Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, овальные, с надписью на одной из сторон "300 MG" и на другой - "ТМС114".
1 таб. | |
дарунавира этанолат | 325.23 мг, |
что соответствует содержанию дарунавира | 300 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк.
120 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.
Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (Кd 4.5 × 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и поэтому большие количества дарунавира связываются с AAG плазмы.
Дарунавир метаболизируется в основном ферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует ферменты CYP3A печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, препарат следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение
Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с α1-кислым гликопротеином.
Метаболизм
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом 3А4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано, по меньшей мере, 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79.5% и 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2 и 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный T1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в 150 мг составил 32.8 л/ч (без ритонавира) и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7.7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30-60 мл/мин, n=20).
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз Презиста в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза/сут было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.
Препарат назначают внутрь. Препарат Презиста всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии Презиста/ритонавир. После начала терапии Презиста пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Взрослым рекомендуемая доза препарата Презиста составляет 600 мг 2 раза/сут в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии Презиста/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста/ритонавир необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Презиста/ритонавир не требуется.
Большинство побочных эффектов выражены в умеренной степени. Наиболее частыми побочными эффектами (≥5%) средней или тяжелой степени (2-4 степени) являются диарея и головная боль. Наиболее частыми побочными эффектами тяжелой степени (3-4 степени) являются увеличение уровня печеночных и панкреатических ферментов. Другие побочные эффекты 3-4 степени тяжести наблюдались у менее 1% пациентов. 2% пациентов прекратили терапию в связи с возникновением побочных эффектов. Информация о побочных эффектах 2-4 степени у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении 600/100 мг Презиста/ритонавир 2 раза/сут приведена ниже. Данные даны в сравнении с применением комбинации лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут.
Побочное действие | Презиста/ритонавир 600/100 мг 2 раза/сут1 | лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут1 |
Со стороны нервной системы | ||
головная боль | 2.7% | 3% |
Со стороны пищеварительной системы | ||
тяжесть в животе | 2% | 0.3% |
боли в области живота | 5.7% | 2.7% |
острый панкреатит* | 0.3% | 0.3% |
диарея | 14.4% | 19.9% |
диспепсия | 2% | 1% |
метеоризм | 0.3% | 1% |
тошнота | 7% | 6.4% |
рвота | 5.4% | 2.7% |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия и липоатрофия) | 5.4% | 4.4% |
зуд | 1% | 1% |
сыпь | 5% | 2% |
крапивница* | 0.3% | 0% |
токсический эпидермальный некролиз* | очень редко | |
ангионевротический отек* | 0.3% | |
синдром Стивенса-Джонсона* | 0.1% | |
Со стороны костно-мышечной системы | ||
миалгия | 1% | 0.7% |
остеонекроз* | 0.4% | |
Метаболические нарушения и нарушения питания | ||
анорексия | 1.7% | 2% |
сахарный диабет | 1.7% | 0.3% |
Нарушения общего характера | ||
астения | 3.4% | 1% |
усталость | 2% | 1.3% |
Со стороны иммунной системы | ||
синдром иммунной реактивации | 0.3% | 0.3% |
гиперчувствительность* (к лекарственным препаратам) | 0.6% | |
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | ||
гинекомастия | 0.3% | 0.3% |
Психические расстройства | ||
аномальные сновидения | 0.7% | 0% |
1 - оптимальный фоновый режим (ОФР).
* - выявлено в постмаркетинговом периоде.
