Инструкция по применению РИВАКСОРЕД (RIVAXORED) 10 мг

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению, как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фак­тора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реаген­тов результаты могут отличаться.

Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которым была сделана обширная ортопедическая операция, 5/95-процентилей для ПВ (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьировались от 13 до 25 секунд (с) (базовые значения до операции - 12-15 с).

В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакоди­намики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оцени­вались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы).

Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), сни­жаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата про­тромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значи­тельное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эн­догенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти пара­метры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность

Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижних конечностях

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демон­страции эффективности ривароксабана для профилактики венозной тром­боэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, кото­рым планировалось провести обширные ортопедические операции на нижних конечностях. Более 9 500 пациентов (7 050 с тотальным эндо­протезированием тазобедренного сустава, 2 531 с тотальным эндопротези­рованием коленного сустава) приняли участие в серии контролируемых рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Ривароксабан в дозе 10 мг один раз в день, прием которого начинался не ранее чем через 6 часов после операции сравнивали с эноксапарином 40 мг подкожно один раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

Во всех трех исследованиях фазы III (см. таблицу 1) на терапии риварокса­баном статистически значимо снижалась частота возникновения всех случа­ев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптомный ТГВ, нефа­тальная ТЭЛА или смерть) и случаи тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная с ВТЭ смерть), которые были заранее предопределенными первичными конечными точками и основными вто­ричными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех ис­следованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симп­томный ТГВ, нефатальная ТЭЛА, смерть, связанная с ВТЭ) была ниже среди пациентов, принимающих ривароксабан, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.

Частота событий основной конечной точки безопасности - больших крово­течений была сопоставимой у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.

Таблица 1. Эффективность и безопасность в клинических исследовани­ях III фазы

Совокупный анализ результатов исследований фазы III подтверждает ре­зультаты, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, случаев тяжелой ВТЭ и симптомной ВТЭ при приеме ривароксабана 10 мг один раз в день в сравнении с эноксапарином 40 мг один раз в день.

В дополнение к программе фазы III RECORD было проведено пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, в котором ривароксабан сравнивали с другой стандартной фарма­кологической профилактикой тромбоза в условиях реальной клинической практики. Симптомная ВТЭ наблюдалась у 57 (0.6 %) пациентов в группе ривароксабана (n=8 778) и 88 (1.0 %) пациентов в группе стандартного ле­чения (n=8 635; ОР 0.63; 95 % ДИ 0.43-0.91; популяция безопасности). Большие кровотечения наблюдались у 35 (0.4 %) и 29 (0.3 %) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 1.10; 95 % ДИ 0.67-1.80). Данное неинтервенционное исследование подтвердило результаты по эффективности и безопасности, наблюдаемые в программе RECORD.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демон­страции эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов.

Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein РЕ, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ дан­ных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein РЕ. Общая сово­купная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 ме­сяца.

В исследовании Einstein DVT приняли участие 3 449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациен­ты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Про­должительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг два раза в день, с последующим приемом 20 мг один раз в день.

В исследовании Einstein РЕ включалось 4 832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжи­тельность терапии составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клини­ческой оценки исследователя.

В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в день.

В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein РЕ ривароксабан сравнивал­ся со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с приемом антагониста витамина К до тех пор, пока ПВ/МНО не достигали терапевтического диапазона (>2.0). Затем лечение продолжалось антагонистом витамина К, доза которого была скорректиро­вана таким образом, чтобы значения ПВ/МНО сохранялись в терапевтиче­ских пределах (от 2.0 до 3.0).

В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА прини­мали ривароксабан 20 мг 1 раз в день либо плацебо для профилактики реци­дива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки ис­следователя.

В исследованиях Einstein DVT, РЕ и Extension использовались заданные за­ранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фа­тальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.

В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в те­чение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в день и рива­роксабан 10 мг один раз в день в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в день для профилактики фатальной ТЭЛА или нефа­тального рецидива. ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолже­нии антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из иссле­дования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимо­сти от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день).

Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фа­тальная либо нефатальная ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 2) ривароксабан не уступал ком­бинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (р<0.0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95 % ДИ 0,443-1,042; р=0,076 (для гипотезы превосходства)). Чистая клини­ческая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию энокса­парина/АВК: ОР 0.67; 95 % ДИ 0.47-0.95, номинальное значение р=0.027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60.3 % от средней продолжительности лечения в 189 дней ив 55.4 %, 60.1 % и 62.8 % времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соот­ветственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвя­зи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (Р=0.932 для взаимодействия). В пределах самого верхнего терциле от центра отношение рисков при приме­нении ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0.69 (95 % дове­рительный интервал: 0.35-1.35).

Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вто­ричных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопо­ставимой в обеих группах сравнения.

Таблица 2. Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein DV

.

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение трех недель, затем 20 мг один раз в день.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим прие­мом АВК.

*р<0.0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2.0); ОР 0.680; 95 % ДИ 0.443- 1.042, р=0.076 (для гипотезы превосходства).

В исследовании Einstein РЕ (см. таблицу 3) ривароксабан не уступал комби­нации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (р=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1.123; 95 % ДИ 0.749-1.684). Чистая клиническая выгода (события первичной ко­нечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0.849; 95 % ДИ 0.633- 1.139, номинальное значение р=0.275.

Время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне составляло в среднем 63 % времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % при длительности терапии в 3, 6 и 12 месяцев соответ­ственно. В группе приема эноксапарина/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2.0 до 3.0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (р=0.082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра отношение рисков применения риварокс­абана по сравнению с варфарином составило 0.642 (95 % ДИ 0.277-1.484). Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немно­го ниже в группе приема ривароксабана (10.3 % (249/2 412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11.4 % (274/2 405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1 % (26/2 412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2.2 % (52/2 405)), ОР 0.493; 95 % ДИ 0.308-0.789.

Таблица 3. Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein РЕ

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение трех недель, затем 20 мг один раз в день.

b) Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.

*р <0.0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 2.0); ОР 1.123; 95 %ДИ 0.749-1.684.

Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследо­ваний Einstein DVT и РЕ (см. таблицу 4).

Таблица 4. Эффективность и безопасность в сводном анализе исследо­ваний фазы III Einstein DVT и Einstein РЕ

1. Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение трех недель, затем 20 мг один раз в день.
2. Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК.

*р <0.0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 1.75); ОР 0,886; 95 %ДИ 0.661-1.186.

В результате сводного анализа заранее заданная чистая клиническая польза (первичная конечная точка эффективности плюс случаи больших кровоте­чений) была в пользу ривароксабана с отношением рисков 0.771 ((95 % ДИ 0.614-0.967), номинальное значение р=0.0244).

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 5) ривароксабан превзошел плацебо по первичным и вторичным конечным точкам эффективности. По первичной конечной точке безопасности (случаи больших кровотечений) было зафиксировано статистически незначимо больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с пациен­тами, принимавшими плацебо. По вторичной конечной точке безопасности (случаи больших или небольших клинически значимых кровотечений) было зафиксировано больше случаев у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Таблица 5. Эффективность и безопасность в клиническом исследова­нии фазы III Einstein Extension

а) Ривароксабан 20 мг один раз в день.

*р <0.0001 (для тестирования гипотезы превосходства), ОР= 0.185; 95 ДИ 0.087-0.393.

В исследовании Einstein Choice (таблица 6) ривароксабан в дозах 20 мг и

10 мг превзошел ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг по первичной конечной точке эффективности. Основная конечная точка безопасности (случаи больших кровотечений) была сопоставима у пациентов, принимав­ших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в день по сравнению с пациента­ми, принимавшими по 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 6. Эффективность и безопасность в клиническом исследова­нии III фазы Einstein Choice

*р <0.001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с АСК 100 мг один раз в день; ОР=0.34; 95 % ДИ 0.20-0.59.

**р <0.001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в день по сравнению с АСК 100 мг один раз в день; ОР=0,26; 95 % ДИ 0.14-0.47.

+ Ривароксабан 20 мг один раз в день по сравнению с АСК 100 мг один раз в день; ОР=0.44; 95 % ДИ 0.27-0.71, р=0.0009 (номинальный).

++ Ривароксабан 10 мг один раз в день по сравнению с АСК 100 мг один раз в день; ОР=0.32; 95 % ДИ 0.18-0.55, р<0.0001 (номинальный).

В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также прово­дилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по срав­нению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0.7 %, 1.4% и 0.5 %, соответственно. Отмечались отличия в базовых характери­стиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Предварительно заданный стра­тифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированные отношения рисков для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0.77 (95 % ДИ 0.40-1.50), 0.91 (95 % ДИ 0.54-1.54) и 0.51 (95 % ДИ 0.24-1.07), соответственно.

