A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению РЕБЕТОЛ® (REBETOL)

  • Инструкция по применению Ребетол®
  • Состав препарата Ребетол®
  • Показания препарата Ребетол®
  • Условия хранения препарата Ребетол®
  • Срок годности препарата Ребетол®
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печени
Владелец регистрационного удостоверения: SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG (Швейцария)
Представительство: МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА Инк.
Активное вещество: рибавирин
Код ATX: Противомикробные препараты для системного применения (J) > Противовирусные препараты для системного применения (J05) > Противовирусные препараты прямого действия (J05A) > Противовирусные препараты для лечения ВИЧ инфекции (J05AP) > Ribavirin (J05AP01)
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту капс. 200 мг: 140 шт.
Рег. №: 4440/2000/05/10 от 15.09.2010 - Истекло

Капсулы твердые желатиновые, матовые, белого цвета, на корпусе голубыми чернилами нанесено "200 mg" и голубая полоска, на крышечке - буквы "SP" и голубая полоска; содержимое капсул - порошок белого цвета.

1 капс.
рибавирин 200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид, желатин.
Состав чернил для нанесения надписей на капсулу: шеллак, этанол безводный, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, FD&C голубой №2 алюминиевый лак.

10 шт. - блистеры (14) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата РЕБЕТОЛ® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2011 году. Дата обновления: 05.03.2011 г.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат. Является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Монотерапия Ребетолом не приводит к элиминации РНК-содержащего вируса гепатита С (HCV) или улучшению гистологии печени после 6-12 мес применения препарата и в течение 6 мес периода дальнейшего наблюдения. Однако в клинических исследованиях комбинированное лечение Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b больных гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b.

Механизм, посредством которого Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b проявляет свое противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, не известен.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь разовой дозы рибавирин легко и почти полностью всасывается (лишь около 10% меченой дозы выделяется с калом). Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 65%, что, по-видимому, связано с метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Cmax достигается через 1.5 ч. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0.05 ч, 3.73 ч и 79 ч соответственно.

Биодоступность одноразовой пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жиров (AUC и Cmax увеличиваются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет замедленного транспорта или измененной рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В основном клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения Cmax пациенты принимали рибавирин вместе с пищей.

Распределение

После всасывания быстро распределяется в организме. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

При приеме Ребетола в разовых дозах от 200 мг до 1.2 г между дозой и показателем биодоступности существует линейная зависимость. Vd составляет приблизительно 5000 л.

Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Было показано, что в основном транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обуславливающим большой Vd рибавирина.

Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма - приблизительно 60:

  • 1, избыток рибавирина в цельной крови существует в виде изолированных в эритроцитах нуклеотидов рибавирина.

При многоразовом введении рибавирин экстенсивно кумулирует в плазме; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многоразовом приеме и однократном приеме равно 6. При приеме Ребетола в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл.

Метаболизм

Рибавирин метаболизируется двумя путями:

  • 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита.

Выведение

Выведение рибавирина из организма медленное. Рибавирин и его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой. После прекращения приема Т1/2 рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из организма (кроме плазмы).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный фармакокинетический анализ рибавирина был проведен на образцах сыворотки крови, взятой на 12, 24 и 48 неделе комбинированной терапии (пэгинтерферон альфа-2b + Ребетол®). Основанные на фармакокинетическом моделировании рекомендованные дозы рибавирина 800/1000/1200 мг/сут в соответствии с массой тела < 65/65-80/ > 85 кг (в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b 1.5 мкг/кг вызывали улучшение уровня стойкого ответа на 6.3%, по сравнению с фиксированной дозой 800 мг/сут. Кроме того, улучшение уровня стойкого ответа было больше выражено (+7.4%) у пациентов с HCV генотипом 1, чем у пациентов с НСV другим генотипом (3.8%).

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика при однократном приеме изменяется (AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (при КК>90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика рибавирина при назначении однократной дозы больным с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В или С по шкале Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц.

