A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению ПРОГРАФ® (PROGRAF®)

  • Инструкция по применению Програф®
  • Состав препарата Програф®
  • Показания препарата Програф®
  • Условия хранения препарата Програф®
  • Срок годности препарата Програф®
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V. (Нидерланды)
Представительство: АСТЕЛЛАС ФАРМА ЮРОП Б.В.
Активное вещество: такролимус
Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Иммунодепрессанты (L04) > Иммунодепрессанты (L04A) > Ингибиторы кальцинейрина (L04AD) > Tacrolimus (L04AD02)
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту капс. 1 мг: 50 шт.
Рег. №: 9084/06/09/12 от 05.01.2012 - Истекло

Капсулы твердые желатиновые, размер №5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета "1 mg" на крышечке и "[f]617" на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.

1 капс.
такролимус 1 мг

Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат.

Состав капсулы: титана диоксид (Е171), вода очищенная, желатин.

10 шт. - блистеры (5) - пакеты из алюминиевой фольги (1), содержащие 1 г силикагеля - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту капс. 5 мг: 50 шт.
Рег. №: 9084/06/09/12 от 05.01.2012 - Истекло

Капсулы твердые желатиновые, размер №4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета с надпечаткой белого цвета "5 mg" на крышечке и "[f]657" на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.

1 капс.
такролимус 5 мг

Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат.

Состав капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная, желатин.

10 шт. - блистеры (5) - пакеты из алюминиевой фольги (1) , содержащие 1 г силикагеля - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту капс. 500 мкг: 50 шт.
Рег. №: 9084/06/09/12 от 05.01.2012 - Истекло

Капсулы твердые желатиновые, размер №5, корпус и крышечка непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета "0.5 mg" на крышечке и "[f]607" на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.

1 капс.
такролимус 500 мкг

Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат.

Состав капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), вода очищенная, желатин.

10 шт. - блистеры (5) - пакеты из алюминиевой фольги (1), содержащие 1 г силикагеля - пачки картонные.


Препарат отпускается по рецепту конц. д/пригот. р-ра д/в/в введения 5 мг/1 мл: амп. 10 шт.
Рег. №: 7994/06/09/12 от 05.01.2012 - Истекло

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения прозрачный, бесцветный.

1 мл
такролимус 5 мг

Вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60), спирт безводный.

1 мл - ампулы стеклянные емкостью 2 мл (10) - упаковки ячейковые пластиковые (1) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата ПРОГРАФ® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2011 году. Дата обновления: 09.03.2011 г.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата.

Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая, таким образом, транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Всасывание

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в ЖКТ. При пероральном приеме Прографа среднее Тmax составляет 1-3 ч. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения препарата (300 мкг/кг/сут) Css достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул по 500 мкг, 1 мг и 5 мг при приеме в равных дозах. Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность Прографа при пероральном приеме с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий) снижалась. Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), Сmах (50%) и увеличение Тmax (173%) в цельной крови.

В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, принимавших Програф® сразу после стандартного континентального завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Cmax (на 15-38%), и увеличение Тmax (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата.

На фоне терапии Прографом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме приблизительно 20:

  • 1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98.8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный Vd с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Выведение

T1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых и детей с пересаженной печенью T1/2, в среднем, составляет 11.7 ч и 12.4 ч, соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с пересаженной почкой. После в/в и перорального введения 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался:

  • основным путем элиминации была желчь.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Myasthenia gravis

После перорального назначения 90 взрослым пациентам с миастенией капсул такролимуса 3 мг, средняя концентрация препарата в крови составляла 4.19 нг/мл (от 0.65 нг/мл до 22.44 нг/мл) в период от 8 до 16 ч после применения препарата. У двух пациентов средняя концентрация препарата в крови превышала 10 нг/мл.

Ревматоидный артрит

После перорального назначения 12 взрослым пациентам с ревматоидным артритом капсул такролимуса 3 мг наблюдались следующие показатели фармакодинамики.

