РОЗУЛИП® ПЛЮС
(EGIS Pharmaceuticals, PLC, Венгрия)
капс. 5 мг+10 мг: 30 шт.Капсулы твердые желатиновые, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета; каждая капсула содержит две таблетки.
| 1 капс. | |
| розувастатин | 5 мг |
| (в форме розувастатина цинка) 5.34 мг | |
| эзетимиб | 10 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная.
Состав оболочки капсулы: железа оксид желтый E172, титана диоксид E171, желатин.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
капс. 40 мг+10 мг: 30 шт.Капсулы твердые желатиновые, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой коричневого цвета; каждая капсула содержит две таблетки.
| 1 капс. | |
| розувастатин | 40 мг |
| (в форме розувастатина цинка) 42.72 мг | |
| эзетимиб | 10 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная.
Состав оболочки капсулы: железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Комбинированный гиполипидемический препарат.
Розувастатин
Розувастатин – это избирательный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина по снижению уровней холестерина является печень.
Розувастатин повышает число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, что способствует захвату и катаболизму ЛПНП, а также подавляет синтез ЛПОНП в печени, тем самым снижая общее число ЛПОНП и ЛПНП.
Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает AпоB, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает AпоA-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает отношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и AпоB/AпоA-I.
Таблица 1. Зависимость "доза-ответ" у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип II a и II b) (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня, %).
| Доза | Плацебо | 5 мг | 10 мг | 20 мг | 40 мг |
| N | 13 | 17 | 17 | 17 | 18 |
| Хс-ЛПНП | -7 | -45 | -52 | -55 | -63 |
| Общий Хс | -5 | -33 | -36 | -40 | -46 |
| Хс-ЛПВП | 3 | 13 | 14 | 8 | 10 |
| ТГ | -3 | -35 | -10 | -23 | -28 |
| ХС-не-ЛПВП | -7 | -44 | -48 | -51 | -60 |
| AпоB | -3 | -38 | -42 | -46 | -54 |
| AпоA-I | 0 | 4 | 4 | 5 | 0 |
Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, 90% максимального ответа достигается после 2 недель терапии. Максимальный ответ обычно достигается после 4 недель лечения и сохраняется в дальнейшем.
Эзетимиб
Эзетимиб – это представитель нового класса гиполипидемических соединений, избирательно подавляющий всасывание холестерина и родственных ему растительных стеролов в кишечнике. Эзетимиб активен при приеме внутрь, и его механизм действия отличается от такового у других классов соединений, снижающих содержание холестерина (например, статины, секвестранты желчных кислот [смолы], производные фиброевой кислоты и растительные станолы). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов, белок, сходный с белком Наймана-Пика типа С1 (NPC1L1 – Niemann-PickC1-Like1), ответственный за захват холестерина и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб располагается в щеточной каемке эпителия тонкой кишки и подавляет там всасывание холестерина, что снижает поступление холестерина из кишечника в печень. В то же время статины уменьшают синтез холестерина в печени: в совокупности эти разные механизмы действия дополняют друг друга в отношении снижения содержания холестерина. В 2-недельном клиническом исследовании, проводившемся у 18 пациентов с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшал всасывание холестерина из кишечника на 54% по сравнению с плацебо.
Фармакодинамический эффект
Был проведен ряд доклинических исследований по определению избирательности действия эзетимиба на подавление всасывания холестерина. Эзетимиб подавлял всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.
Эпидемиологические исследования позволили установить, что сердечно-сосудистые заболеваемость и смертность имеют прямую корреляцию с содержанием общего Хс и Хс-ЛПНП и обратную корреляцию с содержанием Хс-ЛПВП. Благоприятное влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока не установлено.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба
В 6-недельном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах оценивали безопасность и эффективность эзетимиба (10 мг), добавленного к терапии постоянной дозой розувастатина, в сравнении с повышением дозы розувастатина (с 10 до 20 мг или с 5 до 10 мг) (n=440). Объединенные данные показывают, что добавление эзетимиба к терапии 5 мг или 10 мг розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 21%. В противоположность этому, повышение дозы розувастатина с 10 мг до 20 мг приводило к снижению холестерина ЛПНП на 5.7% (различие между группами составляет 15.2%, p<0.001). При индивидуальном анализе было показано, что при применении комбинации эзетимиб+розувастатин 5 мг наблюдалось более значительное снижение содержания холестерина ЛПНП по сравнению с приемом розувастатина в дозе 10 мг (различие на 12.3%, p<0.001), а при применении комбинации эзетимиб+розувастатин 10 мг наблюдалось более значительное снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с приемом розувастатина в дозе 20 мг (различие на 17.5%, p<0.001).
