Капсулы твердые желатиновые, размер №5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета "1 mg" на крышечке и "[f]617" на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.
1 капс. | |
такролимус | 1 мг |
Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза - 1 мг, кроскармеллоза натрия - 1 мг, лактоза моногидрат - 61.35 мг, магния стеарат - 0.65 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (E171) - 0.395 мг, вода очищенная - 4.2 мг, желатин - 23.405 мг;
Состав чернил для надписи на корпусе (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), лецитин (соевый), симетикон, краситель железа оксид красный (Е172), гипроллоза, диметилполисилоксан, титана диоксид (E171).
10 шт. - блистеры (5) - пакеты из алюминиевой фольги (1) , содержащие 1 г силикагеля - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, размер №4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета "5 mg" на крышечке и "[f]657" на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.
1 капс. | |
такролимус | 5 мг |
Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза - 5 мг, кроскармеллоза натрия - 5 мг, лактоза моногидрат - 123.6 мг, магния стеарат - 1.4 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (E171) - 0.564 мг, железа оксид красный (E172), вода очищенная - 6 мг, желатин - 33.428 мг;
Состав чернил для надписи на корпусе (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), лецитин (соевый), симетикон, краситель железа оксид красный (Е172), гипроллоза, диметилполисилоксан, титана диоксид (E171).
10 шт. - блистеры (5) - пакеты из алюминиевой фольги (1) , содержащие 1 г силикагеля - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, размер №5, корпус и крышечка непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета "0.5 mg" на крышечке и "[f]607" на корпусе; содержимое капсул - белый порошок.
1 капс. | |
такролимус | 500 мкг |
Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза - 0.5 мг, кроскармеллоза натрия - 0.5 мг, лактоза моногидрат - 62.85 мг, магния стеарат - 0.65 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (E171) - 0.338 мг, железа оксид желтый (E172) - 0.048 мг, вода очищенная - 4.2 мг, желатин - 23.414 мг;
Состав чернил для надписи на корпусе (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), лецитин (соевый), симетикон, краситель железа оксид красный (Е172), гипроллоза, диметилполисилоксан, титана диоксид (E171).
10 шт. - блистеры (5) - пакеты из алюминиевой фольги (1) , содержащие 1 г силикагеля - пачки картонные.
Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов - 6-43%). Биодоступность такролимуса составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме около 20:
Такролимус широко распределяется в организме. Vd в равновесном состоянии с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.
Такролимус обладает низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
T1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч.
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность такролимуса практически не зависит от метаболитов.
После в/в и перорального введения 14С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и кале около 1% определялось в неизмененном виде.
Для системного применения:
Для наружного применения:
Дозу и частоту применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемия миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия, кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз;
Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редко - гипопротромбинемия.
Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль, бессонница;
Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз;
Со стороны органа слуха: часто - шум (звон) в ушах;
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота;
Со стороны печени: часто - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение почечной функции;
Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;
Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет;
Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкалиемия;
Инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний;
Травмы, отравления, осложнения процедур: часто - первичная дисфункция трансплантата.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в т.ч. вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточное кровотечение. Отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, выражающееся в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов, установлено у крыс.
Аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.
Со стороны организма в целом: часто - астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня ЩФ в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела;
Для системного и наружного применения:
Для наружного применения:
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров:
В период применения такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект такролимуса.
При диарее концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
При применении такролимуса описаны случаи кардиомиопатии - гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородок сердца. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. Другими факторами риска являются:
Такролимус может вызвать удлинение интервала QT. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.
У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед применением такролимуса у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
У пациентов, получающих иммунодепрессанты, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии (головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует контролировать АД, возникновение судорог, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
Использование в педиатрии
При наружном применении такролимус следует применять в лекарственных формах, соответствующих возрасту ребенка.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании с алкоголем. В период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами.
После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты:
Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества:
Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты:
Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.
Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.
Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.
Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.
Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).