ФЛАММЭГИС®
(CELLTRION HEALTHCARE, Co., Ltd., Республика Корея)
ИНФЛИКСИМАБ
(БИОКАД, ЗАО, Россия)
порошок лиофилизир. д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/в/в введен. 100 мг: фл. 1 шт.Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для в/в введения в виде плотной массы белого цвета без признаков расплавления, не содержащий посторонних включений.
| 1 фл. | |
| инфликсимаб | 100 мг |
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата моногидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, сахароза, полисорбат 80.
Флаконы вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.
Селективный иммунодепрессант. Инфликсимаб представляет собой гибридные мышино-человеческие моноклональные антитела (IgG1), которые с высокой афинностью связывают как растворимые, так и трансмембранные формы фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), который играет важную роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим ФНОα, при этом происходит снижение его биоактивности. Инфликсимаб действует специфично по отношению к ФНОα и не способен нейтрализовать лимфотоксин α(ФНОβ).
Распределение
Однократные в/в инфузии инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг вызывали пропорциональное дозе повышение его Cmax. Объем распределения (Vd) в равновесном состоянии не зависел от введенной дозы и показал, что инфликсимаб распределяется преимущественно в пределах сосудов.
Зависимости фармакокинетики от времени не выявлено.
Выведение
Пути элиминации инфликсимаба не определены.
Значительной разницы в фармакокинетике среди пациентов в пределах разных демографических, весовых групп или среди пациентов с нарушением печеночной или почечной функции не наблюдалось.
После однократного введения у детей и взрослых с болезнью Крона не было выявлено особых различий в фармакокинетике препарата.
При однократном введении инфликсимаба в дозе 3, 5 и 10 мг/кг значение Cmax в плазме крови составило 77, 118 и 277 мкг/мл, Vd - 3 л, терминальный T1/2 составляет 8-9.5 сут. У большинства пациентов после введения в этой дозе инфликсимаб в сыворотке крови определялся на протяжении 8 нед.
При 3-кратном введении дозы инфликсимаба отмечена незначительная кумуляция препарата в сыворотке крови после второй дозы, что в дальнейшем не имело клинического значения. У большинства пациентов с фистульной формой болезни Крона инфликсимаб после введения определялся в сыворотке крови в течение 12 нед. (4-28 нед.)
Ревматоидный артрит - Ремикейд® в сочетании с метотрексатом назначают для уменьшения признаков и симптомов заболевания, а также улучшения функционального состояния:
У данной группы пациентов наблюдается подтвержденное рентгенологически уменьшение структурного повреждения суставов (эрозии или уменьшение межсуставной щели).
Болезнь Крона у взрослых:
Болезнь Крона у детей:
Язвенный колит:
Анкилозирующий спондилит:
Пcориатический артрит - при высокой степени активности у взрослых при недостаточной эффективности предшествующей базовой противоревматической терапии (DMARDs) Ремикейд® применяют:
Подтверждено, что Ремикейд® улучшает функциональное состояние пациентов, страдающих псориатическим артритом, а также замедляет структурные повреждения суставов по данным рентгенологического исследования у пациентов с полиартикулярным симметричным подтипом заболевания.
Псориаз:
Лечение следует проводить под контролем врачей с опытом диагностики и лечения заболеваний, при которых применяют Ремикейд®.
Ремикейд® применяют для в/в введения у взрослых пациентов (≥18 лет) и детей с 6 лет при болезни Крона.
После введения препарата пациент должен находиться под наблюдением врача не менее 1 ч для своевременного выявления возможных побочных эффектов.
При лечении ревматоидного артрита разовая доза препарата Ремикейд® составляет 3 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0-2-6-й неделе и далее каждые 8 нед. Для оптимизации клинического ответа доза Ремикейда может быть постепенно увеличена до 10 мг/кг, или можно применять дозу 3 мг/кг с интервалом 4 нед. Ремикейд® следует применять одновременно с метотрексатом.
Терапевтический эффект, согласно имеющимся данным, обычно достигается в течение 12 недель лечения. Если пациент имеет неадекватный клинический ответ или после этого периода утратил его, то дозу Ремикейда можно увеличить, как описано выше. После достижения адекватного клинического ответа лечение продолжают с применением подобранной дозы или частоты введения.
Следует пересмотреть необходимость продолжения лечения у пациентов, у которых в течение первых 12 недель терапии (или после смены дозы) не выявлено улучшения состояния.
Для лечения анкилозирующего спондилита разовая доза Ремикейда составляет 5 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0-2-6-й неделе и далее каждые 6–8 недель.
Для лечения псориатического артрита разовая доза Ремикейда составляет 5 мг/кг массы тела. Препарат вводят по схеме на 0–2–6-й неделе и далее с интервалом 8 нед. Ремикейд® можно применять в комбинации с метотрексатом или как монотерапию у пациентов, которые не переносят лечение метотрексатом или имеют противопоказания к его применению.
Для лечения псориаза препарат вводят в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0-2-6-й неделе и далее с интервалом 8 нед.
Для лечения тяжелой и средней тяжести болезни Крона у взрослых рекомендовано введение в дозе 5 мг/кг тела по схеме на 0-2-6-й неделе и далее поддерживающая терапия с интервалом 8 нед. При недостаточном клиническом ответе на поддерживающую терапию доза может быть повышена до 10 мг/кг.
Альтернативной схемой является введение начальной дозы 5 мг/кг с дальнейшим введением в поддерживающей дозе 5 мг/кг при повторном появлении признаков или симптомов заболевания. Однако данные относительно повторного применения препарата в интервале >16 недель ограничены.