Тmax (ч) 1.3±0.58
Cmax (нг/мл) 19.64±6.32
AUC0-12 (нг×ч/мл) 192.88±86.42
Минимальный уровень (нг/мл) 34.89±8.69
Показатель биодоступности (%) 25.1±14.4

При пероральном назначении взрослым пациентам с ревматоидным артритом капсул такролимуса 1.5 или 3 мг, отмечалось дозозависимое увеличение концентрации такролимуса в крови.

В ходе клинических исследований 326 пациентов с ревматоидным артритом выполнялось определение концентрации препарата в крови, из которых только у 8 средняя концентрация препарата в крови превышала 10 нг/мл в период 8-16 ч после перорального приема такролимуса. У пациентов с высокой концентрацией такролимуса в крови отмечалась тенденция к повышению концентрации креатинина.

Волчаночный нефрит

После перорального назначения 25 взрослым пациентам с волчаночным нефритом капсул такролимуса 3 мг, средняя концентрация препарата в крови составляла 4.35 нг/мл (1.7-7.3 нг/мл) в период 8-16 ч после приема препарата.

Язвенный колит

После перорального назначения 8 взрослым пациентам с язвенным колитом капсул такролимуса в дозе 0.05 мг/кг, наблюдались следующие показатели фармакокинетики.

Тmax (ч) 2.4±1.4
Cmax (нг/мл) 22±13
AUC0-12 (нг×ч/мл) 136±105

Показания к применению

  • профилактика и лечение отторжения при трансплантации следующих органов: трансплантация почки, трансплантация печени, трансплантация сердца, трансплантация легкого, трансплантация поджелудочной железы;
  • профилактика и лечение отторжения трансплантата и реакции "трансплантат против хозяина" при пересадке костного мозга;
  • myasthenia gravis;
  • ревматоидный артрит, плохо поддающийся общепринятой терапии;
  • волчаночный нефрит (в случае неэффективности кортикостероидов или наличия нежелательных реакций на кортикостероиды);
  • рефрактерный (кортикостероид-резистентный или кортикостероид-зависимый) язвенный колит в фазе обострения (средней и тяжелой степени активности).

Режим дозирования

Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию больных с пересаженными органами могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у таких пациентов.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов. Поэтому в случае перевода пациента с одной лекарственной формы на другую или при одновременном применении двух форм, необходимо мониторировать концентрацию такролимуса в крови для выявления различий абсорбции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной концентрации такролимуса на адекватном уровне.

Пациентам с ревматоидным артритом, волчаночным нефритом, язвенным колитом этот препарат должен назначаться только врачами, обладающими опытом лечения этих заболеваний. Перед назначением необходимо объяснить пациенту риски, связанные с терапией, предупредить о важности длительного курса лечения, а так же убедиться в правильном понимании пациентом полученных инструкций. Пациента следует также предупредить о прекращении приема препарата и немедленном обращении к врачу при появлении каких-либо отклонений в состоянии его здоровья.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы Прографа должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел "Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови").

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф® может применяться как перорально, так и в/в. В большинстве случаев препарат назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Способ применения

Програф® капсулы 500 мкг/Програф® капсулы 1 мг/Програф® капсулы 5 мг

Пероральную суточную дозу разбивают на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Прием капсул осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат рекомендуется принимать натощак:

  • за 1 ч или через 2-3 ч после приема пищи. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузии по 5 мг/мл

Концентрат для в/в инфузии следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем.

Концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора для инфузии должна варьировать в пределах 4-100 мкг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20-500 мл. Начальная пероральная доза Прографа должна назначаться через 8-12 ч после прекращения в/в инфузии.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его повторного применения.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Внутривенную терапию препаратом не следует проводить более 7 дней. Продолжительность применения препарата для лечения язвенного колита обычно не превышает 3 месяцев.

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию Прографом необходимо начинать с дозы 100-200 мкг/кг/сут, разделив на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 10-50 мкг/кг/сут, в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную дозу препарата для перорального применения 300 мкг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 50 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В посттрансплантационном периоде дозы Прографа обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Прографа.

При переводе пациентов на терапию Прографом рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® см. руководство в конце данного раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию Прографом необходимо начинать с дозы 200-300 мкг/кг/сут, разделив ее на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 50-100 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную дозу препарата для перорального применения 300 мкг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 750-100 мкг/кг/сут в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Прографа.

