предмет гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Амлодипин: безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена.

Применять во время беременности рекомендуется, только если более безопасные альтернативы отсутствуют и когда заболевание связано с большим риском для матери и плода.

Лактация

Поскольку информации о применении рамиприла в период грудного вскармливания недостаточно, прием рамиприла в период кормления грудью не рекомендуется, предпочтение следует отдать другим антигипертензивным лекарственным средствам с установленным профилем безопасности при применении в период грудного вскармливания, особенно при вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, получаемой младенцем, была оценена с межквартильным диапазоном 3-7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении терапии амлодипином должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии амлодипином для матери.

Фертильность

Амлодипин

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было обнаружено неблагоприятное воздействие на мужскую фертильность.

До начала лечения рекомендуется проведение коррекции состояний обезвоживания, гиповолемии или дефицита электролитов (однако, у пациентов с сердечной недостаточностью должны быть тщательно взвешены все плюсы и минусы таких мероприятий, с учётом риска объемной перегрузки).

Информация относительно рамиприла

Беременность

Ингибиторы АПФ, такие как рамиприл или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРАIІ), не следует назначать во время беременности. Если продолжение терапии иАПФ/БРАІІ не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности во время беременности. При установлении беременности лечение ИАПФ/БРАII следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные о том, что одновременное применение иАПФ, БРАIІ или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения иАПФ, БРАII или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и БРАIІ не следует применять диабетической нефропатией.

Пациенты с повышенным риском развития артериальной гипотензии

Пациенты с выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

У пациентов с выраженной активацией РААС повышен риск острого чрезмерного падения артериального давления и ухудшения функции почек в результате ингибирования АПФ, особенно при первом назначении иАПФ (или сопутствующего диуретика) или повышении дозы.

Выраженная активация РААС, требующая контроля со стороны медперсонала, в том числе мониторинга артериального давления, ожидается у следующих категорий лиц:

— пациенты с тяжелой артериальной гипертензией;

— пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

— пациенты с гемодинамически значимыми нарушениями притока или оттока крови из левого желудочка (напр., стенозом аортального или митрального клапана);

— пациенты с односторонним стенозом почечной артерии и функционирующей второй почкой;

— пациенты, у которых имеется или может развиться дефицит жидкости и (или) электролитов (включая пациентов, принимающих диуретики);

— пациенты с циррозом печени и (или) асцитом;

— пациенты, подвергающиеся сложному хирургическому вмешательству или анестезии препаратами, вызывающими гипотензию.

Пациенты с транзиторной (преходящей) или постоянной сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ. Пациенты с риском развития кардиальной или церебральной ишемии, или в случаях острой гипотензии.

До начала лечения рекомендуется проведение коррекции состояний обезвоживания, гиповолемии или дефицита электролитов (однако, у пациентов с сердечной недостаточностью должны быть тщательно взвешены все плюсы и минусы таких мероприятий, с учётом риска объемной перегрузки).

На начальном этапе лечения требуется организация специального медицинского наблюдения.

Пожилые пациенты

Исходные дозы рамиприла должны быть ниже, с их последующим осторожным повышением, из-за большей вероятности нежелательных эффектов. Назначение амлодипин / рамиприла не рекомендуется у очень старых и немощных пациентов.

Хирургическое вмешательство

По возможности рекомендуется отменить иАПФ за сутки до хирургического вмешательства.

Контроль функции почек

Функцию почек следует оценивать до и во время лечения и корригировать дозу препарата, особенно на первых неделях терапии. Особенно тщательный контроль необходим у пациентов с нарушением функции почек. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин) следует избегать применения иАПФ, включая рамиприл, или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) в комбинации с алискиреном.

Ангионевротический отек

У пациентов, получавших лечение иАПФ, включая рамиприл, наблюдались случаи ангионевротического отека (см. раздел «Побочное действие»). Совместный прием иПФ с комбинацией сакубитрил/валсартан противопоказан из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрил/валсартаном допустимо начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы рамиприла. Лечение рамиприлом допустимо начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрил/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»). Совместный прием иАПФ с другими ингибиторами неприлизина (NEP), например, c рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может приводить к повышенному риску развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с или без нарушения дыхания) (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Следует проявлять осторожность при назначении пациентам, уже принимающим иАПФ, ингибиторов NEP (например, рацекадотрила), ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина.

При развитии ангионевротического отека рамиприл отменяют и оказывают неотложную помощь. Пациент должен находиться под наблюдением не менее 12-24 часов, а выписка допускается только после полного разрешения симптомов. Сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с ангионевротическим отеком кишечника отмечалась боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них).