6-недельное рандомизированное исследование было спланировано для оценки эффективности и безопасности розувастатина в дозе 40 мг (в качестве монотерапии или в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг) у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском при ИБС (n=469). Достижение целевых уровней холестерина ЛПНП, установленных ATP III (Adult Treatment Panel – 3-й рекомендации экспертной группы по лечению гиперхолестеринемии у взрослых) (<100 мг/дл), было достоверно более частым у пациентов, принимавших розувастатин и эзетимиб, по сравнению с приемом одного только розувастатина (соответственно 94.0% и 79.1%, p<0.001). Розувастатин в дозе 40 мг эффективно улучшал профиль липидов в данной популяции пациентов высокого риска.
В открытом рандомизированном 12-недельном исследовании оценивали уровень снижения ЛПНП в каждой из групп лечения (розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг). Снижение холестерина относительно исходного уровня составило 59.7% при применении комбинации с низкой дозой розувастатина, что немного выше, чем при применении комбинации с низкой дозой симвастатина: 55.2% (p<0.05). Применение комбинации с высокой дозой розувастатина снижало уровень холестерина на 63.5%: в сравнении со снижением на 57.4% при применении комбинации с высокой дозой симвастатина (p<0.001).
Пациенты детского возраста: Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представить результаты исследования Розулип® Плюс для лечения гиперхолестеринемии во всех подгруппах пациентов детского возраста (информацию о применении препарата у детей см. в разделе Режим дозирования).
Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом
Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1.2 раза (у пациентов с гиперхолестеринемией). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов.
Розувастатин
Всасывание: максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Распределение: Розувастатин интенсивно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и удаления ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.
Метаболизм: Розувастатин подвергается метаболизму в ограниченной степени (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показывают, что розувастатин является плохим субстратом для метаболизма, опосредованного цитохромом P450. CYP2C9 является основным изоферментом, с меньшей ролью 2C19, 3A4 и 2D6. Основными выявленными метаболитами являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметиловый метаболит приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, а лактоновую форму считают клинически неактивной. Розувастатин составляет свыше 90% общей активности ГМГ-КоА-редуктазы в кровотоке.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится с калом в неизмененном виде (как всосавшееся, так и невсосавшееся активное вещество), а остаток выводится с мочой.
Около 5% розувастатина выводится в неизмененном виде с мочой. T1/2 из плазмы составляет около 19 ч. Время полувыведения не увеличивается с повышением дозы. Среднее геометрическое значение клиренса в плазме составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации: 21.7%).
В захвате розувастатина печенью (как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) участвует мембранный транспортер OATP-C. Данный транспортер играет важную роль в экскреции розувастатина печенью.
Линейность: Системное воздействие розувастатина возрастает пропорционально дозе. Ежедневный прием в течение нескольких дней не влияет на параметры фармакокинетики.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст и пол пациентов не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и у подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной с таковой у взрослых добровольцев (см. ниже «Пациенты детского возраста»).
Исследования фармакокинетики показывают, что у пациентов восточноазиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и Cmax примерно в 2 раза выше по сравнению с лицами европеоидной расы; у индийцев отмечают повышение медианы AUC и Cmax приблизительно в 1.3 раза.
Популяционный анализ фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между участниками европеоидной и негроидной расы.
В исследовании у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести заболевания почек небольшой или умеренной выраженности не влияли на концентрации в плазме розувастатина или его N-десметилового метаболита. У пациентов с тяжелым нарушением почечной функции (CrCl <30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами отмечали 3-кратное повышение концентрации препарата в плазме и 9-кратное повышение концентрации N-десметилового метаболита. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у лиц, находящихся на гемодиализе, были на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.
В исследовании у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести не было данных о повышении воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью. Однако у 2 участников со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью наблюдали повышение системного воздействия розувастатина, как минимум, в 2 раза по сравнению с участниками с более низкими значениями по шкале Чайлд-Пью.
Отсутствует опыт применения розувастатина у лиц со значением более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью.
