РИСПОЛЕПТ КОНСТА (RISPOLEPT CONSTA)

Антипсихотический препарат, производное бензизоксазола. Является селективным моноаминергическим антагонистом. Обладает высокой аффинностью к серотониновым 5-HT₂- и допаминовым D₂-рецепторам. Связывается с α₁-адренорецепторами и, в меньшей степени, с гистаминовыми H₁-рецепторами и α₂-адренорецепторами. Рисперидон не связывается с холинорецепторами. Рисперидон является мощным антагонистом допаминовых D₂-рецепторов, благодаря чему он улучшает позитивные симптомы шизофрении, но по сравнению с классическими нейролептиками в меньшей степени угнетает двигательную активность и реже вызывает каталепсию.

Благодаря сбалансированному центральному антагонизму в отношении серотониновых и допаминовых рецепторов рисперидон реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты и оказывает терапевтическое действие на негативные и аффективные симптомы шизофрении.

Всасывание

Рисперидон полностью абсорбируется из суспензии Рисполепт Конста. После в/м инъекций препарата Рисполепт Конста в дозах 25 мг или 50 мг 1 раз в 2 недели средние значения C_min и C_max активной антипсихотической фракции составляют 9.9-19.2 нг/мл и 17.9-45.5 нг/мл соответственно. При таком режиме дозирования фармакокинетика рисперидона носит линейный характер. В длительном (12 мес) исследовании у пациентов, которым 1 раз в 2 недели вводили Рисполепт Конста в дозах 25 мг или 50 мг, кумуляция рисперидона не наблюдалась.

В связи с особенностями лекарственной формы после однократного в/м введения препарата Рисполепт Конста профиль высвобождения рисперидона состоит из небольшой начальной фазы (<1% дозы), за которой следует интервал продолжительностью 3 недели. После в/м инъекции основное высвобождение рисперидона начинается через 3 недели, поддерживается с 4 по 6 неделю и прекращается к 7 неделе. Таким образом, в течение первых 3 недель после начала лечения препаратом Рисполепт Конста пациент должен принимать дополнительный антипсихотический препарат.

Сочетание профиля высвобождения рисперидона и режима дозирования (в/м инъекция 1 раз в 2 недели) обеспечивает поддержание в плазме терапевтических концентраций рисперидона. Терапевтические концентрации сохраняются до 4-6 недели после последней инъекции препарата Рисполепт Конста. Фаза элиминации завершается примерно через 7-8 недель после последней инъекции.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется в организме, V_d составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-гликопротеином. Рисперидон на 90% связывается с белками плазмы, 9-гидроксирисперидон - на 77%.

Метаболизм

Рисперидон метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Другим путем метаболизма рисперидона является N-деалкилирование.

Выведение

У быстрых метаболизаторов клиренс активной фракции и рисперидона составляет 5.0 и 13.7 л/ч соответственно, а у медленных метаболизаторов – 3.2 и 3.3 л/ч соответственно.

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных форм рисперидона, прежде чем приступить к лечению препаратом Рисполепт Конста.

Рисполепт Конста вводят 1 раз в 2 недели глубоко в/м, используя для этого прилагаемую к шприцу стерильную иглу. Инъекции следует делать попеременно в правую и левую ягодицы. Препарат нельзя вводить в/в!

Для взрослых рекомендуемая доза Рисполепт Конста составляет 25 мг в/м 1 раз в 2 недели. Некоторые пациенты нуждаются в более высоких дозах - 37.5 мг или 50 мг. В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения эффективности при применении дозы 75 мг. Максимальная доза не должна превышать 50 мг 1 раз в 2 недели.

В течение 3 недель после первого введения препарата Рисполепт Конста (т.е. до начала действия препарата) пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство.

Дозу препарата можно повышать не чаще, чем 1 раз в 4 недели. Эффект такого повышения дозы следует ожидать не раньше, чем через 3 недели после первой инъекции увеличенной дозы.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг в/м 1 раз в 2 недели. В течение 3 недель после первого введения препарата Рисполепт Конста (т.е. до начала действия препарата) пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство.