При переводе пациентов на терапию Прографом рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® см. руководство в конце данного раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Програф® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения Прографа) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию Прографом необходимо начинать с дозы 75 мкг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать в/в терапию с дозы 10-20 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почки). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия - дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф® вводится в/в, рекомендуемая начальная доза составляет 30-50 мкг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза Прографа должна быть 300 мкг/кг/сут и назначаться через 8-12 ч после прекращения в/в инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием Прографа следует начинать с дозы 100-300 мкг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию Прографом исходную дозу препарата 150 мкг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию Прографом исходную дозу препарата 200-300 мкг/кг/сут следует также разделить на два приема (например, утром и вечером).

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® см. руководство в конце данного раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов".

Трансплантация легкого

Первичная иммуносупрессия

Обычно Програф® назначается перорально в начальной дозе 50-150 мкг/кг, 2 раза/сут.

Лечение реакции отторжения

Для лечения отторжения трансплантата, Програф® назначается перорально в начальной дозе 75-150 мкг/кг, 2 раза/сут.

Поддерживающая терапия

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Трансплантация поджелудочной железы

Первичная иммуносупрессия и лечение реакции отторжения

Обычно Програф® назначается перорально в начальной дозе 150 мкг/кг, 2 раза/сут.

Поддерживающая терапия

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови при трансплантации

Абсорбция такролимуса при пероральном применении непостоянна и различается у пациентов. Поэтому необходимо мониторировать концентрацию такролимуса в крови в зависимости от состояния пациента и корректировать дозу препарата для предотвращения развития нежелательных реакций, связанных с избыточными концентрациями такролимуса в крови, а также отторжения трансплантата из-за недостаточной концентрации такролимуса. Особенно частый мониторинг концентрации такролимуса в крови рекомендуется осуществлять непосредственно после трансплантации или после начала лечения препаратом. Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении препарата для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Т.к. Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы Прографа, режима иммуносупрессии или после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови важно правильно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца, В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени почки и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Если в течение длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций.

Трансплантация костного мозга

Первичная иммуносупрессия

Обычно Програф® назначается перорально в начальной дозе 60 мкг/кг 2 раза/сут за день до трансплантации. В начальной стадии трансплантации такролимус назначается в дозе 60 мкг/кг 2 раза/сут, и затем доза постепенно снижается.

Лечение реакции отторжения

Для лечения реакции "трансплантат против хозяина" обычная доза Прографа составляет 150 мкг/кг 2 раза/сут.

Поддерживающая терапия

В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Доза может корректироваться в зависимости от симптомов у пациента. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

После трансплантации костного мозга при низкой концентрации такролимуса в крови развивается реакция "трансплантат против хозяина". В случае риска развития реакции "трансплантат против хозяина" концентрацию препарата в крови следует поддерживать в пределах 10-20 нг/мл.

При высоких концентрациях такролимуса в крови возможно нарушение почечной функции. Во избежание почечной дисфункции следует поддерживать концентрацию такролимуса в крови (определяется примерно через 12 ч после приема препарата) ниже 20 нг/мл или на минимально достаточном уровне. Если в течение длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в крови превышают 20 нг/мл, повышается риск развития нежелательных реакций. Кроме того, если уровни креатинина увеличились на 25% или более от исходных значений (до пересадки костного мозга) должны быть приняты необходимые меры, например, снижение дозы препарата на 25% или более, либо полная отмена препарата.

Myasthenia gravis

Взрослым пациентам Програф® назначается перорально в дозе 3 мг 1 раз/сут после ужина. В случае необходимости следует корректировать дозу. При достаточно высокой эффективности препарата, рекомендуется снижать его дозу до достижения минимального необходимого для сохранения эффекта значения.

Для предотвращения нежелательных реакций у пациентов с миастенией рекомендуется ежемесячное мониторирование концентрации препарата в крови (примерно через 12 ч после приема) в течение 3 месяцев после начала терапии такролимусом, а затем периодически.