В удалении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, принимают участие белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения воздействия розувастатина. Индивидуальные виды полиморфизма – SLCO1B1 c.521CCи ABCG2 c.421AA– ассоциированы с повышением воздействия розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TTили ABCG2 c.421CC. Данный вид генотипирования не проводят в клинической практике, но, если известно о наличии у пациента этих типов полиморфизма, рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулип® Плюс.
Дети
Было проведено два фармакокинетических исследования розувастатина (в виде таблеток) у пациентов детского возраста (10-17 лет и 6-17 лет, всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией Исследования показали, что экспозиция розувастатина у пациентов детского возраста, по-видимому, сходна или ниже, чем у взрослых. Кроме того, результаты двухлетнего исследования показали, что экспозиция розувастатина зависит от дозы и длительности лечения.
Эзетимиб
Всасывание: После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиба глюкуронид). Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Cmax) наблюдают через 1–2 ч и 4–12 ч после приема – соответственно, для эзетимиба глюкуронида и эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить нельзя, так как это вещество практически нерастворимо в водных средах, подходящих для инъекций.
Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влиял на биодоступность эзетимиба после приема внутрь. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение: Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы человека составляет, соответственно, 99.7% и 88–92%.
Биотрансформация: Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы II) и последующего выведения с желчью. У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы I). Эзетимиб и его глюкуронид являются основными производными лекарственного средства, выявляемыми в плазме. Они составляют, соответственно, 10–20% и 80–90% от общего содержания лекарственного средства в плазме. И эзетимиб, и его глюкуронид медленно выводятся из плазмы; имеются признаки существенной энтерогепатической циркуляции этих соединений. Время полувыведения эзетимиба и его глюкуронида составляет 22 ч.
Выведение
После приема внутрь 20 мг меченого 14С-эзетимиба у человека уровень суммарного эзетимиба составлял 93% от общей радиоактивности сыворотки. Примерно 78% и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней через кишечник и почками, соответственно. Через 48 часов радиоактивные следы препарата в сыворотке не выявлялись.
Особые популяции пациентов
Возраст и пол пациентов:
Концентрации общего эзетимиба в плазме примерно в 2 раза выше у пожилых людей (≥65 лет) по сравнению с лицами в возрасте 18–45 лет. Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности при терапии эзетимибом являются сопоставимыми у пациентов среднего и пожилого возраста. Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.
Концентрации в плазме суммы всех форм эзетимиба немного выше у женщин по сравнению с мужчинами (приблизительно на 20%). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности при терапии эзетимибом являются сопоставимыми у мужчин и женщин. Поэтому коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.
Почечная недостаточность: После однократного приема 10 мг эзетимиба пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; средний КК ≤30 мл/мин/1.73 м2) среднее значение AUC (все формы эзетимиба) у таких пациентов было приблизительно в 1.5 раза выше по сравнению со здоровыми участниками (n=9). Данный результат не считают клинически значимым. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
Еще у одного пациента в этом исследовании (перенес трансплантацию почки, получал различные лекарственные средства, в том числе циклоспорин) общее воздействие всех форм эзетимиба было повышено в 12 раз.
Печеночная недостаточность: После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение AUC для всех форм эзетимиба было примерно в 1.7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью небольшой выраженности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми лицами. В 14-дневном исследовании с ежедневным приемом эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC для всех форм эзетимиба была приблизительно в 4 раза выше по сравнению со здоровыми участниками (на 1-й и 14-й день исследования). У пациентов с небольшой недостаточностью функции печени коррекция дозы не требуется. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или значительной тяжести (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение Розулип® Плюс у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел Особые указания).
Пациенты детского возраста: Фармакокинетика эзетимиба сходна у детей от 6 лет и старше и у взрослых. Данные фармакокинетики для детей младше 6 лет отсутствуют. Клинический опыт применения препарата у детей и подростков включает пациентов с гомо- или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.
Данные доклинических исследований
В исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали таковым, обычно ассоциированным с введением статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с введением одних только статинов, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении обоих лекарственных средств. В клинических исследованиях такого взаимодействия не было. Миопатии развивались у крыс только при воздействии доз, в несколько раз превышавших терапевтическую дозу у человека (примерно в 20 раз больше AUC для статинов и в 500–2000 раз больше AUC для активных метаболитов).
Эзетимиб (± статины) не показал потенциальной генотоксичности в ряде тестов in vivo и in vitro. Эзетимиб не показал канцерогенного действия при длительных исследованиях.