Для лечения болезни Крона с образованием фистул у взрослых препарат вводят в дозе 5 мг/кг по схеме на 0-2-6-й неделе. Если после введения этих 3 доз не получают положительного клинического эффекта, терапию Ремикейдом прекращают.
Тактика продолжения лечения: дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед. или повторное назначение Ремикейда, если признаки или симптомы заболевания возникают снова - 5 мг/кг массы тела каждые 8 нед.
При болезни Крона опыт повторного применения Ремикейда при повторном возникновении признаков или симптомов заболевания ограничен; данных относительно сравнения преимуществ/риска альтернативной стратегии для продолжения лечения недостаточно.
При тяжелой и средней тяжести болезни Крона у детей рекомендовано введение в дозе 5 мг/кг в режиме 0-2-6-я неделя и далее поддерживающая терапия с интервалом 8 нед. При недостаточном клиническом ответе может быть принято решение о повышении дозы до 10 мг/кг. Ремикейд следует применять одновременно с иммуномодуляторами, включая меркаптопурин, азатиоприн или метотрексат.
Для лечения язвенного колита препарат вводят в дозе 5 мг/кг массы тела по схеме на 0-2-6-й неделе и далее с интервалом 8 нед. У некоторых пациентов доза может быть повышена до 10 мг/кг массы тела для поддержания клинического ответа и ремиссии.
Повторное применение Ремикейда при болезни Крона и ревматоидном артрите. В случае рецидива заболевания Ремикейд® можно повторно применить в течение периода до 16 недель после введения последней дозы. Повторное применение альтернативных инфликсимабу формул через 2-4 года без применения препарата после первого курса сопровождалось развитием аллергических реакций замедленного типа у 10 из 41 пациента с болезнью Крона (по данным клинических испытаний). Риск развития этих реакций в интервале от 16 недель до 2 лет неизвестен. Поэтому повторное проведение лечения после 16-недельного периода без применения препарата не рекомендуется.
Повторное применение Ремикейда при язвенном колите. В настоящее время не известны данные, подтверждающие другие схемы применения, кроме введения препарата каждые 8 недель.
Повторное применение при анкилозирующем спондилите. В настоящее время не известны данные, подтверждающие другие схемы применения, кроме введения препарата каждые 6–8 недель.
Повторное применение при псориазе и псориатическом артрите. В настоящее время не известны данные, подтверждающие другие схемы применения, кроме введения препарата каждые 8 недель.
Правила введения препарата
Препарат вводят в/в капельно в течение не менее 2 ч, со скоростью не более 2 мл/мин. Продолжительность инфузии может быть увеличена для снижения риска инфузионных реакций, особенно если подобные реакции возникали ранее.
У пациентов с ревматоидным артритом, которые хорошо перенесли первые 3 инфузии Ремикейда, длительностью 2 ч, последующие инфузии можно проводить длительностью не менее 1 ч.
Для введения применяется инфузионная система со стерильным апирогенным фильтром, имеющим низкую белковосвязывающую активность (размер пор 1.2 мкм или менее).
Приготовление инфузионного раствора
1. Следует рассчитать дозу, необходимое количество флаконов Ремикейда (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба) и объем растворенного препарата.
2. Содержимое флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го калибра (диаметр 0.8 мм) или меньшего. Перед введением растворителя с флакона снимают пластиковую крышку и протирают пробку 70% спиртом. Иглу шприца вводят во флакон через центр резиновой пробки, струю воды направляют по стенке флакона. Осторожно перемешать раствор, вращая флакон до растворения лиофилизированного порошка. Следует избегать продолжительного и энергичного взбалтывания. Флакон не встряхивать. При растворении может образоваться пена. Готовый раствор должен отстояться на протяжении 5 мин. Полученный раствор должен быть бесцветным или слабого желтого цвета и опалесцирующим. В нем может находиться небольшое количество мелких полупрозрачных частичек, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют непрозрачные частички, а также раствор с измененным цветом использованию не подлежит.
3. Довести общий объем приготовленной дозы раствора Ремикейда до 250 мл путем добавления 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, который содержит 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида, удаляют объем, равный объему приготовленного р-ра Ремикейда (на воде для инъекций). После этого медленно прибавляют приготовленный ранее раствор Ремикейда во флакон или инфузионный мешочек с необходимым объемом 0.9% раствора натрия хлорида и осторожно перемешивают.
4. В связи с тем, что препарат не содержит консервант, введение инфузионного раствора следует начинать как можно быстрее и не позднее, чем через 3 ч после его растворения и разведения. Если растворение и разведение проводили в строгих асептических условиях, раствор может быть использован на протяжении 24 ч при температуре от 2° до 8°C. Не сохранять для дальнейшего применения неиспользованный остаток препарата.
5. Не следует вводить Ремикейд® вместе с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.
6. Инфузионный раствор перед введением следует проверить визуально. При наличии непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.
7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему использованию не подлежит.
При клинических исследованиях Ремикейда побочные реакции отмечались у 60% пациентов, получавших препарат, и у 40% пациентов, получавших плацебо.
В таблице приведены вероятные побочные эффекты как частые (частота >1:100, но <1:10), не частые (>1:1000, но <1:100), так и те, которые встречались редко (>1:10 000, но <1:1000). Частота побочных реакций устанавливалась при сравнении данных при применении плацебо. Большая часть из них протекала в легкой и среднетяжелой форме. Наиболее частыми побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией. Наиболее частой причиной прерывания лечения были реакции, связанные с инфузией: одышка, крапивница, головная боль.