Анафилактические реакции при проведении десенсибилизации

В условиях ингибирования АПФ возрастает вероятность развития и степень тяжести анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены. Перед проведением десенсибилизации следует рассмотреть возможность временной отмены рамиприла.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших иАПФ, включая рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. ИАПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек проявление данного эффекта обычно незначительно. Однако у пациентов с нарушением функции почек, в возрасте старше 70 лет, с неконтролируемым сахарным диабетом, такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, или у пациентов, принимающих калийсодержащие добавки (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики и другие вещества, повышающие уровень калия в плазме (например, гепарин, триметоприм, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина), может возникнуть гиперкалиемия. Если сопутствующее применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови. У пациентов, получающих иАПФ, калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью, а также следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Гипонатриемия

У некоторых пациентов, принимающих рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH) с последующей гипонатриемией. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых пациентов и пациентов с повышенным риском развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз

В редких случаях наблюдались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия, также сообщали об угнетении функции костного мозга. Рекомендуется контролировать уровень лейкоцитов в периферической крови с целью выявления возможной лейкопении. Более частый контроль рекомендуется в начале лечения, у пациентов с нарушением функции почек, коллагенозами (напр., красной волчанкой или склеродермией) и у пациентов, получающих другие лекарственные средства, способные вызывать изменения картины крови.

Этническая принадлежность

У чернокожих пациентов иАПФ чаще вызывают ангионевротический отек. Рамиприл может быть менее эффективен в снижении артериального давления у чернокожих пациентов, что, вероятно, связано с распространенностью артериальной гипертензии с низким уровнем ренина в этой популяции пациентов.

Кашель

Возможен непродуктивный, стойкий кашель, который проходит самостоятельно после прекращения приема препарата. Кашель, вызванный иАПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Информация относительно амлодипина

Безопасность и эффективность применения амлодипина во время гипертонического криза не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Лечение пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (классы III и IV по NYHA) зарегистрированная частота отека легких в группе пациентов, получавших амлодипин, была выше чем в группе плацебо. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они способны впоследствии повышать риск сердечно-сосудистых событий и смертности.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени удлиняется период полувыведения амлодипина и увеличивается показатель AUC. Рекомендуемые дозы к настоящему времени не установлены. В связи с этим терапию амлодипином следует начинать с более низких доз терапевтического диапазона, соблюдая осторожность как на начальном этапе лечения, так и при повышении дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный контроль состояния пациента.

Пожилые пациенты

Обычные дозы амлодипина можно назначать пожилым пациентам, однако дозу следует увеличивать с осторожностью (см. «Режим дозирования»).

Пациенты с почечной недостаточностью

У данной категории пациентов амлодипин можно применять в нормальных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится путем диализа.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пирамил ДУО может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и сложными механизмами. Некоторые нежелательные явления (например, головокружение, головная боль, утомляемость или тошнота) могут нарушать способность пациента концентрироваться и реагировать и, следовательно, представлять риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, управление транспортным средством или работа механизмами). Это может произойти, особенно в начале лечения или при переходе с других препаратов. После первой дозы или последующего увеличения дозы в течение нескольких часов не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Рамиприл

Симптомы: избыточное расширение периферических сосудов (с выраженной гипотензией и шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса и почечная недостаточность.

Лечение: пациент должен находиться под тщательным наблюдением; показана симптоматическая поддерживающая терапия. Предлагаемые меры включают в себя первичную детоксикацию (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры по восстановлению гемодинамической стабильности, включая введение альфа-1-адреномиметиков или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат (активный метаболит рамиприла) лишь в незначительной степени удаляется из общего кровотока путем гемодиализа.

Амлодипин

Опыт преднамеренной передозировки препарата у людей ограничен.

Симптомы: значительная передозировка амлодипина может сопровождаться выраженным расширением периферических сосудов и, вероятно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выраженной и длительной системной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом. Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких в результате передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приема внутрь) и требует искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение: при клинически выраженной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, требуется активная поддержка сердечно-сосудистой деятельности, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функции, подъем конечностей и контроль объема циркулирующей жидкости и диуреза.

В поддержании сосудистого тонуса и артериального давления может помочь сосудосуживающий препарат, за исключением случаев, когда его применение противопоказано. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для нивелирования эффектов блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях дает положительный эффект промывание желудка. Пероральный прием активированного угля в течение двух часов после приема 10 мг амлодипина снижал степень всасывания амлодипина.

Поскольку значительная часть амлодипина связывается с белками крови, его выведение с помощью диализа маловероятно.

Информация относительно рамиприла

Противопоказанные комбинации

Из-за высокого риска развития анафилактоидных реакций противопоказана экстракорпоральная терапия с сопутствующим контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями, такая как диализ или гемофильтрация с определенными высокопоточными мембранами (напр., полиакрилонитриловыми мембранами) и аферез липопротеинов низкой плотности с сульфатом декстрана. При необходимости такой терапии следует рассмотреть применение другого типа диализных мембран или другого класса антигипертензивных препаратов.