Одновременное введение эзетимиба и статинов не оказывало тератогенного эффекта у кроликов. У потомства беременных крольчих отмечали небольшое число деформаций скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).
Розувастатин: на основании доклинических данных стандартных фармакологических исследований безопасности, возможной генотоксичности и канцерогенности, не показано особой опасности для человека. Специфических исследований влияния на белок hERG не проводили. Неблагоприятные реакции, не отмеченные в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных, у которых концентрации препарата были сходными с таковыми при клиническом применении, были следующими: в исследованиях токсичности при многократном применении – гистопатологические изменения печени, вероятно, вызванные фармакологическим действием розувастатина (у мышей и крыс), а также (в меньшей степени) изменения в желчном пузыре (у собак, но не у обезьян). Кроме того, у обезьян и собак при применении в более высоких дозах отмечалось токсическое действие на семенники. У крыс отмечали явную репродуктивную токсичность: при введении в дозах, токсичных для матери, наблюдали уменьшение размеров помета, массы помета и выживаемости крысят. Системное воздействие при этом было в несколько раз выше терапевтических концентраций.
Эзетимиб: исследования токсичности эзетимиба у животных при длительном применении не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба. У собак, получавших эзетимиб в течение 4 недель (≥0.03 мг/кг/сут), концентрация холестерина в пузырной желчи повышалась в 2.5-3.5 раза. Однако в исследовании на собаках, которые в течение 1 года получали эзетимиб в дозах до 300 мг/кг/сут, не было отмечено повышения частоты холестаза или других изменений печени и желчных путей. Значимость этих данных для человека неизвестна. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.
Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, не проявлял тератогенности у крыс или у кроликов, а также не влиял на пре- или на постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз, равных 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбрионов.
Розулип® Плюс показан (в дополнение к диете) для лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых:
Режим дозирования
Пациент должен получать соответствующую гиполипидемическую диету и должен продолжать соблюдение этой диеты во время лечения препаратом Розулип® Плюс.
Комбинированное лечение следует начинать только после определения требуемой дозы розувастатина или обоих компонентов препарата.
Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.
Рекомендованная суточная доза составляет одну капсулу, принимаемую независимо от приема пищи. Розулип® Плюс не подходит в качестве первой линии гиполипидемической терапии.
Капсулы Розулип® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина равная 40 мг.
Розулип® Плюс следует принимать за ≥2 часа до или через ≥4 часа после приема секвестранта желчных кислот.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены. Данные, имеющиеся в настоящее время, описаны в разделах Побочное действие, Фармакологическое действие и Фармакокинетика, но невозможно дать каких-либо рекомендаций по дозировке.
Применение у пожилых людей
У пациентов старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина равная 5 мг (см. раздел Особые указания). Данная комбинация препаратов не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с небольшим или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
У пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина 60 мл/мин) рекомендуется начальная доза розувастатина равная 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Капсулы Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказаны пациентам с умеренным нарушением функции почек. Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции противопоказано (см. разделы Противопоказания и Фармакокинетика).
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
У пациентов с небольшим нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение Розулип® Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). Розулип® Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени (см. раздел Противопоказания).
Этническая принадлежность пациентов
У пациентов монголоидной расы отмечали повышенное системное воздействие розувастатина (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). У пациентов восточноазиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Капсулы Розулип® Плюс 40 мг/10 мг у таких пациентов противопоказаны
(см. разделы Противопоказания и Фармакокинетика).
Генетический полиморфизм
Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип® Плюс.
Дозировка у пациентов с факторами предрасположенности к миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел Особые указания). Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Капсулы Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказаны у некоторых таких пациентов (см. раздел Противопоказания).
Одновременная терапия другими препаратами
Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (например, OATP1B1 и BCRP). При одновременном приеме Розулип® Плюс и некоторых лекарственных препаратов (например, циклоспорина и некоторых ингибиторов протеаз, в том числе комбинаций ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы Особые указания и Лекарственное взаимодействие), которые могут повышать концентрации розувастатина в плазме в результате взаимодействия с этими белками-транспортерами, происходит повышение риска миопатии, в том числе рабдомиолиза. Следует рассмотреть возможность альтернативной терапии и, если требуется, временной отмены препарата Розулип® Плюс. Если невозможно избежать одновременного приема этих лекарственных средств и препарата Розулип® Плюс, следует тщательно оценить пользу и риск такой комбинированной терапии и то, необходима ли коррекция дозы розувастатина (см. раздел Лекарственное взаимодействие).