Ревматоидный артрит

Взрослым пациентам такролимус, как правило, назначается перорально в дозе 3 мг 1 раз/сут после ужина. Лечение пожилых пациентов с ревматоидным артритом следует начинать с дозы такролимуса 1.5 мг 1 раз/сут в течение 4 недель, а после подтверждения безопасности терапии при недостаточном эффекте рекомендуется увеличить дозу до 3 мг (максимально) 1 раз/сут.

Для профилактики нежелательных реакций во время увеличения дозы, рекомендуется мониторировать концентрацию препарата в крови (через 12 ч после приема) и корректировать дозу на основании результатов мониторинга.

Волчаночный нефрит

Взрослым пациентам такролимус, как правило, назначается перорально в дозе 3 мг 1 раз/сут после ужина. В случае необходимости следует корректировать дозу. Если данный препарат не улучшает клинические проявления нефрита, такие как протеинурия, иммунологические показатели после 2 месяцев непрерывного лечения, то прием препарата следует прекратить, или перевести пациента на другой препарат. При достаточно высокой эффективности, рекомендуется снижать дозу препарата до достижения минимального значения, необходимого для сохранения эффекта лечения.

Для предупреждения нежелательных реакций у пациентов с волчаночным нефритом рекомендуется ежемесячное мониторирование концентрации препарата в крови (примерно через 12 ч после приема) в течение 3 месяцев после начала терапии такролимусом, а затем периодически.

Язвенный колит

Рекомендации по дозированию и мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови при язвенном колите

Т.к. на ранних стадиях лечения язвенного колита требуется частое определение минимальных концентраций такролимуса в крови, то данный препарат рекомендуется применять в стационарных условиях.

Взрослым пациентам такролимус обычно назначается в начальной дозе 25 мкг/кг перорально 2 раза/сут после завтрака и обеда. В последующие 2 недели дозу следует корректировать, определяя минимальные концентрации такролимуса в крови, пока не будут достигнуты целевые минимальные концентрации 10-15 нг/мл. После 2-недельного периода должна быть подобрана доза, позволяющая поддерживать целевые минимальные концентрации в крови 5-10 нг/мл. Продолжительность применения препарата для лечения язвенного колита обычно не превышает 3 месяцев.

Дозу препарата следует тщательно корректировать в соответствии со следующими рекомендациями:

    1) В первые 2 недели с момента приема первой дозы:

    • первая коррекция дозы выполняется в зависимости от значений контрольных (минимальных) концентраций такролимуса в крови, полученных через 12 и 24 ч после приема первой дозы;
    • в зависимости от значений контрольных (минимальных) концентраций такролимуса, полученных в результате двух измерений, выполненных, по крайней мере, через два дня после первой коррекции дозы, выполняется вторая коррекция дозы;
    • в зависимости от значения контрольной (минимальной) концентраций такролимуса в крови при однократном измерении, выполненном, по крайней мере, через 1.5 дня после второй коррекции дозы, осуществляется третья коррекция дозы на 2 неделе.
    • 2) После первых 2-х недель:

      • с целью дальнейшей коррекции дозы примерно через 1 неделю после третьей коррекции дозы на 2 неделе должно быть выполнено определение контрольной (минимальной) концентраций такролимуса в крови. После 4 недели терапии, рекомендуется регулярно определять минимальные концентрации препарата в крови, например, каждые 4 недели.

      Концентрацию такролимуса в крови с целью последующей коррекции дозы необходимо определять при одинаковых условиях, связанных с приемом пищи (после еды или натощак). Для лечения язвенного колита такролимус должен применяться только в капсулах. Корректировка дозы должна осуществляться путем увеличения или уменьшения дозы на 0.5 мг. Если 2-недельное лечение этим препаратом не дает улучшение течения язвенного колита, то лечение следует прекратить.

      Продолжительность применения данного препарата для лечения язвенного колита обычно не должна превышать 3 месяцев.

      Рекомендуемые дозы после аллотрансплантации других органов

      Рекомендации по дозированию Прографа для больных после аллотрансплантации кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. У пациентов после аллотрансплантации кишки начальная доза препарата составляет 300 мкг/кг/сут.

      Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

      Пациенты с печеночной недостаточностью

      Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

      Пациенты с почечной недостаточностью

      Т.к. фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекция дозы препарата не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

      Дети

      Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1.5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

      Пожилые пациенты

      В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

      Перевод с циклоспорина на Програф®

      Одновременное применение циклоспорина и Прографа может увеличить T1/2 циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Прографом. Лечение Прографом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат назначается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Побочные действия

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления:

  • очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • очень частые - артериальная гипертензия;
  • частые - кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия, ишемические коронарные расстройства, тахикардия;
  • нечастые - инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок, желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, перикардит;
  • редкие - перикардиальный выпот;
  • очень редкие - аномальные показатели эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения:

  • очень частые - лейкоцитоз;
  • частые - анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита;
  • нечастые - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения;
  • редкие - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС:

  • очень частые - бессонница, тремор, головная боль, парестезии;
  • частые - тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства, судорожный синдром различного генеза, нарушения сознания, дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;
  • нечастые - психотические расстройства, кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;
  • редкие - повышение мышечного тонуса;
  • очень редкие - миастения.

Со стороны органа зрения:

  • частые - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз;
  • нечастые - катаракта;
  • редкие - слепота.

Со стороны органа слуха:

  • частые - шум (звон) в ушах;
  • нечастые - снижение слуха;
  • редкие - нейросенсорная глухота;
  • очень редкие - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы:

  • очень частые - назофарингит;
  • частые - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;
  • нечастые - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма, острый респираторный дистресс-синдром;
  • неизвестные - миастенический криз, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы:

  • очень частые - диарея, тошнота;
  • частые - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ;
  • нечастые - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка;
  • редкие - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

  • частые - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;
  • редкие - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен;
  • очень редкие - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы:

  • очень частые - нарушение почечной функции, повышение концентрации креатинина, pN-микроглобулина, повышение N-ацетил-β-О-глюкозаминидазы в моче, протеинурия;
  • частые - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;
  • нечастые - анурия, гемолитический уремический синдром;
  • редкие - нефротический синдром;
  • очень редкие - нефропатия, геморрагический цистит.

Дерматологические реакции:

  • частые - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;
  • нечастые - дерматит, фотосенсибилизация;
  • редкие - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
  • очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • частые - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;
  • нечастые - суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы:

  • очень частые - гипергликемия, сахарный диабет;
  • редкие - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ:

  • очень частые - повышение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипомагниемия;
  • частые - гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, глюкозурия, гипонатриемия, гиперволемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;
  • нечастые - обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны иммунной системы:

  • частые - инфекции;
  • на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных);
  • может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний;
  • неизвестные - случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию Прографом. У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Травмы, отравления, осложнения процедур:

  • частые - первичная дисфункция трансплантата. В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования:

  • нечастые/частые - лимфома или другие злокачественные опухоли. Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Со стороны организма в целом:

  • частые - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела;
  • нечастые - полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;
  • редкие - жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения;
  • очень редкие - увеличение массы жировой ткани.

Со стороны половой системы:

  • нечастые - дисменорея и маточное кровотечение.

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к такролимусу или к другим макролидам;
  • повышенная чувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или к структурно связанным компонентам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (< 37 недель), а также случаях спонтанно разрешившейся гиперкалиемии у новорожденных (8 из 111 (7.2%) новорожденных). Т.к. безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых при беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию).

Согласно клиническому опыту, такролимус проникает в грудное молоко. Т.к. исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим Програф®, следует воздержаться от кормления грудью.

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рекомендуемых пределах.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата, т.к. фармакокинетические параметры такролимуса не меняется в зависимости от функции почек. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).

Особые указания

Програф® не должен применяться в качестве препарата первой линии при трансплантации костного мозга между HLA-совместимыми сибсами.

При миастении (myasthenia gravis) безопасность и эффективность Прографа в случае его применения в качестве монотерапии или у ранее не получавших кортикостероиды пациентов не была подтверждена. Клинический опыт применения препарата в качестве монотерапии ограничен, данные о его применении у пациентов, ранее не получавших кортикостероиды, не получены.