Полученные результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности при данных показаниях.

Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при нали­чии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов)

В рандомизированном, открытом, многоцентровом клиническом исследова­нии, с ослеплением, у пациентов с тромбозом в анамнезе, диагностирован­ным антифосфолипидным синдромом и с высоким риском тромбоэмболи­ческих осложнений (три положительных результата теста антифосфолипидного синдрома: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и ан­титела к бета-2-гликопротеину-1), оценивались конечные точки риварокса­бана в сравнении с варфарином. После регистрации у 120 пациентов в груп­пе ривароксабана превышения тромбоэмболических осложнений, исследо­вание было преждевременно прекращено. Средний период наблюдения со­ставил 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принима­ющих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с КК <50 мл/мин), 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2.0-3.0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизи­рованных в группу ривароксабана (четыре ишемических инсульта и три ин­фаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано никаких явлений. Большое кровотечение произошло у четырех пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3 %) в группе варфарина.

Детский возраст

Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий ривароксабана у всех групп детей (см. раздел «Режим дозирования» для информации по применению у детей).

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С_mах) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, и биодоступность после приема таблеток в дозе 2.5 мг и 10 мг высокая (80-100 %), независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация - время») или Сmах ривароксабана в дозах 2.5 мг и 10 мг.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме доз до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограниченное растворением всасывание ривароксабана и снижение биодоступности по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и С_mах на 29 % и 56 %, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Еще более выраженное снижение экспозиции имеет место при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие - снижению экспозиции ривароксабана.
Биодоступность (AUC и Сmах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана,

принятого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд, с последующим приемом жидкой пищи, по сравнению с приемом цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокине­тический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего применимы к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. V_d - средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях, а также посредством прямой почечной экскреции неизмененного вещества (приблизительно 1/3). Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и B_crp (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения ривароксабана 1 мг период полувыведения составляет около 4.5 часов. После перорального приема выведение становится зависимым от скорости всасывания. При вы­ведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения со­ставляет 5-9 часов у молодых лиц и 11-13 часов у пожилых пациентов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол/Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Пациенты с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) характеризуются лишь незначительным различием в фармакокинетике ривароксабана, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1.2 раза и отсутствием значимых различий фармакодинамических свойств.

Для пациентов с циррозом печени с умеренной печеночной недостаточно­стью (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC значительно увеличилась в 2.3 раза, а свободная AUC - в 2.6 раза по сравнению со здоровыми доброволь­цами. У этих пациентов также отмечается снижение почечного выведения ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточно­стью. Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью от­сутствуют.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью подавление актив­ности Ха фактора было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых доб­ровольцев. Протромбиновое время также превышало показатели у здоровых добровольцев в 2.1 раза.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувстви­тельными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокине­тической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией рива­роксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопро­вождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотече­ния, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспо­зиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой (КК 50- 80 мл/мин), умеренной (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой (КК 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1.4-, 1.5-, и 1.6-кратное увеличе­ние концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно. Соответ­ствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выра­женным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответ­ствующем удлинении протромбинового времени в 1.3, 2.2 и 2.4 раза, соот­ветственно. Данные у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения риварокса­бана на фоне диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КК <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациен­тов с КК 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания»4).

У пациентов, принимающих ривароксабан в дозе 10 мг один раз в день для профилактики ВТЭ, средняя геометрическая концентрация (интервал про­гнозирования 90 %) через 2-4 часа и около 24 часов после приема (что при­близительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рас­считанные в период между приемами) составила 101 (7-273) и 14 (4- 51) мкг/л, соответственно.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Оценка взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики между концен­трацией ривароксабана в плазме крови и несколькими ФД показателями (ингибирование Ха фактора, протромбинового времени (ПВ), активирован­ного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), Heptest) оценива­лась после назначения широкого диапазона доз 5-30 мг 2 раза в день. Связь между концентрацией ривароксабана и активностью Ха фактора наилучшим образом описывается моделью Е_mах. В отношении ПВ линейная модель от­резков описывает данные в лучшей степени. В зависимости от используемо­го реагента для определения ПВ, уклон кривой значительно различается. При использовании реагента Neoplastin РТ исходное ПВ составило около 13 секунд, а уклон составил 3-4 секунд/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в исследованиях II и III фаз соответствовали данным, установлен­ным у здоровых лиц.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не уста­новлены.