Нежелательные реакции, выявленные при клинических исследованиях
| Частота реакции | Характер реакции |
| Механизмы сопротивляемости организма инфекциям | |
| часто | вирусная инфекция (грипп, герпес) |
| не часто | абсцесс, целлюлит, монилиаз, септическая бактериальная инфекция, грибковая инфекция, туберкулез, ячмень |
| Доброкачественные, злокачественные и неспецифические опухоли | |
| редко | лимфома |
| Иммунная система | |
| часто | реакции, напоминающие сывороточную болезнь |
| нечасто | волчаночноподобный синдром, аллергические реакции со стороны респираторного тракта, анафилактические реакции |
| Система кроветворения | |
| нечасто | анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения |
| Психические нарушения | |
| нечасто | депрессия, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость, бессонница |
| Со стороны нервной системы | |
| часто | головная боль, головокружение |
| нечасто | обострение демиелинизирующих заболеваний (рассеянный склероз) |
| редко | менингит |
| Со стороны органа зрения | |
| нечасто | конъюнктивит, эндофтальмит, кератоконъюнктивит, периорбитальный отек |
| Со стороны сердца | |
| часто | приливы |
| нечасто | синкопе, брадикардия, ощущение сердцебиения, цианоз, аритмия, ухудшение течения сердечной недостаточности* |
| редко | тахикардия |
| Со стороны сосудов | |
| часто | приливы |
| нечасто | экхимоз/гематома, чувство жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, петехии, тромбофлебит, спазм сосудов, нарушение периферического кровообращения |
| редко | недостаточность кровообращения |
| Со стороны дыхательной системы | |
| часто | инфекция верхних отделов дыхательных путей, бронхит, пневмония, одышка, синусит |
| нечасто | носовое кровотечение, бронхоспазм, плеврит, отек легких |
| редко | плевральный выпот |
| Со стороны пищеварительной системы | |
| часто | тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия |
| нечасто | запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит |
| редко | перфорация кишечника, стеноз кишечника, желудочно-кишечное кровотечение |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | |
| нечасто | нарушение функции печени, холецистит |
| редко | гепатит |
| Дерматологические реакции | |
| часто | сыпь, зуд, крапивница, повышенная потливость, сухость кожи |
| нечасто | грибковый дерматит/онихомикоз, экзема, себорея, буллезная сыпь, фурункулез, гиперкератоз, розацеа, бородавки, нарушение пигментации кожи, алопеция |
| Со стороны костно-мышечной системы | |
| не часто | миалгия, артралгия, боль в спине |
| Со стороны мочевыделительной системы | |
| нечасто | инфекция мочевыводящих путей, пиелонефрит |
| Со стороны репродуктивной системы | |
| нечасто | вагинит |
| Со стороны организма в целом | |
| часто | утомляемость, боль в груди, инфузионные реакции, лихорадка |
| нечасто | отек, болевой синдром, озноб, замедленное заживление ран, |
| редко | гранулематозные поражения |
| Местные реакции | |
| не часто | реакции в месте инъекции |
| Лабораторные исследования | |
| часто | повышение активности печеночных трансаминаз |
| не часто | образование антител, изменения фактора комплемента |
*Данные, полученные в ранней фазе исследований препарата у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Постмаркетинговое наблюдение
Поскольку сообщения о побочных реакциях поступают спонтанно и неизвестна выборка пациентов, не всегда возможно установить статистически достоверную частоту возникновения побочных реакций или причинную связь с приемом препарата.
В постмаркетинговой практике среди серьезных побочных явлений преобладали инфекции, в некоторых случаях фатальные. Туберкулез (в т.ч. милиарный туберкулез и туберкулез внелегочной локализации), а также оппортунистические инфекции, например, вызванные атипичными микобактериями, пневмоцистная пневмония, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, аспергиллез, листериоз, кандидоз и сальмонеллез возникали редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000).
Со стороны нервной системы: редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000) - демиелинизирующие поражения ЦНС (такие как рассеянный склероз и ретробульбарный неврит), демиелинизирующие поражения периферической нервной системы (такие как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, и многоочаговая моторная невропатия), невропатия, парестезия, судороги, поперечный миелит.
Со стороны системы кроветворения: редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000) - панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (в основном у подростков и молодых людей с болезнью Крона и язвенным колитом), лейкемия.
Дерматологические реакции: редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000) - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, псориаз (включая впервые выявленный и пустулезный псориаз, в основном ладонно-подошвенной локализации).
Со стороны пищеварительной системы: редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000) - повреждения гепатоцитов, реактивация гепатита В, желтуха, аутоиммунный гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит.
Аллергические реакции: редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000) - анафилактический шок, васкулит.
Прочие: редко (<1:1 000) или очень редко (<1:10 000) - перикардиальный выпот, злокачественные новобразования у детей.
Также сообщалось о чрезвычайно редких случаях кратковременной потери зрения и миокардиальной ишемии/инфаркта миокарда, которые развивались на протяжении или в пределах 2 ч после инфузии инфликсимаба.
Кроме того, редко выявляли интерстициальные заболевания легких (включая легочный фиброз/интерстициальный пневмонит). Очень редко некоторые из этих случаев имели быстро прогрессирующее течение.