Способ применения
Для приема внутрь.
Розулип® Плюс следует принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком и запивать водой.
Нежелательные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены розувастатина из-за неблагоприятных явлений составила менее 4%.
В клинических исследованиях длительностью до 112 недель 2396 пациентов принимали эзетимиб 10 мг/сут в качестве монотерапии, 11 308 – в комбинации со статином и 185 – в комбинации с фенофибратом. Неблагоприятные реакции обычно были преходящими и небольшой тяжести. Общая частота побочных эффектов была сходной в группах эзетимиба и плацебо. Частота отмены приема из-за неблагоприятных явлений была сопоставимой в группах эзетимиба и плацебо.
По имеющимся данным, 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба в клинических исследованиях. Согласно опубликованным данным, к нежелательным реакциям, связанным с применением указанной комбинации препаратов у пациентов с гиперхолестеринемией, относятся повышение трансаминаз печени, желудочно-кишечные нарушения и боль в мышцах. Известно, что и розувастатин, и эзетимиб способны вызывать данные неблагоприятные явления. Однако нельзя исключить и фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении нежелательных реакций.
Перечень нежелательных реакций приведен в таблице ниже:
Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).
| Часто |
Нечасто | Редко | Очень редко | Неизвестно |
| Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы | ||||
| тромбоцитопения2 | тромбоцитопения3 | |||
| Со стороны иммунной системы | ||||
| реакции повышенной чувствительности, в т.ч. отек Квинке2 | повышенная чувствительность (в т.ч. кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке)3 | |||
| Со стороны эндокринной системы | ||||
| сахарный диабет1, 2 | ||||
| Нарушения питания и обмена веществ | ||||
| снижение аппетита3 | ||||
| Со стороны нервной системы | ||||
| головная боль2,3, головокружение2 | парестезия3 | полиневропатия2, потеря памяти2 |
периферическая невропатия2; нарушения сна (в т.ч. бессонница и кошмарные сновидения)2; головокружение3 парестезия3 | |
| Психические нарушения | ||||
| депрессия2,3 | ||||
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | ||||
| приливы3; артериальная гипертензия3 | ||||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| кашель | кашель2, одышка2,3 | |||
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| запор2; тошнота2; боль в животе2,3; диарея3; метеоризм3 |
диспепсия3; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3; тошнота3; сухость во рту3; гастрит3 |
панкреатит2 | диарея2; панкреатит3 запор3 | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
| повышение печеночных трансаминаз2 | желтуха2, гепатит2 | гепатит3, холелитиаз3, холецистит3 | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| кожный зуд2,3, кожная сыпь2,3, крапивница2,3 | синдром Стивенса-Джонсона2, реакция с эозинофилией и системными симптомами симптомами (DRESS2), многоформная эритема3 | |||
| Со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | ||||
| миалгия2,3 | артралгия3; мышечные спазмы3; боль в шее3; боль в спине3; мышечная слабость3; боль в конечностях3 |
миопатия и миозит2; рабдомиолиз2, волчаночно-подобный синдром2, разрыв мышц2 | артралгия2 | иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2; поражения сухожилий, иногда с их разрывом2, артралгия3, миалгия3; миопатия и рабдомиолиз3, (см. раздел «Особые указания») |
| Со стороны мочевыделительной системы | ||||
| гематурия2 | ||||
| Со стороны репродуктивной системы и молочной железы | ||||
| гинекомастия2 | ||||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| астения2; утомляемость3 |
боль в грудной клетке3; боль3;астения3; периферические отеки3 | отек2; астения3 | ||
| Лабораторные и инструментальные данные | ||||
| повышение АЛТ и/или АСТ3 | повышение АЛТ и/или АСТ3 , повышение КФК крови3, повышение γ-глутамил трансферазы3, отклонения биохимических показателей функции печени3 | |||
1При приеме розувастатина частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
2Профиль нежелательных реакций розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.
3Нежелательные реакции, наблюдавшиеся по ходу клинических исследований эзетимиба (в качестве монотерапии или при совместном применении со статином) или при применении эзетимиба в пострегистрационном периоде в качестве монотерапии или совместно со статином.
Нежелательные реакции, наблюдались у пациентов, принимавших эзетимиб (n=2 396), с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1 159).
Нежелательные реакции, наблюдались у пациентов, принимавших эзетимиб и статин (n=11 308), частота их возникновения была выше, чем при приеме одного только статина (n=9 361).