У пациентов старше 65 лет не обнаруживалось значительного изменения фармакокинетики рибавирина в капсулах в зависимости от возраста.

Фармакокинетика Ребетола в капсулах у детей 5-16 лет, страдающих хроническим гепатитом С, аналогична таковой у взрослых.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С в составе комбинированной терапи с пэгинтерфероном альфа-2b (взрослые с 18 лет) или интерфероном альфа-2b (взрослые, дети с 3 лет, подростки) при наличии компенсированного заболевания печени, а также при гистологически подтвержденном циррозе печени (класса А по шкале Чайлд-Пью) и нормальном или повышенном уровне трансаминаз:

    Пациенты, ранее не получавшие лечение альфа-интерферонами

    • взрослые - в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b при нормальном или повышенном уровнях АЛТ и HCV-РНК в сыворотке крови;
    • дети в возрасте 3 лет и старше - в комбинации с интерфероном альфа-2b при наличии HCV-PHK в сыворотке крови.
    • Пациенты при неэффективности предыдущей терапии интерферонами альфа

    • взрослые - в комбинации с интерфероном альфа-2b (при эффективности монотерапии альфа-интерфероном с нормализацией АЛТ в конце лечения, но с дальнейшим рецидивом);
    • взрослые - в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (при неэффективности предыдущей терапии или с дальнейшим рецидивом).
    • Пациенты, инфицированные ВИЧ, с клинически стабильным течением

    • взрослые - в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.

Режим дозирования

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения гепатита С.

Ребетол® не применяют в качестве монотерапии для лечения гепатита С, т.к. рибавирин не эффективен в отношении данного заболевания.

Ребетол® применяют в комбинации как с пэгинтерфероном альфа-2b, так и с интерфероном альфа-2b. Режим комбинированной терапии устанавливается индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Ребетол® назначают внутрь, частота приема - 2 раза/сут (утром и вечером) во время приема пищи, ежедневно. Доза Ребетола зависит от массы тела пациента.

При проведении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями по медицинскому применению препаратов Пегинтрон (пэгинтерферон альфа-2b) или Интрон-А (интерферон альфа-2b) в форме раствора для инъекций.

Применение препарата Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

Таблица 1. Дозы препарата Ребетол® (в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b).

Масса тела Суточная доза Ребетола Кол-во капсул по 200 мг
<65 кг 800 мг 4 (2 утром, 2 вечером)
65-85 кг 1000 мг 5 (2 утром, 3 вечером)
>85 кг 1200 мг 6 (3 утром, 3 вечером)
86-105 кг 1200 мг 6 (3 утром, 3 вечером)
> 105 кг 1400 мг 7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность лечения у нелеченых пациентов

Необходимо рассматривать возможность отмены комбинированной терапии с рибавирином через 12-24 недель лечения, если у пациента не выявлен ранний вирусологический ответ, определяемый как отрицательный результат анализа на HCV-PHK или, по крайней мере, снижение вирусной нагрузки на 2 log по отношению к исходному уровню на 12-й неделе терапии.

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа:

  • у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, и не достигших вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.

  • Генотип 1: пациентам, у которых наблюдался вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию следует продолжать последующие 9 месяцев (в целом 48 недель). Среди пациентов с HCV генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (< 2 000 000 копий/мл), у которых результат анализа на HCV-PHK становится отрицательным на 4-й неделе лечения и остается отрицательным до 24-й недели, лечение может быть либо прекращено после 24-недельного курса, либо проведено еще в течение дополнительных 24 недель (продолжительность лечения в целом составляет 48 недель). Однако 24-недельный курс лечения может быть связан с более высоким риском развития рецидива, чем 48-недельный курс.
  • Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 недели.
  • Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; хотя ограниченные клинические данные (n=66) обнаружили схожесть в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
  • Ко-инфекция ВИЧ и вирусом гепатита С

    Длительность лечения составляет 48 недель независимо от генотипа.

    Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа:

    • ранний вирусологический ответ на 12 неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, у которых не наблюдался ранний вирусологический ответ) у 99% пациентов не достигнуто стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии Пегинтроном/рибавирином. В группе позитивного прогноза (пациенты, у которых наблюдался ранний вирусологический ответ) 50% пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.

    Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или при отсутствии терапевтического эффекта)

    Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа:

    • все пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень HCV-PHK в сыворотке крови находится ниже уровня определения, терапию следует продолжать последующие 9 месяцев (48 недель). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.

    Применение препарата Ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2b

    Таблица 2. Дозы препарата Ребетол® (в комбинации с интерфероном альфа-2b).

    Масса тела Суточная доза Ребетола Кол-во капсул по 200 мг
    ≤75 кг 1000 мг 5 (2 утром, 3 вечером)
    >75 кг 1200 мг 6 (3 утром, 3 вечером)

    Продолжительность лечения

    Основываясь на опыте клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения составляет, по меньшей, мере 6 месяцев. Во время этих клинических исследований лечение продолжалось в течение года. При этом пациентов, у которых не наблюдалось вирусологического ответа после 6 месяцев терапии (HCV - PHK ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (HCV-PHK ниже уровня определения на протяжении 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой.

  • Генотип 1: лечение продолжают в течение последующих 6 месяцев (в целом 1 год) у тех пациентов, у которых к концу первых 6 месяцев лечения произошла элиминация РНК вируса гепатита С из сыворотки крови.
  • Другие генотипы: решение о продлении терапии до 1 года у пациентов с отрицательным HCV-РНК после 6 месяцев лечения должно основываться на других прогностических факторах (например, возраст пациента > 40 лет, мужской пол, наличие фиброза).
  • Детям с 3 лет и подросткам Ребетол® назначают в дозе 15 мг/кг/сут в комбинации с интерфероном альфа-2b (в дозе 3 млн.МЕ/м2 3 раза в неделю).

    Таблица 3. Дозы препарата Ребетол® для детей в зависимости от массы тела при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b

    Масса тела пациента Суточная доза Ребетола Количество капсул по 200 мг
    25-36 кг 400 мг 2 (1 утром, 1 вечером)
    37-49 кг 600 мг 3 (1 утром, 2 вечером)
    50-65 кг 800 мг 4 (2 утром, 2 вечером)
    >65 кг Соответствует дозе для взрослых

    Пациентам, масса тела которых менее 25 кг или тем, которые не могут глотать капсулы, назначают Ребетол в форме сиропа.

    Продолжительность лечения для детей и подростков

  • Генотип 1: рекомендованная продолжительность лечения составляет 1 год. При отсутствии вирусологического ответа* на 12-й неделе лечения, стойкий вирусологический ответ (отрицательный прогностический уровень 96%) маловероятен. При отсутствии вирусологического ответа на 12-й неделе лечение следует отменить.
  • Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 недели.

*Вирусологический ответ определяется как отсутствие HCV-PHK в крови на 12-й неделе лечения.

Модификация дозы для всех пациентов

При возникновении серьезных побочных реакций или отклонений лабораторных показателях во время терапии Ребетолом и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, следует скорректировать дозу каждого препарата до исчезновения побочных реакций (таблица 4). Если переносимость препаратов не улучшится после коррекции дозы, то терапию следует прекратить. В клинических исследованиях была разработана схема коррекции доз для комбинированной терапии. Не имеется данных о том, что переход на другой интерферон альфа улучшит переносимость терапии.