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фарма­кологической безопасности, токсичности однократной дозы, цитотоксично­сти, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности в отноше­нии несовершеннолетних, не выявили особые факторы риска для человека. Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности при введении по­вторных доз, в основном были обусловлены повышенной фармакодинамической активностью ривароксабана. Наблюдалось увеличение концентрации IgG и IgA в плазме у крыс при клинически значимых уровнях воздействия. Не обнаружено влияния на фертильность у мужских и женских особей крыс. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, связанную с фармакологическим действием ривароксабана (например, обу­словленные геморрагическими осложнениями). При клинически значимых концентрациях в плазме наблюдались эмбриональная токсичность (постимплантационная гибель плодов, задержка/ прогрессирование оссификации, множественные очаги в печени светлого цвета), и увеличение частоты врожденных пороков, а также плацентарные изменения. В исследовании на крысах при наблюдении за ними до и после рождения обнаружено сниже­ние жизнеспособности потомства от самок, получавших токсичные дозы.

— профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава;

— лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особые указания» о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА).

Способ применения

Для приема внутрь.

Лекарственный препарат Риваксоред можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Риваксоред можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Измельченную таблетку Риваксоред можно вводить через желудочный зонд после подтверждения правильного положения желудочного зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой (см. раздел «Фармакокинетика»).

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить, растворить в 50 мл воды и ввести через капельницу, назогастральный зонд или желудочный зонд после подтверждения размещения зонда в желудке. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места активного высвобождения вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это приводит к уменьшению абсорбции и, таким образом, уменьшению воздействия активного вещества. Энтеральное питание не требуется сразу после применения таблеток ривароксабана.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

• После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.
• После большой операции на коленном суставе рекомендованная продол­жительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку Риваксоред и на следующий день продолжить прием 1 раз в день, как до про­пуска дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендуемая доза препарата Риваксоред для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом препарата Риваксоред 20 мг один раз в день для про­должения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у па­циентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешатель­ства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у паци­ентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Риваксоред в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует' рассмотреть прием дозы препарата Риваксоред 20 мг один раз в день. Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально - после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата. Ес­ли прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Риваксоред для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно при­нять одновременно 2 таблетки препарата Риваксоред в дозе 15 мг. На следую­щий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в день пациенту следу­ет немедленно принять препарат Риваксоред и на следующий день продолжить лечение в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Риваксоред

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при достижении МНО до ≤ 2.5 следует начать лечение препаратом Риваксоред. При переходе пациентов с АВК на Риваксоред, после приема препарата Риваксоред значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Риваксоред и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

Переход с препарата Риваксоред на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Риваксоред на АВК. В связи с этим необходимо обеспе­чить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Риваксоред может способствовать повышению МНО.

При переходе с препарата Риваксоред на АВК, Риваксоред следует принимать од­новременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя >2.0.

В течение первых двух дней переходного периода следует применять стан­дартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема препарата Риваксоред и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Риваксоред. По­сле прекращения применения препарата Риваксоред достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней до­зы препарата (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Риваксоред

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует от­менить парентеральный антикоагулянт и начать прием препарата Риваксоред за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата риваксоред на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема препарата Риваксоред.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови. Для лечения этой категории пациентов препарат Риваксоред следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КК <15 мл/мин (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы препарата Риваксоред у пациентов с легкой почечной недостаточностью с КК 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с КК 30-49 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы препарата Риваксоред у пациентов с легкой почечной недостаточностью с КК 50-80 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) должны принимать ривароксабан 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Особые указания», «Фармакологическое действие» и «Фармакокинетика»).

При рекомендованной ежедневной дозе ривароксабана 10 мг 1 раз в день не требуется коррекция дозы препарата.

Печеночная недостаточность

Применение препарата Риваксоред противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого

кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Масса тела

Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пол

Не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому препарат Риваксоред не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы (см. табли­цу ниже):

69 608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 412 детей в двух исследованиях фазы II и в одном исследовании фазы III подвергались воздействию ривароксабана.

Таблица Количество исследованных пациентов, общая суточная доза, а также максимальная продолжительность лечения для взрослых пациентов и детей во время исследований III фазы

* Пациенты, принявшие хотя бы одну дозу ривароксабана.

** Из VOYAGER PAD исследования

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. раздел «Особые указания» и «Описание некоторых нежелательных реакций» ниже). Самыми частыми кровотечени­ями были носовое (4.5 %) и желудочно-кишечное кровотечение (3.8 %).