Пострегистрационный период: дополнительные неблагоприятные реакции, отмеченные при применении эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статином.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.
Действие на почки: у пациентов, получавших лечение розувастатином, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. Изменение протеинурии с "–/следы" исходно до "++" и более отмечалось у 1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме в дозах доз 10 мг и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме в дозе 40 мг. При приеме в дозе 20 мг отмечалось некоторое увеличение протеинурии степени "+" при исходном уровне протеинурии "–/следы". В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. При анализе данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У пациентов, получавших лечение розувастатином, была отмечена гематурия; по данным клинических исследований частота данного явления низкая.
Действие на скелетную мускулатуру: у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, особенно в дозах >20 мг, отмечалось действие на скелетную мускулатуру, например, миалгия, миопатия (в т.ч. миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими. В случае повышения КФК (>5 ВГН) следует прервать лечение (см. раздел «Особые указания»).
Действие на печень и желчевыводящие пути: как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести - бессимптомными и преходящими.
При применении некоторых статинов возможны следующие неблагоприятные явления: нарушение половой функции; в исключительных случаях – интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии, см. раздел «Особые указания»).
Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение печеночных трансаминаз) и почек выше при приеме 40 мг розувастатина.
Со стороны лабораторных показателей: в контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0.5%) и плацебо (0.3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб+статин, и 0.4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения (см. раздел «Особые указания»).
В клинических исследованиях повышение КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0.2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0.1%) пациентов, принимавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0.1%), принимавших эзетимиб+статин, и у 4 из 929 пациентов (0.4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакологическое действие»).
Розувастатин: в 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки или повышенной активности чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.
Эзетимиб: дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет.
В исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или ненаследственной гиперхолестеринемией (n=248) наблюдалось повышение АСТ и/или АЛТ (≥3X ВГН) у 3% пациентов (4 пациента), получавших эзетимиб/симвастатин и у 2% (2 пациента), получавших симвастатин.
В отдельном исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (≥3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ≥10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали.
Данные исследования не подходили для сравнения редких нежелательных лекарственных реакций.
Сообщение о возможных нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза–риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Cообщение о нежелательных реакциях могут быть направлены в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещений о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2a, тел/факс 242-00-29.
Розулип® Плюс 40 мг/10 мг противопоказан также пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии или рабдомиолиза, в т.ч.:
-тяжелое нарушение функции почек (КК <60 мл/мин);
-гипотиреоз;
-наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
-токсическое действие на мышцы в анамнезе при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;
-злоупотребление алкоголем;
-ситуации, при которых возможно повышение концентрации розувастатина в плазме;
-пациенты азиатского происхождения;
-одновременный прием фибратов (см. разделы Особые указания, Лекарственное взаимодействие и Фармакокинетика).
Розулип® Плюс противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.
Беременность
Розувастатин
Поскольку холестерин и прочие продукты биосинтеза холестерина критически важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы перевешивает преимущества приема препарата при беременности. В доклинических исследованиях на животных получены ограниченные данные, свидетельствующие о наличии репродуктивной токсичности (см. раздел Доклинические данные о безопасности). Если беременность наступает во время применения препарата Розулип® Плюс, лечение следует немедленно прекратить.
Эзетимиб
Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют.
Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не показали прямых или косвенных неблагоприятных эффектов эзетимиба на беременность, развитие эмбрионов и плодов, на роды или на постнатальное развитие (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).
Грудное вскармливание
Розувастатин:
Розувастатин выводится с молоком у крыс. Данные об экскреции розувастатина с женским молоком отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).
Эзетимиб:
Исследования на крысах показали, что эзетимиб выводится с молоком. Экскретируется ли эзетимиб с женским молоком, неизвестно.
Репродуктивная функция
Отсутствуют данные клинических исследований о влиянии эзетимиба на репродуктивную функцию у человека. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»).
Тяжелые реакции со стороны кожи
При применении розувастатина сообщалось о развитии тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона (СДС) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь смертельный исход. При назначении препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых реакций со стороны кожи и тщательно контролировать их состояние. При появлении признаков и симптомов, на основании которых можно предположить развитие таких тяжелых реакций, препарат Розулип® Плюс следует немедленно отменить и начать альтернативное лечение.