Снижение доз при комбинированной терапии пэгинтерфероном альфа-2b (Пегинтроном) и Ребетолом и осуществляется в два этапа от начальной дозы пэгинтерферона альфа-2b 1.5 мкг/кг/неделю до 1 мкг/кг/неделю, затем, при необходимости, 0.5 мкг/кг/неделю. Взрослым пациентам, получающим терапию интерфероном альфа-2b, дозы снижают на 50%.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы

Лабораторные показатели Снижение только дозы Ребетола*,если: Снижение только дозы пэгинтерферона альфа-2b **, если: Прекращение приема и Ребетола и пэгинтерферона альфа-2b, если:
Содержание гемоглобина <10 г/дл (100 г/л) - < 8 г/дл (85 г/л)
Содержание гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердца в стадии компенсации Содержание гемоглобина снизилось на ≥ 2 г/дл (20 г/л) в течение любых 4 недель во время лечения (постоянное применение сниженной дозы) < 12 г/дл (120 г/л) через 4 недели после снижения дозы
Число лейкоцитов - < 1.5×109 < 1.0×109
Число нейтрофилов - < 0.75×109 < 0.5×109
Число тромбоцитов - < 50×109 < 25×109
Содержание прямого билирубина - - 2.5×ВГН
Содержание непрямого билирубина > 5 мг/дл (> 85.5 ммоль/л) - > 4 мг/дл
(> 68.4 ммоль/л)
более 4 недель
Содержание креатинина > 2 мг/дл
(> 176.8 ммоль/л)
АЛТ/АСТ 2 х значения начального уровня
> 10×ВГН

*1-е снижение дозы Ребетола на 200 мг/сут (за исключением пациентов, получающих 1400 мг, для которых необходимо снижение дозы на 400мг/сут). При необходимости, 2-е снижение дозы рибавирина проводят еще на 200 мг/сут.

** 1-е снижение дозы пэгинтерферона альфа-2b до 1 мкг/кг/неделю. При необходимости 2-е снижение дозы пэгинтерферона альфа-2b проводят до 0.5 мкг/кг/неделю.

Побочные действия

Безопасность препарата в составе комбинированной терапии была исследована на основе данных 4 клинических исследований.

Со стороны системы кроветворения:

  • 2-5% - тромбоцитопения. Снижение содержания гемоглобина до > 4 г/дл наблюдалось у 30% пациентов, которые получали Ребетол® и пэгинтерферон альфа-2b, и у 37% пациентов, которые получали Ребетол® и интерферон альфа-2b. Снижение содержания гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл наблюдали у 14% взрослых пациентов, которые получали Ребетол® во время клинических испытаний в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (только взрослые) или с интерфероном альфа-2b (взрослые и дети). Большинство случаев анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении были легкой степени тяжести (1-2 степень по ВОЗ), несколько случаев более тяжелой нейтропении наблюдались у пациентов, которые получали Ребетолом и пэгинтерфероном альфа-2b (3 степень - у 21% и 4 степень по ВОЗ - у 7%).

Со стороны нервной системы:

  • 5-10% - парестезия, ажитация, нервозность;
  • 2-5% - синкопе, спутанность сознания, гиперестезия, гипестезия, тремор, головокружение, агрессивное поведение, сонливость, мигрень. В клинических исследованиях, приблизительно 1.2% пациентов во время комбинированной терапии Ребетолом и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС. Эти нарушения включали мысли о суициде, агрессивное поведение, иногда направленное против окружающих и попытки самоубийства.

Со стороны обмена веществ:

  • повышение содержания мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанных с гемолизом, наблюдались у нескольких пациентов во время клинических испытаний с применением Ребетола в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, но возвращение этих значений к начальному уровню произошло в течение 4 недель после окончания терапии. Среди пациентов, у которых было выявлено повышение уровня мочевой кислоты, в отдельных случаях развивались симптомы подагры, при этом не требовались модификация дозы или прекращение лечения.

Со стороны пищеварительной системы:

  • 5-10% - запор, диспепсия, нарушение вкуса;
  • 2-5% - метеоризм, кровоточивость десен, глоссит, диарея, стоматит, язвенный стоматит.

Со стороны эндокринной системы:

  • 5-10% - гипотиреоидизм;
  • 2-5% - гипертиреоидизм.

Со стороны органов чувств:

  • 5-10% - нарушение вкуса, туманность зрения;
  • 2-5% - нарушение слезоотделения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы:

  • 5-10% - непродуктивный кашель, ринит;
  • 2-5% - средний отит, бронхит, заложенность носа, респираторные нарушения, ринорея, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • 5-10% - тахикардия;
  • 2-5% - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения.