Таблица Частота возникновения кровотечений* и анемии у детей и взрослых, принимавших ривароксабан во время клинических исследований III фазы

*Во всех исследованиях ривароксабана все данные о кровотечениях собирались, обраба­тывались.

**В исследовании COMPASS отмечается низкая частота анемии, поскольку применялся избирательный подход к сбору нежелательных явлений.

*** Применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.

# Из VOYAGER PAD исследования

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрирован­ных при использовании ривароксабана, приведены в таблице 3 по классам систем органов и частоте (MedDRA).

Побочные реакции определяются по частоте как: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000), с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица Все возникшие на фоне лечения нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований III фазы или постмаркетингового применения*

1. ^А наблюдались при профилактике венозной тробоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава

2. ^В наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин <55 лет

3. ^С наблюдались как нечастые при профилактике атеротромботических эпизодов у пациентов после ОКС (после чрескожной коронарной ангиопластики)

*Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Учитывая, что частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в перечень нежелательных реакций.

Описание избранных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового трак­та включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное крово­течение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксаба­ном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следова­тельно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходи­мости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабо­раторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп паци­ентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания» «Риск кровотечений»). Менструальные кровотече­ния могут быть более длительными и интенсивными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за груди­ной или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения реги­стрировались и такие известные осложнения как синдром сдавливания и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рас­сматривать возможность кровоизлияния.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242 00 29; факс: +375 (17) 242 00 29.

Эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by http://www.rceth.by

— повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам препарата;

— клинически значимые активные кровотечения;

— патологические изменения или состояния, если они рассматриваются как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:

недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;

недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;

недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах;

недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;

установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;

артериовенозные мальформации;

аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения;

— сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Режим дозирования») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);

— заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»);

— беременность;

— период лактации;

Беременность

В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через плаценту, беременным женщинам препарат Риваксоред противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует избегать
наступления беременности во время лечения ривароксабаном.

Лактация

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Риваксоред противопоказан во время кормления грудью (см. раздел "Противопоказания"). Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). 

Ривароксобан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с умеренными (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелыми (класс С по классификации Чайлд-Пью) нарушениями со стороны печени.

Не требуется коррекция дозы ривароксабана у пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью. Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <15-29 мл/мин.) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять ривароксабан в этой группе пациентов. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет) не требуется.

Клинические данные по применению у детей и подростков до 18 лет отсутствуют (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема препарата Риваксоред, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Риваксоред с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием препарата Риваксоред должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и если целесообразно, может быть полезным лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. Для пациентов, получающих препарат Риваксоред 10 мг для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом па­дении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует рутинного монито­ринга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Ха фактора может оказаться полезным (см. разделы "Фармакокинетика" и "Фармакологическое действие").

Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) может быть значительно повышена концентрация ривароксабана в плазме крови (в среднем в 1.6 раза), что, в свою очередь, может обусловливать увеличение риска развития кровотечения.  Препарат Риваксоред следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15-29 мл/мин. Препарат Риваксоред не рекомендуется назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет <15 мл/мин.
Препарат Риваксоред следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина составляет 30-49 мл/мин), которые одновременно принимают другие лекарственные средства, обуславливающие увеличение концентрации ривароксбана в плазме крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат Риваксоред не рекомендуется к применению у пациентов, получаю­щих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти ле­карственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гли­копротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раз­дел "Лекарственное взаимодействие").

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Риваксоред пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты, получающие лечение ривароксабаном в сочетании с АСК или ривароксабан и АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВП только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Прочие факторы риска развития кровотечения

Как и в случае других антитромботических препаратов, ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам, для которых существует повышенный риск развития кровотечения, а именно:

- врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови

- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия

- другое заболевание желудочно-кишечного тракта без активных изъявлений, которое потенциально может привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь)

- сосудистая ретинопатия

- бронхоэктаз или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты со злокачественным заболеванием

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Препарат Риваксоред не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Риваксоред у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)

Пациентам, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, с тромбозом в анамнезе, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан/апиксабан/эдоксабан/дабигатран этексилат. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с тремя положительными результатами тестов антифосфолипидного синдрома (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к β-2-гликопртеину-1).