Инфузионные реакции
Инфузионными реакциями в клинических исследованиях были названы любые побочные явления, которые возникали во время инфузии или на протяжении 1-2 ч после инфузии. В клинических исследованиях почти у 20% пациентов, которые получали инфликсимаб, отмечались инфузионные реакции, по сравнению с почти 10% пациентов, которые получали плацебо. Приблизительно 3% пациентов прекращали лечение из-за развития инфузионных реакций, однако у всех пациентов состояние улучшалось с применением медикаментозной терапии или без нее.
В постмаркетинговом исследовании отмечали чрезвычайно редкие случаи кратковременной потери зрения и миокардиальной ишемии/инфаркта миокарда, которые развивались на протяжении или в пределах 2 ч после инфузии Ремикейда.
Инфузионные реакции после повторного применения Ремикейда
Во время клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориазом повторное применение Ремикейда после периода отсутствия лечения препаратом приводило к более высокой частоте возникновения инфузионных реакций по сравнению с регулярным поддерживающим режимом лечения.
Во время клинических исследований у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени для оценки эффективности и безопасности продолжительной поддерживающей терапии по сравнению с повторным применением цикла индукционной терапии Ремикейда установлено, что 4% (8/219) больных в группе эпизодической терапии отмечены серьезные инфузионные реакции по сравнению с <1% (1/122) в группе поддерживающей терапии. Пациенты, которые принимали участие в этом исследовании, не получали никакого сопутствующего лечения иммунодепрессантами. В этом исследовании эпизодическая терапия определялась как повторное применение цикла индукционной терапии (максимум 4 инфузии на 0, 2, 6 и 14-й неделе) Ремикейда во время обострения заболевания после периода отсутствия лечения. В этом исследовании большинство серьезных инфузионных реакций возникали во время второй инфузии на 2-й неделе. Симптомы включали (но не ограничивались) одышку, крапивницу, отек лица и артериальную гипотензию. Во всех случаях лечение Ремикейдом прекращалось и/или назначалась другая терапия до полного устранения признаков и симптомов.
Реакции повышенной чувствительности замедленного типа
В клиническом исследовании из 41 пациента при повторном лечении Ремикейдом через 2-4 года после периода отсутствия лечения препаратом, 10 пациентов ощущали побочные реакции, которые проявлялись через 3-12 дней после инфузии. У 6 из этих пациентов побочные реакции были серьезными. Признаки и симптомы включали миалгию и/или артралгию с лихорадкой и/или кожной сыпью. У некоторых пациентов также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки и/или головная боль. Клинических данных недостаточно для определения, возникали ли эти реакции в связи с применением различных препаратов, которые принимали данные пациенты в этом исследовании. Во всех случаях выраженность признаков и симптомов у пациентов существенно уменьшалась или исчезала при соответствующем лечении. Отсутствуют данные относительно частоты возникновения этих явлений после 1-2 лет отсутствия лечения Ремикейдом. Эти явления редко отмечали в клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении с интервалами повторного лечения до 1 года. В III фазе исследования пациентов с псориазом у 1% из них развивались симптомы артралгии, миалгии, лихорадки и кожной сыпи на раннем этапе курса лечения после инфузий инфликсимаба.
Антитела
У некоторых пациентов возможно образование антител к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций (приблизительно в 2-3 раза). Одновременное применение иммунодепрессантов уменьшает образование антител и снижает частоту инфузионных реакций.
В клинических исследованиях при однократных и многократных дозах инфликсимаба в диапазоне 1-20 мг/кг, антитела к инфликсимабу были выявлены приблизительно у 14% пациентов, которые принимали иммунодепрессанты, и приблизительно у 24% пациентов, которые не принимали иммунодепрессанты. У пациентов с ревматоидным артритом, которые получали рекомендованные повторные курсы терапии инфликсимаба с метотрексатом, приблизительно у 8% больных были выявлены антитела к инфликсимабу. Среди пациентов с болезнью Крона, которые получали поддерживающую терапию, антитела к инфликсимабу выявлены в 6-13%. Частота образования антител к инфликсимабу была в 2-3 раза выше у пациентов, которые получали лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечали признаки сниженной эффективности лечения. В III фазе исследования антитела определяли приблизительно у 20% пациентов с псориазом после проведения индукционной терапии инфликсимабом и дальнейшей поддерживающей терапии с 8-недельным интервалом без сопутствующей терапии иммунодепрессантами.
Инфекции
В клинических исследованиях у 35% пациентов, которые принимали Ремикейд®, возникали инфекции по сравнению с 22% пациентов, получавших плацебо. О серьезных инфекциях, таких как пневмония, сообщалось у 5% пациентов из обеих групп, которые принимали Ремикейд® и получали плацебо. В III фазе исследования после 24 нед. наблюдения у 1% пациентов с псориазом, которые получали инфликсимаб, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо, наблюдались серьезные инфекционные заболевания.
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания
В клинических исследованиях Ремикейда у пациентов отмечали случаи проявления или рецидива злокачественных новообразований. Частота развития лимфомы у пациентов, у которых проводилось лечение Ремикейдом, была более высокой, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Пациенты с болезнью Крона или ревматоидным артритом, особенно пациенты с высокоактивной формой болезни и/или продолжительным применением иммунодепрессивной терапии склонны к более высокому риску (в несколько раз) развития лимфомы по сравнению с населением в целом, даже при отсутствии ФНО-блокирующей терапии. Частота других форм злокачественных новообразований (не лимфомы) не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. В экспериментальном клиническом исследовании, которое включало пациентов-курильщиков или курильщиков в прошлом со средней или тяжелой формой ХОБЛ, частота развития новообразований была выше в группе пациентов, которые получали Ремикейд®, по сравнению с контрольной группой пациентов. Потенциальная роль ФНО-блокирующей терапии в развитии злокачественных новообразований не известна.