Со стороны половой системы:

  • 5-10% - менорагия, менструальные нарушения;
  • 2-5% - снижение либидо, аменорея, простатит.

Дерматологические реакции:

  • 2-5% - эритема, экзема, нарушение структуры волос, реакции фоточувствительности, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь. При комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b возможны многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны организма в целом:

  • 5-10% - потливость, боль в груди, боль в правом верхнем квадранте живота;
  • 2-5% - недомогание, лимфаденопатия.

Инфекции:

  • 2-5% - инфекции, вызванные Herpes simplex, грибковая инфекция.

Местные реакции:

  • 2-5% - боли в месте инъекции, гиперемия.

Профиль побочных реакций у детей в основном совпадает с таковым у взрослых, но некоторые побочные эффекты являются специфическими для детского возраста:

  • задержка в прибавке роста и массы тела;
  • чаще, чем у взрослых, развивались побочные эффекты со стороны ЦНС, боль в месте инъекции, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей наблюдались астения, повышение аппетита, расстройства поведения и внимания, нарушение сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифичные новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроэзофагальный рефлюкс, зубная боль, зубной абсцесс, менструальные нарушения, тестикулярная боль, акне, изменения ногтей, изменения кожи (трофики, цвета), нарушение зрения.

Модификация дозы требовалась у 30% пациентов детского возраста, в основном, вследствие развития анемии и нейтропении.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусом гепатита С

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, терапия пэгинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином приводила к снижению абсолютного числа CD4+ клеток в первые 4 недели, процентное содержание CD4+ клеток оставалось неизменным. Уровень CD4+ клеток восстанавливался после снижения дозы или прекращения терапии. Применение пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином не оказывало отрицательного воздействия на контроль ВИЧ-виремии в плазме крови в течение лечения или периода дальнейшего наблюдения. Имеются ограниченные данные о безопасности терапии у пациентов с уровнем CD4+ клеток < 200/мкл.

У ко-инфицированных пациентов, которые получали пэгинтерферон альфа-2b в составе комбинированной терапии с рибавирином, во время проведения клинических исследований наблюдались следующие побочные реакции:

  • нейтропения (26%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение уровня CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня ГГТ (9%), боль в спине (5%), ринит (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитический гепатит (6%), парестезия (5%), повышение уровня липазы (6%).

Данные лабораторных исследований:

  • гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), которая часто наблюдалась у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, в большинстве случаев корректировалась путем подбора оптимальной дозы и лишь в некоторых случаях требовала досрочного прекращения лечения.

Снижение уровня абсолютного числа нейтрофилов ниже 0.5×109/л наблюдалось у 4% пациентов, снижение уровня тромбоцитов ниже 50×109/л - у 4%, анемия (гемоглобин < 94 г/л) - у 12% пациентов, которые принимали пэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином.

Противопоказания к применению

  • тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются, как минимум, на протяжении 6 месяцев до начала лечения;
  • беременность (терапию не следует начинать пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность);
  • период лактации (грудного вскармливания);
  • гемоглобинопатия (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
  • тяжелые, изнурительные заболевания, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью или КК менее 50 мл/мин;
  • тяжелое нарушение функции печени;
  • декомпенсированный цирроз печени;
  • дети и подростки с клиническими данными или указанием в анамнезе на тяжелое психическое нарушение (особенно депрессия, суицидальных мыслях или попытка самоубийства);
  • аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе в связи с кобинацией с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата Ребетол® при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Лечение Ребетолом не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом применения препарата.

Больные женщины детородного возраста, принимающие Ребетол®, а также их половые партнеры должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время терапии и как минимум в течение 6 мес (период, который равняется 15 T1/2 рибавирина) после ее окончания.

Ежемесячно в течение всего этого периода необходимо проводить тесты на беременность. Если беременность наступит в ходе лечения или в течение 6 мес после его окончания, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия рибавирина на плод.