В настоящее время нет данных о применении препарата Рисполепт Конста у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Если все же необходимо применение Рисполепта Конста у данной категории пациентов, то в первую неделю рекомендуется принимать внутрь 500 мкг рисперидона 2 раза/сут в пероральной лекарственной форме. В течение второй недели пациент может принимать по 1 мг 2 раза/сут или 2 мг 1 раз/сут. Если пациент хорошо переносит пероральную дозу не менее 2 мг, то ему можно вводить в/м 25 мг препарата Рисполепт Конста 1 раз в 2 недели.

Правила приготовления раствора

Для приготовления суспензии из находящихся во флаконе микрогранул Рисполепт Конста пролонгированного действия можно использовать только растворитель, находящийся в заранее заполненном шприце. Готовую суспензию вводят в/м только безопасной иглой Needle-Pro. Нельзя заменять находящиеся в упаковке компоненты какими-либо другими изделиями. Для обеспечения применения полной дозы рисперидона следует ввести все содержимое флакона.

Извлекают упаковку Рисполепта Конста из холодильника и дают ей нагреться до комнатной температуры перед приготовлением суспензии.

1. Снимают цветную пластиковую крышку с флакона, в котором находятся микрогранулы.

2. Вскрывают блистерную упаковку и извлекают безыгольное устройство Alaris Smart Site, придерживая его за белый колпачок. Нельзя прикасаться к острому наконечнику устройства.

3. Ставят флакон на твердую поверхность. Движением сверху вниз прижимают кончик шпильки безыгольного устройства к центру каучуковой пробки флакона до прочной фиксации устройства на крышке флакона.

4. Протирают место крепления устройства со шприцем (голубой круг) подходящим антисептиком перед его соединением со шприцем.

5. Шприц имеет белый наконечник, состоящий из двух частей: белого воротничка и глянцевого белого колпачка. Для того, чтобы вскрыть шприц, следует держать шприц за белый воротничок и отломить глянцевый белый колпачок (белый колпачок нельзя откручивать). Снять белый колпачок вместе с находящимся внутри него каучуковым наконечником.

Во время всех стадий сборки держать шприц только за белый воротничок, расположенный на наконечнике шприца. Следует соблюдать осторожность и не перетягивать компоненты при сборке, т.к. при этом части шприца могут оторваться от него.

6. Придерживая шприц за белый воротничок, вставить шприц в голубой круг устройства, нажать и повернуть по часовой стрелке для того, чтобы он прочно соединился с устройством (необходимо избегать перекручивания). Для предотвращения вращения во время соединения устройства со шприцем прочно удерживают "юбку".

Шприц и устройство должны находиться на одной линии.

7. Вводят все содержимое шприца (растворитель) во флакон.

8. Держа поршень шприца в ладони, энергично встряхивают флакон не менее 10 сек до образования однородной суспензии. Процесс перемешивания можно считать завершенным, когда суспензия станет однородной, густой, молочного цвета. Микрогранулы могут быть видны в жидкости, но не должно оставаться сухих микрогранул.

После приготовления суспензию следует сразу же использовать, иначе суспензия может расслоиться.

9. Переворачивают флакон дном вверх и медленно засасывают в шприц все содержимое флакона. С целью идентификации отделяют часть этикетки от флакона по линии перфорации и приклеивают ее к шприцу.

10. Придерживая шприц за белый воротничок, отвинтить шприц из устройства. Выбросить флакон и безыгольное устройство.

11. Вскрывают блистерную упаковку иглы Needle-Pro. Нельзя дотрагиваться до части иглы, присоединяющейся к шприцу. Извлечь иглу из упаковки, держа ее за прозрачный футляр.

12. Придерживая шприц за белый воротничок, присоединить люэровскую канюлю оранжевого защитного устройства иглы Needle-Pro к шприцу легким поворотом по часовой стрелке.

13. Продолжая придерживать шприц за белый воротничок, зажать прозрачный футляр иглы и плотно закрепить иглу в защитном устройстве Needle-Pro путем нажатия и поворота по часовой стрелке.