Сердечная недостаточность
Во II фазе клинических исследований у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью средней или тяжелой степени отмечено увеличение смертности в связи с ухудшением сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии Ремикейдом, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг. В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне приема Ремикейда при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, были очень редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в т.ч. у пациентов, которые не имели ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.
Антиядерные антитела (ANA)/Антитела к двуспиральной ДНК (dsDNA)
По данным клинических исследований, приблизительно у половины пациентов, которые получали инфликсимаб (по сравнению с приблизительно 1/5 пациентов, получавших плацебо) и не имели антиядерных антител (ANA) до лечения, наблюдалось появление антиядерных антител на фоне лечения. Антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA) начали определять приблизительно у 17% пациентов, которые получали Ремикейд® (по сравнению с 0% у пациентов, получавших плацебо). При заключительном обследовании у 57% пациентов, которые получали инфликсимаб, были выявлены антитела к двуспиральной ДНК.
Сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома остаются нечастыми.
Изменения со стороны гепатобилиарной системы
В постмаркетинговой практике наблюдались очень редкие случаи развития желтухи и гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита у пациентов, которые получали Ремикейд®. Причинно-следственная связь между развитием этих случаев и лечением Ремикейдом не установлена.
В клинических исследованиях у пациентов на фоне лечения Ремикейдом отмечали слабое или умеренное повышение уровня АЛТ и АСТ без развития тяжелого повреждения печени. Повышение АЛТ было в ≥5 раз ВГН. Повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ в большей степени, чем АСТ) отмечалось чаще в группе пациентов, которые получали Ремикейд®, чем в контрольной группе. Это отмечали как в случае применения Ремикейда в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение уровня аминотрансфераз было кратковременным, однако у небольшого количества пациентов это повышение было более продолжительным. В целом повышение уровней АЛТ и АСТ было бессимптомным, при этом снижение или возврат к исходному уровню этих показателей происходило независимо от того, продолжалось или прекращалось лечение Ремикейдом, или менялась сопутствующая терапия.
Дети
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА)
Безопасность и эффективность применения препарата Ремикейд® у детей в возрасте от 4 до 17 лет с ЮРА была оценена в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 14 недель, с последующим удлинением до 44 недель (двойной слепой контроль, активное лечение).
Инфузионные реакции. Данные реакции отмечались значительно реже в группе детей, которые получали Ремикейд® в дозе 6 мг/кг (17.5%), по сравнению с группой детей, которые получали Ремикейд® в дозе 3 мг/кг (35%), причем у 4 пациентов (из 60) из этой группы развились серьезные реакции на введение препарата и у 3 - возможная анафилактическая реакция. В группе детей, которые получали Ремикейд® в дозе 6 мг/кг, серьезные реакции на введение препарата выявлены у 2 пациентов (из 57), у одного из которых - возможная анафилактическая реакция. У 2 пациентов из 6, у которых зафиксированы серьезные инфузионные реакции, продолжительность инфузии инфликсимаба составляла менее 2 ч.
Антитела. Антитела к инфликсимабу вырабатывались у 37.7% пациентов с ЮРА, которые получали Ремикейд® в дозе 3 мг/кг, по сравнению с 12.2% пациентов, которые применяли 6 мг/кг. Титры антител были значительно более высокими при применении дозы 3 мг/кг, чем 6 мг/кг.
Инфекции. Инфекции возникали у 68.3% детей с ЮРА, которые получали инфликсимаб в дозе 3 мг/кг в комбинации с метотрексатом на протяжении 52 нед., у 64.9% детей с ЮРА, которые получали инфликсимаб в дозе 6 мг/кг в комбинации с метотрексатом на протяжении 38 нед. и у 46.7% детей с ЮРА, которые получали плацебо в комбинации с метотрексатом на протяжении 14 нед. Наиболее частыми побочными явлениями были инфекции верхнего отдела респираторного тракта (в т.ч. фарингит), из серьезных - пневмония. Другие инфекции — ветряная оспа у 1 пациента и опоясывающий лишай (вызванный вирусом вирус Varicella zoster) у 1 пациента.
Болезнь Крона
Обычно побочные эффекты у детей с болезнью Крона, которые получали инфликсимаб, были сопоставимы по частоте и характеру побочных эффектов со взрослыми пациентами с болезнью Крона. При клинических исследованиях побочные реакции, которые чаще возникали у детей, по сравнению со взрослыми пациентами с болезнью Крона, и которые получали такой же режим лечения были анемия (10.7%), наличие крови в кале (9.7%), лейкопения (8.7%), гиперемия (8.7%), вирусная инфекция (7.8%), нейтропения (6.8%), переломы костей (6.8%), бактериальная инфекция (5.8%) и аллергические реакции со стороны дыхательной системы (5.8%).
Во время клинических исследований сообщалось о развитии инфекций у 56.3% детей и у 50.3% взрослых пациентов с болезнью Крона. Инфекции чаще отмечали у детей, которые получали препарат с интервалом 8 недель, чем у детей, которые получали препарат с интервалом 12 недель (73.6 и 38% соответственно). При этом серьезные инфекции были отмечены у 3 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 4 пациентов из группы с 12-недельным интервалом лечения. Наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частым серьезным инфекционным осложнением был абсцесс. Пневмония развилась у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 1 пациента из группы с 12-недельным интервалом лечения. Опоясывающий лишай (вызванный вирусом вирус Varicella zoster) выявлен у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения.