Если у пациента развились тяжелые реакции со стороны кожи типа СДС или DRESS на фоне лечения препаратом Розулип® Плюс, то повторное назначение препарата Розулип® Плюс у таких пациентов впоследствии не допустимо.
Влияние на скелетную мускулатуру
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг, отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру: например, развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы равной 40 мг.
В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. О рабдомиолизе в очень редких случаях сообщалось как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным риском рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. раздел «Побочное действие»).
Определение активности КФК
Не следует проводить определение КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.
Если отмечается значительное повышение уровня КФК (>5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.
Перед началом лечения
Розулип® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
- токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст >70 лет;
- ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;
- одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН).
Во время лечения
Пациенты должны немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует определить уровень КФК. Следует прекратить лечение при существенном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровне КФК≤5 ВГН). Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.
Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением КФК в сыворотке, сохраняющемся несмотря на отмену статинов.
В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому комбинация препарата Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего снижения содержания липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств.
Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).
Доза 40 мг противопоказана при одновременном приеме фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
Фузидовая кислота
Препарат Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.
Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип® Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.
Действие на печень
В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥3 верхних границ нормы [ВГН]).
Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если уровень трансаминаз сыворотки будет в 3 раза выше верхней границы нормы. Отмечается более высокая частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышения трансаминаз) при пострегистрационном применении при приеме дозы розувастатина равной 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.
Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип® Плюс у них не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Действие на почки
Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было показано, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочное действие»).
Этническая принадлежность пациентов
В исследованиях фармакокинетики розувастатина показано повышенное воздействие лекарственного средства на пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. разделы «Режим дозирования» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеаз
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме в начале приема и при титровании дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип® Плюс (см. разделы «Режим дозирования» и «Лекарственное взаимодействие»).
Интерстициальные заболевания легких
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких (см. раздел «Побочное действие»). К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала гипогликемической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак составляет 5.6-6.9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение триглицеридов, артериальная гипертензия) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.
В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета оказалась равной 2.8% в группе приема розувастатина и 2.3% – в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак, равным 5.6-6.9 ммоль/л).
Фибраты
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, получающего Розулип® Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию (см. разделы «Лекарственное взаимодействие» и «Побочное действие»).
Антикоагулянты
Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Циклоспорин: см. разделы (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственное взаимодействие»).
Дети и подростки
Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Заболевания печени и употребление алкоголя
Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Препарат Розулип Плюс содержит натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат Розулип® Плюс не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Исследований влияния розувастатина и/или эзетимиба на данную способность не проводили. Однако во время вождения транспортных средств или при управлении механизмами следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.
В литературе нет данных о передозировке розувастатина.
Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.
В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного приема внутрь эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба: они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.
В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и уровень КФК. Польза гемодиализа маловероятна.
Комбинации противопоказаны
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были, в среднем, в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме. Одновременное применение Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.
В исследовании, проводившемся у 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК>50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с почечной недостаточностью тяжелой степени, получал циклоспорин и ряд других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение общего воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у 12 здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина на 7-й день приводил к увеличению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина в дозе 100 мг. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты
Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибрата противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Нерекомендуемые комбинации
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был связан с увеличением AUC розувастатина приблизительно в 3 раза, а Cmax примерно в 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина (см. разделы «Режим дозирования», «Особые указания» и Таблица ниже). Данная комбинация доз не предназначена в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора адекватной дозы розувастатина или обоих компонентов.
Розувастатин является субстратом для некоторых белков-переносчиков, в т.ч. для транспортера захвата клетками печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение препарата Розулип® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может привести к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии (см. разделы «Режим дозирования», «Особые указания» и Таблица ниже).
Совместный прием розувастатина и гемфиброзила приводил к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). На основании данных, полученных в специфических исследованиях взаимодействия, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, хотя возможно фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (1 г/сут и выше) повышают риск развития миопатии при применении совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Это, вероятно, связано с тем, что данные лекарственные средства могут вызывать миопатию и при монотерапии. Таким пациентам в качестве стартовой терапии следует назначать розувастатин в дозе 5 мг.
Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). При подозрении на холестаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчекаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.
Фузидовая кислота
Не проводилось исследований взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты.
При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины (см. раздел «Особые указания»).
Другие виды взаимодействия
Одновременный прием розувастатина и суспензии антацидов, содержащей гидроксиды магния и алюминия, приводил к снижению концентраций розувастатина в плазме приблизительно на 50%. Данный эффект уменьшался при приеме антацида через 2 ч после приема розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не исследовали.