Непосредственно перед введением препарат Рисполепт Конста необходимо ресуспендировать, поскольку после приготовления суспензии во флаконе часть микрогранул может осесть. Для этого энергично встряхивают шприц до полного ресуспендирования микрогранул.

14. Снимают защитный колпачок с иглы, не вращая его. Не сгибать колпачок, т.к. при этом соединение люэровского наконечника может быть нарушено.

Слегка постукивают пальцем по шприцу, чтобы находящиеся в нем пузырьки воздуха поднялись наверх. Удаляют пузырьки воздуха из шприца путем продвижения поршня вперед, при этом игла должна быть направлена вертикально вверх. Все содержимое шприца вводят в ягодичную мышцу.

Суспензию нельзя вводить в/в.

Предупреждение. Во избежание повреждений или загрязнения иглы нельзя:

— дотрагиваться руками до иглы при прижимании устройства Needle-Pro к игле;

— разбирать устройство Needle-Pro;

— пытаться выпрямить иглу Needle-Pro в случае, если она согнулась;

— небрежно обращаться с защитным кожухом иглы, кончик иглы не должен быть виден из кожуха.

После выполнения инъекции ввести иглу в защитное (оранжевое) устройство Needle-Pro с помощью одной руки. Для этого аккуратно прижимают защитный кожух к столу или любой другой плоской поверхности. Как только защитное устройство прижато, игла должна плотно войти в него. Перед тем, как выбросить иглу, визуально следует убедиться в том, что игла плотно закреплена в защитном устройстве Needle-Pro. Выбросить иглу.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекции: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - назофарингит, гриппоподобные инфекции, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, ринит, инфекции уха, пневмония, инфекции дыхательных путей (в т.ч. нижних), фарингит, синусит, вирусные инфекции, локализованные инфекции, цистит, гастроэнтерит, подкожный абсцесс.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия; очень редко - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гиперпролактинемия; редко - нарушение выработки антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания: часто - повышенный аппетит, сниженный аппетит; нечасто - анорексия, гипергликемия; очень редко - диабетический кетоацидоз, полидипсия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, паркинсонизм (включая экстрапирамидные расстройства, мышечную ригидность, гипокинезию, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезию, мышечные судороги), головокружение, акатизия (включая беспокойство), тремор; часто - сонливость, седация, синкопальные состояния, гипестезия, нарушения внимания; нечасто - нарушение координации, дистония, поздняя дискинезия, заторможенность, слюнотечение, парестезия, постуральное головокружение, повышенная сонливость, судороги, акинезия, дизартрия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, беспокойство, возбуждение, депрессия, нарушение сна, нарушение засыпания, уменьшение либидо, нервозность; очень редко - мании.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенность зрения; нечасто: конъюнктивит, уменьшение остроты зрения; очень редко: окклюзия артерии сетчатки (наблюдается при наличии внутрисердечного дефекта, предрасполагающего к шунту справа налево, например, овальное окно).

Со стороны органа слуха: нечасто - боль в ухе, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - тахикардия, AV-блокада I степени, сердцебиение, синусовая брадикардия, блокада правой и левой ножек пучка Гиса, синусовая тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; очень редко - мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, заложенность носовых пазух; нечасто - заложенность носа, боли в глотке и в гортани, диспноэ, ринорея; очень редко - синдром апноэ во сне.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры, сухость во рту, диспепсия, тошнота, зубная боль, гиперсекреция слюны; нечасто - диарея, рвота, боли в животе (в т.ч. в верхней части живота), дискомфорт в желудке, гастрит, увеличение уровня печеночных ферментов (в т.ч. АЛТ, АСТ, ГГТ); очень редко - непроходимость кишечника, панкреатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне, сухость кожи; нечасто - высыпания, экзема, зуд (в т.ч. генерализованный); очень редко - отек Квинке (в т.ч. околоротовой отек, отек век, отек лица, наследственный отек Квинке, отек гортани и глотки, окуло-респираторный синдром, отек рта, окологлазничный отек, отек тонкой кишки, отек языка), алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в конечностях, артралгия; нечасто - нарушение осанки, боли в спине, миалгия, артралгия, мышечные боли в груди, боли в ягодицах, мышечная слабость, боли в шее.