У 17.5% рандомизированных при клиническом испытании пациентов были случаи одной или более инфузионных реакции, причем 17% и 18% среди пациентов на 8-й и 12-й неделях поддерживающей терапии соответственно. Серьезных инфузионных реакции отмечено не было, у 2 пациентов выявляли анафилактические реакции, которые не имели серьезного характера.
Антитела к инфликсимабу вырабатывались у 3% детей.
В постмаркетинговом исследовании у детей чаще сообщалось о развитии серьезных инфекций (иногда фатальных), включая оппортунистические инфекции и туберкулез; инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Также отмечены спонтанные побочные эффекты серьезного характера, которые включали случаи злокачественных новообразований, транзиторных изменений активности печеночных ферментов, волчаночноподобного синдрома и появление антител. Также зафиксировано развитие очень редкого типа гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, которые получали Ремикейд®, преимущественно у подростков и молодых людей мужского пола.
Неизвестно, оказывает ли Ремикейд® отрицательное влияние на плод в случае применения при беременности, поэтому не рекомендуется назначать Ремикейд® беременным без крайней необходимости.
Женщины детородного возраста при проведении лечения и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после последней инфузии Ремикейда должны использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли инфликсимаб с грудным молоком. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время и после лечения Ремикейдом. Грудное вскармливание разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения (принимая во внимание важность терапии для матери).
Инфузионные реакции и гиперчувствительность. Ремикейд® может вызвать развитие острых реакций, связанных с инфузией, и аллергических реакций замедленного типа. Срок развития этих реакций разный. Поэтому всех пациентов, получающих Ремикейд, необходимо наблюдать в течение не менее 1 ч после инфузии.
Для минимизации частоты возникновения реакций повышенной чувствительности, включая инфузионные реакции и реакции, подобные сывороточной болезни, Ремикейд® нужно применять в качестве индукционной терапии на 0, 2, 6-й неделе и в дальнейшем в качестве регулярной поддерживающей терапии.
Острые инфузионные реакции могут развиваться немедленно или на протяжении нескольких часов после введения. В случае возникновения острой инфузионной реакции введение нужно немедленно прекратить. Некоторые из этих эффектов были описаны как анафилаксия. Препарат следует вводить при наличии медицинского оборудования и лекарственных препаратов, позволяющих провести экстренную терапию инфузионных реакций (например, антигистаминные препараты, кортикостероиды, эпинефрин и/или парацетамол, аппарат для ИВЛ и другие материалы). Для предупреждения реакций (слабых или транзиторных) больному перед началом инфузии можно ввести антигистаминный препарат, гидрокортизон и/или парацетамол.
У некоторых пациентов возможно образование антител к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций, небольшая часть которых - серьезные аллергические реакции. У больных с болезнью Крона отмечалась связь между образованием антител к инфликсимабу и снижением продолжительности клинического эффекта лечения. Одновременное применение иммунодепрессантов уменьшает образование антител и снижает частоту инфузионных реакций. Эффект от одновременного применения иммунодепрессантов был более выражен у пациентов, которые лечились эпизодически, чем при поддерживающей терапии. Пациенты, которые не получают иммунодепрессанты во время терапии препаратом Ремикейд®, имеют потенциально больший риск образования антител. Эти антитела не всегда определяются в сыворотке крови. При развитии тяжелых реакций должна быть назначена симптоматическая терапия, а применение Ремикейда прекращено.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа в одном из клинических исследований с высокой частотой (25%) отмечали при болезни Крона после повторного назначения через 2-4 года после последнего введения Ремикейда. Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/ или сыпью в течение 12 сут от начала повторной терапии. У некоторых больных также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, фарингит, головная боль. Эти проявления иногда описывали как подобные сывороточной болезни. Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае развития таких реакций. При назначении повторного лечения после продолжительного периода пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения реакций гиперчувствительности замедленного типа.
Инфузионные реакции после повторного применения Ремикейда. Во время клинических исследований у пациентов с псориазом введение трех повторных доз инфликсимаба после периода отсутствия лечения привели к более частому возникновению серьезных инфузионных реакций во время повторной терапии, чем это наблюдалось в исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и болезнью Крона, у которых после периода отсутствия фармакотерапии проводили регулярную поддерживающую терапию без повторной индукционной терапии. В случае, когда поддерживающая терапия инфликсимабом у пациентов с псориазом была прервана, следует повторно начать применение препарата в виде разовой дозы с последовательной поддерживающей терапией. В целом необходимо тщательно анализировать соотношение риска и пользы повторного применения Ремикейда после периода отсутствия лечения, особенно в качестве повторной индукционной терапии на 0, 2 и 6-й неделе.
Инфекции. ФНОα является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. Экспериментальные данные свидетельствуют о необходимости участия ФНОα в борьбе с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт выявил нарушение иммунного ответа против инфекций у некоторых пациентов, которые получали инфликсимаб. Следует с осторожностью применять Ремикейд® при лечении пациентов с хроническими или рекуррентными инфекциями в анамнезе.
Во время лечения инфликсимабом отмечали случаи оппортунистических инфекций, в т.ч. туберкулеза, инвазивных грибковых инфекций и других инфекций, включая сепсис и пневмонию. Для пациентов, которые проживали или путешествовали в регионах, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз являются эндемическими, следует тщательно взвесить соотношение риск/польза начала терапии Ремикейдом.