При ревматоидном артрите Програф® следует рассматривать только для пациентов, у которых, несмотря на адекватную терапию НПВС и противоревматическими препаратами, сохраняются симптомы ревматоидного артрита.

Безопасность и эффективность Прографа у пациентов с волчаночным нефритом в острой фазе при высокой активности заболевания не установлена.

При язвенном колите наличие рефрактерности (кортикостероид-резистентности или кортикостероид-зависимости) должно подтверждаться в соответствии с действующими рекомендациями. При язвенном колите безопасность и эффективность Прографа в качестве поддерживающей терапии не установлена.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров:

  • АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии.

При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

При применении Прографа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект Прографа.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с особой осторожностью, в связи с потенциальным снижением метаболизма препарата и увеличением концентрации такролимуса в крови.

В связи с наличием у препарата нефротоксического потенциала рекомендуется соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с почечной дисфункцией.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф®, и поэтому возможны при лечении Прографом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся:

  • наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. В связи с риском сердечной недостаточности, аритмии, инфаркта миокарда, стенокардии, поражения миокарда, при лечении других заболеваний также необходимо регулярно проводить ЭКГ исследование, эхокардиографию, рентгенографию легких. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Прографа или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Т.к. у пациентов с волчаночным нефритом более высока вероятность развития гиперлипидемии, артериальной гипертензии и других факторов риска поражения коронарных артерий, ассоциирующихся с системной красной волчанкой, их лечение должно включать препараты, направленные на профилактику поражения коронарных артерий.

Т.к. возможно развитие артериальной гипертензии, необходимо периодически контролировать АД.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

Следует помнить о риске чрезмерного подавления иммунитета с повышением чувствительности к инфекциям, склонности к развитию лимфом и других злокачественных новообразований. Пациентам с инфекциями препарат следует назначать с особой осторожностью, т.к. может ухудшиться течение инфекций.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением Прографа у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии:

  • головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над АД и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая Програф®, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии. Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

При лечении пациентов с ревматоидным артритом, получающих комбинированную терапию двумя или более НПВП, следует соблюдать особую осторожность, т.к. в подобных случаях часто отмечается повышение уровня сывороточного креатинина.

При лечении пациентов с волчаночным нефритом особое внимание следует уделять почечной функции.

В связи с риском гиперкалиемии, необходимо часто контролировать концентрацию калия в крови. Важно исключить параллельный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, калия канреонат, триамтерен) и избыточное потребление калия.

В связи с высокой вероятностью нарушения функции поджелудочной железы, например, в виде гипергликемии или глюкозурии, пациентов необходимо тщательно обследовать и регулярно контролировать значения лабораторных тестов (биохимический анализ крови, уровень глюкозы натощак, амилаза сыворотки крови, глюкоза в моче). Важно учитывать, что риск развития нарушений функции поджелудочной железы выше на начальных этапах терапии.

Не подвергавшиеся тимэктомии пациенты с миастенией (myasthenia gravis) до и после начала лечения препаратом должны периодически проходить обследование на выявление тимомы. Пациентам с тимомой должно проводиться соответствующее лечение, например тимэктомия. Данной категории пациентов препарат следует назначать только после тщательной оценки преимуществ и рисков лечения, т.к. влияние препарата на тимому до конца не изучено.

У пациентов, получающих препарат, может быть снижена поддерживающая доза кортикостероидов. Необходимо уделять особое внимание выявлению нежелательных реакций кортикостероидов.

В случае развития реакции "трансплантат против хозяина", лечение рекомендуется начинать как можно раньше. У пациентов, получающих циклоспорин, необходимо определиться с целесообразностью продолжения дальнейшей терапии этим препаратом. Если принято решение о нецелесообразности дальнейшего приема циклоспорина, то его следует немедленно отменить и заменить Прографом.

Особое внимание следует уделить профилактике и борьбе с инфекциями.

Такролимус в капсулах несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Т.к. Програф® содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и любое другое оборудование, которое используется для приготовления и введения Прографа, концентрата для инфузии, содержащего 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

При случайном введении в артерию или периваскулярно, разведенный концентрат Програф® может вызвать раздражение в области введения. Концентрат для приготовления раствора для инфузии, содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, как было отмечено, вызывает анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить, вводя восстановленный концентрат для инфузии по 5 мг/мл с низкой скоростью или предварительно вводя антигистаминный препарат.