Хирургическая операция в связи с переломом бедренной кости

Оценка эффективности и безопасности ривароксабана не изучалась во вре­мя интервенционных клинических исследований с участием пациентов, ко­торым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Препарат Риваксоред не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или ле­гочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность риварокса­бана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиалъная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложне­ний, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препара­тов, влияющих на гемостаз. Риск может также повышаться после травма­тичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обна­ружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диа­гностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную поль­зу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмеша­тельство у пациентов, получающих антикоагулянты, или пациентов, кото­рым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и/или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учи­тывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или уда­ление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как сла­бый (см. раздел «Фармакокинетика»).

Эпидуральный катетер извлекают не ранее, чем через 18 часов после назна­чения последней дозы препарата Риваксоред. Риваксоред не следует назначать ра­нее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматичной пункции назначение препарата Риваксоред следует от­ложить на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Риваксоред 10 мг следует, по возможности, прекратить минимум за 24 часа до вмешательства и на основании клиниче­ского заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вме­шательства.

Прием препарата Риваксоред следует возобновить как можно скорее после ин­вазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии нали­чия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел "Фармакокинетика").

Кожные реакции

В ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпи­дермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчув­ствительности с эозинофилией (DRESS), связанные с применением рива­роксабана (см. раздел «Побочное действие»). По-видимому, наиболее высокий риск проявле­ния таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большин­стве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распростране­ние, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков ги­перчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить.

Информация о вспомогательных веществах

Поскольку лекарственное средство содержит лактозу, Риваксоред не следует принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы или галактозы (например, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Ривароксабан обладает незначительным влиянием на способность упрравлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокруже­ния (часто) или обморочного состояния (нечасто) (см, раздел «Побочное действие»). Пациен­там, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме риварок­сабана до 1960 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низко­уровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевти­ческие, равных 50 мг и выше.

Лечение: андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом об­ратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты рива­роксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного препа­рата на андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составля­ет приблизительно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение должно быть инди­видуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носо­вых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, пе­реливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезаморожен­ной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровоте­чения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратно­го действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), ко­торый нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного дей­ствия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концен­трат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Ре­комендация также основана на ограниченных неклинических данных. По­вторное введение рVIIаф и титрование должно быть рассмотрено в зависи­мости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступ­ности на местном уровне, в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога (см. раздел «Фармакологическое действие»). Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, полу­чающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Ингибиторы CYPЗА4 и P-gp
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней С_mах ривароксабана в 1.7/1.6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повы­шенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение препа­рата Риваксоред не рекомендуется пациентам, получающим системную тера­пию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеи­на Р (см. раздел «Особые указания»).

Ожидается, что лекарственные средства, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4 или гликопротеина Р в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плаз­ме. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеи­на Р, вызывал увеличение средней AUC в 1.5 раза и С_mах ривароксабана в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клини­чески значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недоста­точностью см. раздел «Особые указания»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Сmах ривароксабана в 1..3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клиниче­ски значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально зна­чимым у пациентов высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и С_mах в 1.6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией по­чек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и С_max в 1.6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритро­мицина дополняет влияние почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибито­ром CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 ра­за и увеличению средней С_mах в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для па­циентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особые указания»).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными из­менениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении препарата Риваксоред совместно с другими ан­тикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблю­далось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодина­мических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между риварокса­баном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое уве­личение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбо­цитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоци­тов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотече­ния (см. раздел «Особые указания».

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина- норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае со­четанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбо­циты. При одновременном использовании в клинической программе рива­роксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота боль­ших или небольших клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин уве­личивал протромбиновое время/МНО (реагент Neoplastin) в большей степе­ни, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффек­тов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходи­мых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использо­вать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндоген­ный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови С₀ (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинети­ческих взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизи­тельно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными ин­дукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарби­талом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому следует избегать назначения препарата Риваксоред совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.

Сопутствующее применение других препаратов

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось (см. раздел «Режим дозирования»).

Влияние на лабораторные параметры

Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25°С.

Не использовать по истечении срока годности лекарственного средства.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Д-р РЕДДИ`с ЛАБОРАТОРИС Лтд., представительство, (Индия)

Представительство в Республике Беларусь

220035 Минск, ул.Тимирязева 72-22, 53
Тел.: (375-17) 336-17-24 (26, 28)
Факс: (375-17) 336-17-30
E-mail: drreddy@drreddys.com
http://www.drreddys.com