Больные мужчины и их половые партнерши - женщины детородного возраста - также должны пользоваться надежными методами контрацепции. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия рибавирина каждый из партнеров должен использовать эффективное контрацептивное средство во время лечения, а также, как минимум, в течение 6 мес после его окончания. Мужчины должны использовать презерватив, в т.ч. если партнерша беременна. Женщины-половые партнерши получающих лечение мужчин, должны ежемесячно, на протяжении всего периода лечения и 6 месяцев после завершения лечения проводить тесты на беременность.

Неизвестно, выделяется ли какой-либо рибавирин (а также пэгинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b) с грудным молоком. В связи с высоким риском неблагоприятного воздействия рибавирина на ребенка грудное вскармливание следует прекратить до начала применения препарата.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что рибавирин оказывает выраженное эмбриотоксическое и/или тератогенное действие в дозах значительно ниже, чем рекомендованные для клинического применения (1:10, 1:

  • 20). Были зарегистрированы мальформация черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и ЖКТ. Количество случаев и тяжесть тератогенного влияния повышались при увеличении дозы препарата.

Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин приводил к изменениям в сперме в дозах ниже, чем рекомендованные для клинического применения. Неизвестно, может ли рибавирин который накопился в сперме, проявить присущее ему тератогенное или генотоксическое действие на человеческий эмбрион/плод.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции печени или декомпенсированном циррозе печени.

Фармакокинетика рибавирина при назначении однократной дозы больным с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В или С по шкале Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц.

Применение при нарушениях функции почек

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях почек, в т.ч. хронической почечной недостаточности (КК менее 50 мл/мин) с необходимостью проведения гемодиализа).

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика при однократном приеме изменяется ( AUC и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (при КК>90 мл/мин). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Особые указания

Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для Ребетола в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций. Отличия в дозировании, пути введения и побочных эффектах существуют для разных торговых марок интерферонов. Поэтому только пэгинтерферон альфа-2b (Пегинтрон) или интерферон альфа-2b (Интрон А, раствор для инъекций) следует применять в комбинации с Ребетолом.

Нет опыта применения Ребетола в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов, которые имели рецидив после терапии Ребетолом и интерфероном альфа-2b.

Следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению гепатита С при решении вопроса относительно необходимости биопсии печени перед началом терапии.

Гемолиз/анемия. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось у 14% пациентов, получающих терапию Ребетолом в комбинации с раствором интерферона альфа-2b во время клинических испытаний. Хотя Ребетол® не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом Ребетола, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапию Ребетолом в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b следует назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. В случае выявления любых признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапия должна быть прекращена.

Вследствие гемолиза возможно повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому, учитывая риск развития подагры, необходимо тщательно наблюдать за предрасположенными к этому заболеванию пациентами.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые страдают или страдали застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмией, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются традиционной терапии, но могут требовать прекращения лечения. Нет данных о применении комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение Ребетола в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или с раствором интерферона альфа-2b следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетика рибавирина не зависит от функции печени. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью модификация дозы Ребетола в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b не требуется. Гепатотоксичность, в т.ч. фатальная, наблюдалась редко при применении интерферона альфа-2b. Все пациенты с признаками значительного ухудшения функции печени во время терапии должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Ребетол® в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b противопоказан при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном заболевании печени.

Применение при нарушении функции почек. В связи со значительным снижением КК у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина у таких пациентов нарушается. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов до начала терапии Ребетолом. Ребетол® противопоказан пациентам с КК < 50 мл/мин. Пациенты с нарушением функции почек и/или старше 50 лет должны находиться под тщательным наблюдением в cвязи с возможностью развития анемии.

Психические нарушения. Во время терапии интерфероном альфа у некоторых пациентов возможно развитие тяжелых нейропсихических расстройств, в частности депрессии, суицидальных мыслей, суицида или попытка самоубийства, психоза, включая галлюцинации или агрессивное поведение, иногда направленное против окружающих.