Со стороны мочевыводящих путей: нечасто - недержание мочи; очень редко - задержка мочевыделения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - галакторея, гиперпролактинемия, олигоменорея, аменорея, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, нарушения эякуляции, гинекомастия, дискомфорт в груди, нарушение менструаций, замедленная эякуляция; очень редко - приапизм.

Общие нарушения: часто - увеличение или уменьшение массы тела, усталость, астения, периферические отеки, боли, гипертермия; нечасто - падения, боли при процедуре, дискомфорт и боли в области грудной клетки, гриппоподобное состояние, медлительность, недомогание, отек лица, изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT на ЭКГ, гипергликемия, глюкозурия.

Местные реакции: нечасто - боли в месте введения инъекции, уплотнение, опухание и другие реакции на месте инъекции; очень редко - гипотермия, реакции в месте введения инъекции, в т.ч. абсцесс, целлюлит, киста, гематома, некроз, узелки, язва (данные побочные действие отмечались как серьезные, в некоторых случаях требовали хирургического вмешательства).

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к препарату.

Вследствие альфа-адреноблокирующей активности рисперидона у пациентов может возникать ортостатическая гипотензия (особенно в начальный период лечения), в связи с чем рисперидон следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы, включая AV-блокаду, обезвоживание, гиповолемия или цереброваскулярные расстройства). У таких пациентов дозу необходимо повышать постепенно. При продолжении клинически значимой артериальной гипотензии необходимо оценить показатель риск/польза дальнейшего лечения препаратом Рисполепт Конста.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Рисполепта Конста пациентам с болезнью Паркинсона (поскольку теоретически рисперидон может вызвать обострение этой болезни), а также пациентам с эпилепсией.

Данных о безопасности применения препарата Рисполепт Конста при беременности нет.

В экспериментальных исследованиях на животных рисперидон не оказывал прямого токсического действия на репродуктивную систему, но вызывал некоторые косвенные эффекты, опосредованные через пролактин и ЦНС. Ни в одном из исследований рисперидон не обладал тератогенным действием.

Таким образом, Рисполепт Конста можно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон экскретируются с грудным молоком. Обнаружено, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон экскретируются с грудным молоком у человека. Таким образом, в период лечения препаратом Рисполепт Конста рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

В настоящее время нет данных о применении препарата Рисполепт Конста у пациентов с нарушениями функции печени.

В настоящее время нет данных о применении препарата Рисполепт Конста у пациентов с нарушениями функции почек.

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных лекарственных форм рисперидона, прежде чем приступать к лечению препаратом Рисполепт Конста.

У пожилых пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими средствами наблюдалась повышенная смертность по сравнению с плацебо в мета-анализе 17 контролируемых исследований атипичных антипсихотических средств, включая рисперидон. В плацебо-контролируемых исследованиях пероральных форм рисперидона для данной популяции частота смертельных случаев составила 4% для пациентов, принимающих рисперидон, по сравнению с 3.1% для плацебо. Средний возраст умерших пациентов составляет 86 лет (диапазон 67-100 лет).

Для пожилых пациентов с деменцией, принимающих пероральные формы рисперидона, в плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалась повышенная смертность у пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон (7.3%, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон (4.1%, средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) и группой, принимавшей только фуросемид (3.1%, средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет). У пациентов, принимавших фуросемид и рисперидон, в 2 из 4 клинических исследований наблюдалось увеличение количества смертельных исходов. Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, обезвоживание является общим фактором риска смертности и должно тщательно контролироваться у пожилых пациентов с деменцией.

В плацебо-контролируемых исследованиях у пожилых пациентов с деменцией наблюдалось увеличение побочных эффектов со стороны цереброваскулярной системы (острые и преходящие нарушения мозгового кровообращения), в т.ч. смертельные случаи у пациентов (средний возраст 85 лет, диапазон 73-97 лет) при применении рисперидона по сравнению с плацебо.