До начала терапии Ремикейдом пациент должен быть тщательно обследован для исключения туберкулеза, в т.ч. латентного. Обследование должно включать подробный анамнез, в т.ч. сведения о заболевании туберкулезом в прошлом, о возможных контактах с больными туберкулезом и о предыдущей и/или сопутствующей терапии иммунодепрессантами. Обязательно проведение у всех пациентов до начала терапии кожного туберкулинового теста и рентгенографии органов грудной клетки. Следует учитывать, что у тяжелых больных и пациентов с нарушением иммунной системы может быть получена псевдонегативная туберкулиновая проба. Пациентам с манифестными инфекциями и/или абсцессами необходимо провести адекватное лечение до начала терапии Ремикейдом. Лечение не следует проводить, если диагностирован активный туберкулез. В случае латентного туберкулеза до начала терапии Ремикейдом необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение. Специфическое противотуберкулезное лечение перед началом терапии Ремикейдом рекомендуется проводить также при латентном или активном туберкулезе в анамнезе, если нет подтверждения о проведенном полном и адекватном курсе противотуберкулезного лечения. Больных следует наблюдать во время и после терапии Ремикейдом для исключения инфекций, в т.ч. милиарного туберкулеза.
Следует проанализировать необходимость применения противотуберкулезной терапии перед началом терапии Ремикейдом у пациентов, которые имеют несколько факторов риска относительно развития туберкулезной инфекции, но у которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулез. Решение о начале противотуберкулезной терапии у таких пациентов принимают после консультации с фтизиатром и оценки риска развития латентного туберкулеза, а также безопасности противотуберкулезного лечения.
Угнетение ФНОα может также маскировать симптомы инфекции, например, лихорадку. Лечение Ремикейдом необходимо прервать в случае развития у пациента тяжелой инфекции или сепсиса. Поскольку элиминация инфликсимаба может происходить на протяжении 6 мес, больной весь этот период должен находиться под наблюдением врача.
У пациентов с болезнью Крона с образование фистул при остром нагноении фистул терапию Ремикейдом не следует начинать до исключения или устранения источника инфекции, в т.ч. абсцесса.
Безопасность хирургических вмешательств во время терапии Ремикейдом изучена недостаточно. Пациенты, которые нуждаются в проведении хирургического вмешательства, должны быть обследованы для исключения инфекций и принятия соответствующих мер.
Все пациенты должны быть предупреждены о необходимости консультации врача при появлении признаков/симптомов, напоминающих туберкулез (например, постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрильная температура) во время или после лечения Ремикейдом.
Одновременное применение ингибитора ФНОα и анакинры. Наблюдались серьезные инфекции во время клинических исследований при совместном применении анакинры (рекомбинантной негликозилированной формы антагониста рецептора интерлейкина-1) и этанерсепта (ингибитора ФНОα), что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерсептом. Исходя из характера побочных явлений, которые выявляли во время комбинированного лечения этанерсептом и анакинрой, подобная токсичность может быть следствием комбинации анакинры и другого ингибитора ФНОα. Поэтому комбинация Ремикейда и анакинры не рекомендуется.
Вакцинация. Нет данных относительно безопасности и эффективности вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые получают анти-ФНО-терапию. Поэтому рекомендовано воздержаться от одновременной вакцинации живыми вакцинами.
Аутоиммунные процессы. Относительный дефицит ФНОα, вызванный анти-ФНО-терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. Если у больного возникают симптомы, напоминающие волчаночноподобный синдром, и вместе с этим определяются антитела к двуспиральной ДНК, лечение следует прекратить.
Неврологические эффекты. При применении инфликсимаба и других ингибиторов ФНОα отмечались единичные случаи ретробульбарного неврита, судорог, появление или обострение клинических симптомов и/или радиографических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз и демиелинизирующих поражений периферической нервной системы, включая синдром Гийена-Барре. Рекомендуется тщательная оценка пользы/риска лечения Ремикейдом у пациентов с имеющимися демиелинизирующими заболеваниями.
Лимфомы. В контролируемых клинических исследованиях блокаторов ФНО большинство случаев развития лимфом наблюдалось среди пациентов, получающих блокаторы ФНО, чем среди пациентов контрольной группы. Во время клинических исследований с применением Ремикейда у пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и язвенным колитом случаи развития лимфомы у пациентов, получающих Ремикейд®, отмечали чаще, по сравнению с общепопуляционным уровнем, хотя общая частота их возникновения была редкой. Пациенты с болезнью Крона или ревматоидным артритом, особенно с высокой активностью болезни и/или пациенты, постоянно получающие иммунодепрессанты, могут находиться в группе повышенного риска (в несколько раз, по сравнению с общей популяцией) по развитию лимфомы, даже при отсутствии ФНО-блокирующей терапии.
В контрольных клинических исследованиях блокаторов ФНО большинство случаев развития других форм злокачественных новообразований (нелимфомы) наблюдалось среди пациентов, которые получали блокатор ФНО, чем среди пациентов контрольной группы. Случаи развития нелимфомы у пациентов, которые получали Ремикейд®, выявляли с такой же частотой, как и в общем популяционном уровне, однако случаи развития нелимфомы среди пациентов контрольной группы были более редкими, чем ожидалось.
В клиническом исследовании по оценке применения Ремикейда у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени сообщалось о большем количестве случаев злокачественных новообразований в группе пациентов, получающих Ремикейд®, по сравнению с пациентами контрольной группы. Все пациенты, по данным анамнеза, были заядлыми курильщиками.