Лечение с применением интерферонов может быть связано с обострением симптомов нейропсихических расстройств у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, имеющих сопутствующие психические заболевания или злоупотребляющих алкоголем или наркотиками. Если решено, что терапия Пегинтроном является необходимой для пациентов с клиническими или анамнестическими данными тяжелого психического заболевания или злоупотребления алкоголем или наркотиками, для оптимального соблюдения режима терапии у таких пациентов, соответствующее лечение психиатрических симптомов или злоупотребления алкоголем или наркотиками требует индивидуализированных стратегий скрининга и частого мониторинга психиатрических симптомов. При повторном возникновении или развитии симптомов психоневрологического заболевания или злоупотребления алкоголем или наркотиками, рекомендуется вмешательство на ранней стадии.

Среди детей и подростков мысли о самоубийстве или попытки самоубийства наблюдались чаще, чем у взрослых (2.4% против 1%) во время лечения и периода дальнейшего наблюдения после лечения. Необходимо соблюдать осторожность при применении данной терапии у пациентов, имеющих психические расстройства в анамнезе. При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в т.ч. клиники депрессии, за больными рекомендуется постоянно наблюдать в течение лечения и 6 месяцев после завершения лечения. При сохранении или усугублении симптомов, или при выявлении суицидальных мыслей, или агрессивного поведения, направленного на окружающих, рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Применение при ко-инфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов, получающих терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск развития митохондриальной токсичности, лактацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению соответствующих противовирусных препаратов.

У ко-инфицированных пациентов с циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может увеличиваться риск развития печеночной декомпенсации и летального исхода. Дополнительное применение альфа-интерферонов в отдельности или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанный риск у данной категории больных.

Данные по эффективности и безопасности лечения пациентов, инифицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с уровнем CD4+ клеток < 200/мкл, ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем CD4+ клеток необходимо проводить с осторожностью.

Сообщалось о развитии нарушений со стороны зубов и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) следует оценивать функцию почек до начала терапии Ребетолом, хотя отчетливой зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста не отмечено.

Каждая капсула Ребетола содержит 40 мг лактозы. Не следует применять Ребетол® у пациентов с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Контроль лабораторных показателей

Всем пациентам до начала и во время лечения (на 2 и 4 неделях и дальше в случае необходимости) рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Для начала терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:

  • гемоглобин ≥ 120 г/л - у женщин и ≥ 130 г/л - у мужчин (при применении комбинированной терапии);
    — тромбоциты ≥ 100 ×109/л;
    — нейтрофилы ≥ 1.5 × 109/л;
    — ТТГ в пределах нормы.

Использование в педиатрии

Ребетол® в комбинации с интерфероном альфа-2b применяют у детей в возрасте 3 лет и старше. Решение о начале комбинированной терапии следует принимать в каждом отдельном случае, принимая во внимание как признаки прогрессирования болезни (активность воспалительного процесса в печени и фиброз), так и прогностические факторы развития вирусологического ответа, HCV-генотип и вирусную нагрузку. При прогнозировании ожидаемой пользы от лечения следует опираться на данные по безопасности, полученные в клинических исследованиях с участием детей. Безопасность и эффективность применения Ребетола в комбинации с пегилированным или другими видами интерферона (например, не альфа-2b) у этой категории пациентов не оценивалась.

Была обнаружена линейная задержка в росте и прибавке массы тела у некоторых детей, получающих лечение на протяжении года. В связи с этим рекомендуется наблюдать за физическим развитием детей во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Катамнестических данных о влиянии на физическое и половое развитие детей нет.

Приблизительно у 12% детей, получающих терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b, наблюдалось повышение уровня ТТГ, у 4% детей обнаруживалось транзиторное снижение ТТГ. Перед началом терапии интерфероном альфа-2b необходимо определять уровень ТТГ. Какие-либо отклонения тиреоидной функции, обнаруженные в это время должны быть откорректированы традиционной терапией. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение интерфероном альфа-2b может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (например, определять уровень ТТГ).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам, у которых развивается утомляемость, сонливость или спутанность сознания на фоне терапии следует отказаться от выполнения работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля, управление механизмами).