Изменения лабораторных показателей, 2-4 степени у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, при применении 600/100 мг Презиста/ритонавир 1 раз/сут приведены в таблице ниже:
Лабораторный показатель | Презиста/ритонавир 600/100 мг 2 раза/сут | лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут |
АЛТ | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 6.9% | 4.8% |
в 5-10 раз выше ВГН (степень 3) | 2.4% | 2.4% |
в более 10 раз выше ВГН (степень 4) | 1% | 1.7% |
ACT | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 5.5% | 6.2% |
в 5-10 раз выше ВГН (степень 3) | 2.4% | 1.7% |
в более 10 раз выше ВГН (степень 4) | 0.7% | 1.7% |
Щелочная фосфатаза | ||
в 2.5-5 раз выше ВГН (степень 2) | 0.3% | 0% |
в 5-10 раз выше ВГН (степень 3) | 0.3% | 0.3% |
в более 10 раз выше ВГН (степень 4) | 0% | 0% |
Триглицериды | ||
500-750 мг/дл (степень 2) | 10.4% | 11.4% |
751-1200 мг/дл (степень 3) | 6.9% | 9.7% |
более 1200 мг/дл (степень 4) | 3.1% | 6.2% |
Общий холестерин | ||
240-300 мг/дл (степень 2) | 24.9% | 23.2% |
более 300 мг/дл (степень 3) | 9.7% | 13.5% |
ЛПНП холестерин | ||
160-190 мг/дл (степень 2) | 14.4% | 13.5% |
более 190 мг/дл (степень 3) | 7.7% | 9.3% |
Глюкоза | ||
126-250 мг/дл (степень 2) | 10% | 11.4% |
251-500 мг/дл (степень 3) | 1.4% | 0.3% |
более 500 мг/дл (степень 4) | 0.3% | 0% |
Панкреатическая липаза | ||
в 1.5-3 раза выше ВГН (степень 2) | 2.8% | 3.5% |
в 3-5 раз выше ВГН (степень 3) | 2.1% | 0.3% |
в более 5 раз выше ВГН (степень 4) | 0.3% | 0% |
Панкреатическая амилаза | ||
в 1.5-2 раза выше ВГН (степень 2) | 6.2% | 7.3% |
в 2-5 раз выше ВГН (степень 3) | 6.6% | 2.8% |
в более 5 раз выше ВГН (степень 4) | 0% | 0% |
Побочные эффекты при комбинированной антиретровирусной терапии
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать следующие метаболические нарушения: гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, инсулиновую резистентность, гипергликемию и гиперлактатемию.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.
У пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и, редко, рабдомиолиз.
ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией Презиста/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ, за исключением повышения уровня ферментов печени.
С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушениями функции печени и у пациентов с аллергией к сульфонамидам.
Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.
Комбинацию препаратов Презиста/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Презиста, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Информация о лечении комбинацией Презиста/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Презиста, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию.
Абсолютная биодоступность после разового приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы (600 мг) в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут. Таким образом, препарат Презиста необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.
Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.
У 0.4% пациентов при приеме Презиста были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением уровня печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона был зафиксирован редко (<0.1%). В постмаркетинговом периоде токсический эпидермальный некролиз был зафиксирован очень редко (< 0.01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) прием препарата Презиста необходимо немедленно прекратить. Сыпь всех видов наблюдалась у 10.3% пациентов, принимающих Презиста. Сыпь в основном была легкой или умеренной и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0.5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации Презиста/ритонавир. Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение препарата Презиста пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. В клинических исследованиях при назначении комбинации Презиста/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.
Данные по применению комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Комбинацию Презиста/ритонавир необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у лиц с легким и умеренным нарушением функции печени сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется.
При применении комбинации Презиста/ритонавир наблюдается гепатит, вызванный применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0.5% пациентов, получающих комбинированную терапию Презиста/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии Презиста/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии Презиста/ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, мягкость печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии Презиста/ритонавир.
Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.
Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилии, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Сведения об острой передозировке при приеме препарата Презиста в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.
Лечение: специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения не всосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.
Дарунавир метаболизируется ферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.
Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, примозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин.
Рифампицин является сильным индуктором ферментов CYP450. Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта препарата Презиста.
Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект препарата Презиста.
Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин
Комбинация Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы. Т.к. диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации Презиста/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Презиста/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин
При изучении взаимодействия комбинации Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Однако комбинация Презиста/ритонавир может одновременно назначаться с этравирином в дозе 200 мг 2 раза/сут без изменения дозы.
Эфавиренз
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и эфавирензом (600 мг 1 раз/сут). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому комбинацию Презиста/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Невирапин
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и невирапином (200 мг 2 раза/сут) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Ингибиторы протеазы
Ритонавир
В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Следовательно, препарат Презиста необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.
Комбинация лопинавир/ритонавир
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увечилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с препаратом Презиста независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Саквинавир
Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза/сут), саквинавира (1000 мг 2 раза/сут) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрация саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с Презистой независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Атазанавир
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавиром (300 мг 1 раз/сут) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Индинавир
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и индинавиром (800 мг 2 раза/сут) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией Презиста/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов
Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин для системного применения, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)
Комбинация Презиста/ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке бепридила, лидокаина, хинидина, амиодарона, флекаинида и пропафенона. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций этих средств в плазме.
Дигоксин
Во всех исследованиях по взаимодействию комбинации Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и однократной дозы дигоксина (0.4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с комбинацией Презиста/ритонавир.
Антикоагулянты
Комбинация Презиста/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.
Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)
Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию Презиста/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта. Исследование взаимодействия между комбинацией Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы для Презиста/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения комбинации Презиста/ритонавир и карбамазепина, пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Должны измеряться концентрации карбамазепина, и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией Презиста/ритонавир.
Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин)
Совместное применение комбинации Презиста/ритонавир с тразодоном и дезипрамином может привести к увеличению концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации Презиста/ритонавир следует соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения меньших доз тразодона и дезипрамина.
Бензодиазепины (мидазолам парентерально)
Совместное применение комбинации Презиста/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии. Применение комбинации Презиста/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.
Нейролептики (рисперидон, тиоризадин)
При совместном применении нейролептиков с комбинацией Презиста/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы нейролептиков.
Колхицин
При совместном применении колхицина с комбинацией Презиста/ритонавир может увеличиваться концентрация колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. Для терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0.6 мг (1 таб.), сопровождаемая 0.3 мг (1/2 таб.) через 1 ч. Курс лечения следует повторить не раньше, через 3 дня. Для профилактики обострений для пациентов, получающих комбинацию Презиста/ритонавир рекомендуемая доза колхицина составляет 0.3 мг каждый день или через день. Для терапии семейной средиземноморской лихорадки для пациентов, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0.6 мг 1 раз/сут или 0.3 мг 2 раза/сут. Пациентам с недостаточностью функций почек или печени не следует назначать колхицин при совместном применении с комбинацией Презиста/ритонавир.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Концентрации в плазме блокаторов медленных кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией Презиста/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.
Кларитромицин
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Дексаметазон
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Бозентан
При одновременном применении бозентана и комбинации Презиста/ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию Презиста/ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62.5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переностимости. Для пациентов, принимающих бозентан и начинающих терапию комбинацией Презиста/ритонавир, рекомендуется отменить бозентан, по крайней мере, за 36 ч до начала терапии комбинацией Презиста/ритонавир. Минимум через 10 дней после начала терапии комбинацией Презиста/ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозе 62.5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переностимости.
Флутиказон, будесонид
При одновременном применении ингаляционного флутиказона и комбинации Презиста/ритонавир концентрация флутиказона в плазме может увеличиваться. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизируемых изоферментом CYP3А, например будесонида. Целесообразно использовать препараты, альтернативные флутиказону, не являющиеся субстратами CYP3A4 (например, беклометазон).
Препараты из группы статинов
В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир. Повышенные концентрации статинов могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Поэтому не рекомендуется применять комбинацию Презиста/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастином или симвастатином.
Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/сут). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.
Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации Презиста/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонового насоса
Применение омепразола (20 мг 1 раз/сут) или ранитидина (150 мг 2 раза/сут) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая эти данные, комбинацию Презиста/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)
Одновременное применение салметерола и комбинации Презиста/ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиваться риск побочных эффектов салметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусная тахикардия.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных средств в плазме.
Кетоконазол, итраконазол и вориконазол
Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.
Бета-адреноблокаторы (метопролол, тимолол)
Совместное применение бета-адреноблокаторов и комбинации Презиста/ритонавир может привести к увеличению концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации Презиста/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.
Метадон
В исследовании влияния комбинации Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинации Презиста/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.
Бупренорфин/налоксон
Результаты исследования взаимодействия комбинации Презиста/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации Презиста/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина - норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации Презиста/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.
Эстроген-содержащие пероральные контрацептивные средства
Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.
Ингибиторы ФДЭ 5
При терапии эректильной дисфункции в одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ 5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации Презиста/ритонавир. При необходимости применения комбинации Презиста/ритонавир одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.
При терапии легочной артериальной гипертензии
Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушения зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии легочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией Презиста/ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию Презиста/ритонавир в течение минимум одной недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз/сут с возможным увеличением до 40 мг 1 раз/сут на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией Презиста/ритонавир, следует отменить тадалафил, по крайней мере, за 24 ч до начала терапии комбинацией Презиста/ритонавир и следует избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии комбинацией Презиста/ритонавир. Через 1 неделю после начала терапии комбинацией Презиста/ритонавир следует возобновить прием тадалафила в дозировке 20 мг 1 раз/сут с возможным увеличением до 40 мг 1 раз/сут на основании индивидуальной переносимости.
Рифабутин
Рифабутин является субстратом изоферментов CYP450. В изучении взаимодействия комбинации Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации Презиста/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует корректировки дозы для комбинации Презиста/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз/сут и 150 мг через день в комбинации с Презиста/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При назначении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/сут) или сертралином (50 мг 1 раз/сут) и комбинацией Презиста/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации Презиста/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. В тех случаях, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять одновременно с Презиста и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
Представительство в Республике Беларусь
220030 Минск, Мясникова ул. 70, оф. 516
Тел.: (375-17) 226-43-33
Факс: (375-17) 226-55-44