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека

Совместный прием иАПФ с комбинацией сакубитрил/валсартан противопоказан, т.к. при этом повышается риск развития ангионевротического отека.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Двойная блокада РААС при применении иАПФ, БРА или алискирена

Совместное применение иАПФ, включая рамиприл, с другими препаратами, воздействующими на РААС, связано с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек в сравнении с монотерапией. Пациентам, получающим рамиприл и другие препараты, воздействующие на РААС, рекомендуется контроль артериального давления, функции почек и содержания электролитов в крови (см. «Особые указания»).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин) следует избегать применения иАПФ, включая рамиприл, или БРА с алискиреном (см. «Особые указания»).

Одновременное применение иАПФ, включая рамиприл, или БРА с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом II типа (см. «Противопоказания»).

Антигипертензивные препараты (напр., диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (напр., нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, острое алкогольное опьянение, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует ожидать потенцирования риска артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (напр., изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), способные уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, способные повлиять на клеточный состав крови: повышенная вероятность гематологических реакций.

Соли лития: иАПФ могут замедлять выведение солей лития, повышая их токсичность. Следует контролировать уровни лития.

Противодиабетические препараты, включая инсулин: могут возникать гипогликемические реакции. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота: ожидается снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, одновременный прием иАПФ и НПВП может усугубить риск ухудшения функции почек и повысить уровень калия в крови.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия, калийсодержащие заменители соли: несмотря на то, что уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих рамиприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Совместный прием иАПФ с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном или амилоридом), добавками калия и калийсодержащими заменителями соли может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном назначении рамиприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, такой как амилорид. Поэтому комбинация рамиприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если показано совместное применение, препараты должны использоваться с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке.

Рацекадотрил, ингибиторы mTOR и вилдаглиптин: cовместный прием иАПФ и рацекадотрила, ингибиторов mTOR(например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина, может приводить к повышенному риску развития ангионевротического отека.

Ингибиторы неприлизина (NEP): совместный прием рамиприла с комбинацией сакубитрил/валсартан противопоказан, т.к. совместный прием иАПФ с ингибиторами NEP может повышать риск развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном допустимо начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы рамиприла. Лечение рамиприлом допустимо начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана.

Совместный прием рамиприла с другими ингибиторами NEP, (например, c рацекадотрилом) также может приводить к повышенному риску развития ангионевротического отека.

Циклоспорин: совместный прием иАПФ и циклоспорина может приводить к гиперкалиемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин: совместный прием иАПФ и гепарина может приводить к гиперкалиемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Информация относительно амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

Одновременный прием амлодипина с выраженными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми препаратами, такими макролидами, как эритромицин или кларитромицин, а также верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному повышению экспозиции амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических колебаний могут быть более выраженными у пожилых лиц. В связи с этим может потребоваться клинический контроль состояния пациента и коррекция дозы препарата.

Кларитромицин

Риск развития гипотензии при совместном приеме кларитромицина с амлодипином повышен. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Индукторы CYP3A4

При совместном приеме с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующего лечения, особенно сильными индукторами CYP3A4 (такими как, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного).

Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока в пищу на фоне терапии амлодипином не рекомендуется, поскольку может возрастать биодоступность препарата с соответствующим увеличением гипотензивного эффекта.

Дантролен (инфузии)

У животных после одновременного введения верапамила и внутривенного дантролена наблюдали фатальную фибрилляцию желудочков и сердечно-сосудистую недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать назначения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, предрасположенным к злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает гипотензивный эффект других антигипертензивных лекарственных средств.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием нескольких доз амлодипина по 10 мг с симвастатином в дозе 80 мг вызывал увеличение экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, принимающим амлодипин, суточную дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг.

Такролимус

Существует риск увеличения уровня такролимуса в крови при совместном приеме амлодипина. Для того, чтобы избежать токсичности со стороны такролимуса, введение амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требует мониторинга уровня последнего в крови и коррекции дозы такролимуса, когда это необходимо.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия циклоспорина с амлодипином у здоровых добровольцев или иных групп пациентов не проводились, за исключением пациентов с трансплантацией почек, у которых наблюдалось различное увеличение концентрации циклоспорина (в среднем 0% - 40%). Следует контролировать уровень циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и при необходимости доза циклоспорина должна быть снижена.

Ингибиторы mTOR

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При совместном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать действие ингибиторов mTOR.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

САНДОЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО "Sandoz Pharmaceuticals d.d." (Словения) в Республике Беларусь

220084 Минск, Академика Купревича ул. 3, оф. 49 Тел.: (375-17) 3701620

adverse.event.belarus@sandoz.com