Препараты, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или лица. В случае возникновения объективных и субъективных симптомов поздней дискинезии необходимо отменить Рисполепт Конста, а также другие антипсихотические препараты (если они применялись).

Известно, что классические нейролептики могут вызывать нейролептический злокачественный синдром, который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, угнетением сознания и повышением концентраций КФК в сыворотке. В случае возникновения этого синдрома необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая рисперидон. Следует также учитывать, что после последней инъекции препарата Рисполепт Конста рисперидон присутствует в плазме до (минимум) 6 недель.

В единичных случаях при лечении препаратом Рисполепт Конста развивается гипергликемия или обострение уже имеющегося диабета. Необходимо установить должный клинический контроль за диабетиками и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении Рисполепт Конста пациентам с сердечными аритмиями в анамнезе, пациентам с врожденным удлинением интервала QT и при совместном назначении с препаратами, увеличивающими интервал QT.

Необходимо соблюдать осторожность во избежание случайного введения препарата Рисполепт Конста в кровеносный сосуд.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Рисперидон может снижать скорость психических и физических реакций, и поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами.

При применении парентеральных форм рисперидона передозировка менее вероятна, чем при применении пероральных форм. При применении пероральных форм возможны следующие симптомы: седативный эффект, сонливость, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные расстройства, удлинение интервала QT, судороги, двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась при одновременном приеме повышенной дозы перорального рисперидона и пароксетина. В случае передозировки должна быть рассмотрена возможность использования нескольких препаратов.

Лечение: следует обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для поддержания адекватной оксигенации и вентиляции. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможных нарушений сердечного ритма.

Специфический антидот неизвестен. Необходимо проводить симптоматическую терапию, направленную на поддержание функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а также дезинтоксикационную терапию. В случае развития тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов передозировки.

Рисполепт Конста повышает выраженность угнетающего влияния на ЦНС опиоидных анальгетиков, снотворных средств, анксиолитиков, трициклических антидепрессантов, средств для общей анестезии, этанола.

Рисполепт Конста может ослаблять действие леводопы и других агонистов допамина.

Клинически значимая артериальная гипотензия наблюдается при совместном применении рисперидона с антигипертензивными средствами.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении Рисполепт Конста с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QT.

Установлено, что карбамазепин снижает содержание в плазме активной антипсихотической фракции рисперидона. Сходные эффекты могут вызывать и другие индукторы печеночных ферментов. При назначении и после отмены карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста.

Флуоксетин и пароксетин, ингибиторы печеночных ферментов, увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции. При назначении и после отмены флуоксетина или пароксетина следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста.

Топирамат умеренно уменьшает биодоступность рисперидона, но не активной антипсихотической фракции. Данное взаимодействие не считается клинически значимым.

Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут увеличивать концентрации рисперидона в плазме, но в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции.

Циметидин и ранитидин увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Эритромицин, ингибитор печеночных ферментов не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Ингибиторы холинэстеразы, галантамин и донепезил, не оказывают клинически значимого действия на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

При совместном приеме с препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками, не наблюдается клинически значимого вытеснения препарата из протеинов плазмы.

Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику лития, вальпроата, дигоксина или топирамата.

Рисполепт Конста нельзя смешивать или разводить никакими другими лекарствами и жидкостями помимо специального растворителя, содержащегося в упаковке.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C. Срок годности - 3 года.

Нельзя подвергать препарат воздействию температуры выше 25°С.

При отсутствии холодильника Рисполепт Конста перед использованием можно хранить при температуре не выше 25°С не более 7 дней.

После приготовления суспензии суспензия физически и химически стабильна в течение 24 ч при температуре 25°С. С микробиологической точки зрения, суспензию желательно использовать сразу же после приготовления. Если суспензию не используют сразу после приготовления, то ее можно хранить не более 6 ч при температуре 25°С.