Потенциальное значение ФНО-блокирующей терапии в развитии злокачественных новообразований неизвестно. Поэтому необходимо с осторожностью принимать решение относительно применения ФНО-блокирующей терапии у пациентов со злокачественным новообразованием в анамнезе или при решении продолжать терапию у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование.
Злокачественные новообразования у детей. В постмаркетинговом наблюдении сообщалось о случаях злокачественных новообразований, некоторые из них были фатальными, у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), которые принимали блокаторы ФНО (терапию начинали у пациентов в возрасте до 18 лет), включая Ремикейд® для лечения ЮРА, болезни Крона или других состояний. Приблизительно половину случаев составляли лимфомы. Другая половина случаев была связана с различными другими злокачественными новообразованиями, которые обычно не наблюдаются у детей и подростков. Большинство пациентов принимали сопутствующие иммунодепрессанты, такие как метотрексат, азатиоприн или меркаптопурин. Роль блокаторов ФНО в развитии злокачественных новообразований у детей и подростков остается не выясненной.
Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома. В постмаркетинговой практике редко сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, которые получали блокаторы ФНО, включая Ремикейд®. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением и, как правило, является фатальным. Все случаи, связанные с применением Ремикейда, возникали у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев у подростков и молодых людей мужского пола. Все эти пациенты получали лечение азатиоприном или меркаптопурином в комбинации с Ремикейдом или непосредственно до лечения Ремикейдом. Случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечали также у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, которые применяли азатиоприн или меркаптопурин и не применяли Ремикейд®. Перед началом или продолжением терапии Ремикейдом у пациентов с хронической воспалительной болезнью кишечника и у больных, которые получают иммунодепрессанты, такие как азатиоприн или меркаптопурин, необходимо тщательно оценить целесообразность продолжения терапии иммунодепрессантами в связи с потенциальным риском сопутствующей терапии. Ни одного случая развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы не было зарегистрировано у пациентов, которые получали только Ремикейд®. Причинная связь между развитием гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и терапией Ремикейдом остается не выясненной.
Лейкемия. В постмаркетинговой практике применения блокатора ФНО при лечении ревматоидного артрита или других заболеваний, сообщалось о случаях острой или хронической лейкемии. Даже при отсутствии лечения блокатором ФНО, пациенты с ревматоидным артритом входят в группу повышенного риска относительно развития лейкемии по сравнению (приблизительно в 2 раза) с общей популяцией.
Сердечная недостаточность. Ремикейд® с осторожностью применяют для лечения пациентов с сердечной недостаточностью легкой степени (степень I и II по классификации NYHA).
Изменения со стороны гепатобилиарной системы. В постмаркетинговых исследованиях выявляли очень редкие случаи развития желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоимунного гепатита. Имели место единичные случаи развития печеночной недостаточности, которая стала причиной трансплантации печени или летального исхода. Причинная связь между применением Ремикейда и развитием этих явлений не была установлена. Пациентов с симптомами или признаками печеночной дисфункции необходимо обследовать с целью выявления поражения печени. Если уровень билирубина и/или уровень АЛТ повышается в ≥ 5 раз ВГН, применение Ремикейда следует прекратить и провести тщательный анализ выявленных изменений. Как и при применении других иммунодепрессантов, при лечении Ремикейдом у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса (например, HBsAg-положительные), происходила реактивация гепатита В. Поэтому следует тщательно наблюдать и контролировать хронических носителей вируса гепатита В до начала и в ходе лечения Ремикейдом.
Применение для лечения пациентов пожилого возраста. Не было выявлено существенных различий в фармакокинетике препарата у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с ревматоидным артритом. Специальные исследования по лечению Ремикейдом пациентов пожилого возраста с болезнью Крона, а также лиц с сопутствующими заболеваниями печени и почек не проводились.
Пациенты, получающие Ремикейд®, должны быть ознакомлены с Картой предупреждения пациента.
Использование в педиатрии
Ремикейд® применяется для уменьшения выраженности симптомов заболевания, для индукции и поддержания клинической ремиссии у детей со средней или тяжелой болезнью Крона в активной форме. Следует иметь ввиду, что все пациенты детского возраста в ІІІ фазе клинических исследований нуждались в постоянной дозе меркаптопурина, или азатиоприна, или метотрексата. У детей в возрасте от 11 до 17 лет с болезнью Крона было проведено фармакокинетическое исследование. Значимых отличий в фармакокинетике при однократном введении препарата у детей и взрослых с болезнью Крона не обнаружено. Применение Ремикейда у детей в возрасте до 6 лет с болезнью Крона не исследовали.
Безопасность и эффективность применения Ремикейда у пациентов с ЮРА не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и работать со сложной техникой не проводилось. Пациенты должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, если во время лечения Ремикейдом чувствуют усталость.
Однократное введение Ремикейда в дозе 20 мг/кг не вызвало токсического эффекта. Клинических данных о передозировке не имеется.
Лечение: рекомендуется наблюдение за пациентом с целью выявления симптомов побочных реакций, при которых следует немедленно назначить соответствующую симптоматическую терапию.
У больных ревматоидным артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата и других иммуномодуляторов снижает выработку антител к инфликсимабу. Информация относительно возможного влияния или влияния других иммуносупрессивных препаратов на фармакокинетику инфликсимаба отсутствует.
Не рекомендуется комбинированное применение Ремикейда и анакинры.
При проведении инфузии нельзя смешивать раствор Ремикейда с другими лекарственными препаратами.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать.
Представительство в Республике Беларусь
220030 Минск, Мясникова ул. 70, оф. 516
Тел.: (375-17) 226-43-33
Факс: (375-17) 226-55-44