Использование в педиатрии

Безопасность препарата для детей с низкой массой тела при рождении, младенцев и грудных детей не установлена для трансплантации почки и трансплантации костного мозга (недостаточно клинического опыта).

Безопасность препарата для детей не установлена для трансплантации сердца, легкого, поджелудочной железы, а также для миастении (myasthenia gravis), ревматоидного артрита, волчаночного нефрита и язвенного колита (недостаточно клинического опыта по трансплантации сердца, легкого и поджелудочной железы и отсутствие клинических данных по применению при миастении, ревматоидном артрите, волчаночном нефрите и язвенном колите).

Применение у пожилых людей

Т.к. у пациентов пожилого возраста снижена почечная и печеночная функция, а также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории пациентов следует с особой тщательностью и осторожностью, регулярно мониторируя состояние пациента. У пожилых пациентов с ревматоидным артритом лечение следует начинать с низких доз (1.5 мг 1 раз/сут).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Прографа с алкоголем.

Передозировка

Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы:

  • тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и активности АЛТ.

Лечение:

  • специфического антидота нет. Проводят стандартные мероприятии и при необходимости симптоматическую терапию. В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации такролимуса. В случаях развития интоксикации после приема препарата внутрь может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Лекарственное взаимодействие

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, метаболизируется изоферментом CYP3A4. Имеются также сведения о том, что такролимус метаболизируется в ЖКТ изоферментом CYP3A4, находящимся в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватного и постоянного уровня такролимуса рекомендуется контролировать его концентрацию в крови и, при необходимости, корректировать дозу Прографа.

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты:

  • противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз Прографа. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.

Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты:

  • рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз Прографа.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид, босентан могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Т.к. такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

При одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется. Такролимус может увеличивать концентрацию в крови босентана, потенцируя его нежелательные реакции, т.к. такролимус и босентан метаболизируются CYP3A4.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроокись магния и алюминия увеличивают системную концентрацию такролимуса.

Потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Т.к. такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

При одновременном приеме такролимуса и эплеренона может повыситься уровень калия в крови. С целью профилактики осложнений необходимо регулярно определять уровень калия в крови.

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию:

  • вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками

Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Прографа, не должны содержать ПВХ.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Капсулы следует хранить в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Срок годности после вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) - 1 год.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности препарата

Срок годности - 2 года.

После разведения раствор следует хранить в стеклянном, полиэтиленовом или полипропиленовом сосуде при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч.

С момента приготовления восстановленного раствора использовать в течение 24 ч.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Контакты для обращений


АСТЕЛЛАС ФАРМА ЮРОП Б.В., представительство, (Нидерланды)

АСТЕЛЛАС ФАРМА ЮРОП Б.В.

Представительство Astellas Pharma Europe B.V. в Республике Беларусь

220030 Минск, ул. Интернациональная 36, корп. 1, 5 этаж, комн. 523

Тел.: (375-17) 200-52-06
Факс: (375-17) 200-52-06


Все аналоги
Аналоги препарата
ПРОГРАФ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
АДВАГРАФ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
Аналоги КФУ
САНДИММУН НЕОРАЛ® (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
АЗАТИОПРИН (МОСХИМФАРМПРЕПАРАТЫ им. Н.А.Семашко ОАО (Россия), ОАО, Россия)
ПРОГРАФ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
САНДИММУН (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
КСЕЛЬЖАНС (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ЦИКЛОСПОРИН ГЕКСАЛ (HEXAL, AG, Германия)
АДВАГРАФ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
МИФОРТИК (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
СЕРТИКАН (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
СЕЛЛСЕПТ (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)
Другие препараты этого производителя
РИБОМУСТИН (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
ПРОГРАФ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
ЭЛИГАРД (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
КСТАНДИ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
ДИФИКЛИР (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
БЕТМИГА (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
ВЕЗОМНИ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
ОМНИК® (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
ПИМАФУЦИН® (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
УРО-ВАКСОМ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)