Передозировка

Известен случай передозировки Ребетола, когда пациент с целью самоубийства в течение одного дня принял 10 г рибавирина в капсулах (50 капс. по 200 мг) и 39 млн.ME препарата в виде раствора для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн.ME). Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Лекарственное взаимодействие

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и крысы изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают оснований полагать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Таким образом, возникновение какого-либо взаимодействия с участием цитохрома Р450 маловероятно.

Исследование лекарственного взаимодействия Ребетола проводилось только с участием интерферона альфа-2b, пэгинтерферона альфа-2b и антацидов.

По данным фармакокинетического исследования при неоднократном совместном применении не было отмечено фармакокинетического взаимодействия между рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b.

При совместном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон, и Ребетола в дозе 600 мг биодоступность рибавирина снижалась, показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. Считается, что данное взаимодействие не имеет клинического значения.

Рибавирин in vitro показал способность ингибировать фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не ясна. Однако они дают основания полагать, что конкурентное применение Ребетола с зидовудином или ставудином может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК ВИЧ в плазме у пациентов, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК ВИЧ в плазме использование Ребетола в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.

Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск развития лактацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином, абакавиром). Не рекомендуется одновременное применение Ребетола и диданозина. Зафиксированы случаи развития митохондриальной токсичности (лактацидоз и панкреатит), некоторые из них с летальным исходом.

У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих ВААРТ, возможно развитие лактацидоза. При назначении комбинированной терапии с Ребетолом в дополнение к ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность.

Возможность лекарственного взаимодействия с Ребетолом может сохраняться до 2 мес (5 T1/2 рибавирина) после прекращения его применения в связи с его замедленным выведением.

Доказательств лекарственного взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускают по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 30°С.

Срок годности препарата

Срок годности - 2 года.

Контакты для обращений


МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА Инк., представительство, (Швейцарская Конфедерация)

МЕРК ШАРП и ДОУМ ИДЕА Инк.

Представительство АО "Merck Sharp & Dohme IDEA Inc."
в Республике Беларусь

220114 Минск, Независимости пр-т 117а, эт. 11
Тел.: (375-17) 268-86-02, 268-86-04
Факс: (375-17) 268-86-03


Все аналоги
Аналоги препарата
РИБАВИРИН (Борисовский завод медицинских препаратов, ОАО, Республика Беларусь)
ВИРАЗОЛ (MEDA PHARMACEUTICALS SWITZERLAND, GmbH, Швейцария)
КОПЕГУС (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)
Аналоги КФУ
ТАМИФЛЮ® (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)
РЕМАНТАДИН (ОЛАЙНФАРМ, АО, Латвия)
МЕДОВИР (MEDOCHEMIE, Ltd., Кипр)
ГЕРПЕВИР (КИЕВМЕДПРЕПАРАТ, ПАО, Украина)
АЦИКЛОВИР (ФАРМЛЭНД, СП ООО, Республика Беларусь)
АЦИКЛОВИР (SC NEW TONE, SRL, Республика Молдова)
ФАМВИР (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
АЦИКЛОВИР (БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
ВИРОЛЕКС (KRKA, d.d., Словения)
ВАЛТРЕКС (GlaxoSmithKline Export, Ltd., Великобритания)
Другие препараты этого производителя
ПРЕГНИЛ® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
РЕНИТЕК® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЭЛОНВА® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ПЕГИНТРОН® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЭСМЕРОН® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЭЛОКОМ® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЦЕЛЕСТОДЕРМ-В® с ГАРАМИЦИНОМ (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
СИНГУЛЯР (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
ЗОЭЛИ (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)
КАНСИДАС® (SCHERING-PLOUGH CENTRAL EAST, AG, Швейцария)