Одновременный прием антацида снижал скорость всасывания эзетимиба, но не влиял на биодоступность эзетимиба. Это снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.
Совместный прием розувастатина и эритромицина приводил к снижению AUC0-t розувастатина на 20%, а Cmax розувастатина – на 30%. Данное взаимодействие может объясняться тем, что эритромицин стимулирует моторику кишечника.
Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин практически не является субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается развития лекарственного взаимодействия в результате метаболизма, опосредованного CYP3A4. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментами CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.
Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.
Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО (см. раздел «Особые указания»).
Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение концентрации лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и характеризуется хорошей переносимостью.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.
При одновременном применении холестирамина наблюдалось уменьшение средней AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению Хс-ЛПНП при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. раздел «Режим дозирования»).
Статины
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не отмечалось.
Другие лекарственные средства
На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.
Взаимодействие, требующее коррекции дозы розувастатина
Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, прием розувастатина начинают с дозы 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превысило таковое при приеме розувастатина в дозе 40 мг/сут – без взаимодействующих лекарственных препаратов, в дозе 20 мг/сут – при приеме розувастатина совместно с гемфиброзилом (повышение в 1.9 раза) и в дозе 10 мг/сут – при приеме совместно с комбинацией атазанавира и ритонавира (повышение в 3.1 раза).
Если было установлено, что лекарственный препарат повышает значение AUC менее, чем в 2 раза, то нет необходимости в понижении начальной дозы, однако, следует соблюдать осторожность при повышении дозы розувастатина более 20 мг.
Таблица. Влияние одновременного приема других лекарственных средств на общее воздействие розувастатина (AUC; по убыванию величины взаимодействия), из опубликованных клинических исследований
| Повышение AUC розувастатина в 2 или более раза | ||
| Режим дозирования лекарственного средства, с которым взаимодействует розувастатин | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* |
| Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в день, 15 дней |
10 мг 1 раз/сут | 7.4-кратное ↑ |
| Циклоспорин 75–200 мг 2 раза/сут, 6 мес | 10 мг 1 раз/сут, 10 дней | 7.1 раза ↑ |
| Даролутамид 600 мг 2 раза/сут, 5 дней | 5 мг, однократно | 5.2 раза ↑ |
| Регорафениб 160 мг 1 раз/сут, 14 дней | 5 мг, однократно | 3.8 раза ↑ |
| Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 дней | 10 мг, однократно | 3.1 раза ↑ |
| Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки | 10 мг, однократно | 2.7 раза ↑ |
| Омбитасвир 25 мг /паритапревир 150 мг /ритонавир 100 мг 1 раз в сутки /дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 5 мг, однократно | 2.6 раза ↑ |
| Гразопревир 200 мг /элбасвир 50 мг 1 раз/сут | 10 мг, однократно | 2.3 раза ↑ |
| Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз/сут, 7 дней | 5 мг 1 раз/сут, 7 сут | 2.2 раза ↑ |
| Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 дней | 20 мг 1 раз/сут, 7 дней | 2.1 раза ↑ |
| Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч | 80 мг, однократно | 2 раза ↑ |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 дней | 80 мг, однократно | 1.9 раза ↑ |
| Повышение AUC розувастатина менее, чем в 2 раза | ||
| Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 дней | 10 мг, однократно | 1.6 раза ↑ |
| Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 дней | 10 мг 1 раз/сут, 7 дней | 1.5 раза ↑ |
| Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 дней |
10 мг, однократно | 1.4 раза ↑ |
| Дронендарон 400 мг 2 раза/сут | Нет данных | 1.4 раза ↑ |
| Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 дней | 10 мг, однократно | 1.4 раза ↑*** |
| Понижение AUC розувастатина | ||
| Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 дней | 80 мг, однократно | 28% ↓ |
| Байкалин 50 мг 3 раза/сут, 14 дней | 20 мг, однократно | 47% ↓ |
*Данные, приведенные как изменение в х раз – это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как процентные, это процентное различие относительно приема одного только розувастатина.
↑ – повышение, ↓ – снижение.
**При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.
***Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.
Совместное применение розувастатина со следующими препаратами не вызвало клинически значимого изменения AUC розувастатина:
Алеглитазар 0.3 мг 7дней; Фенофибрат 67 мг три раза в день, 7 дней; Флуконазол 200 мг один раз в день, 11 дней; Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в день, 8 дней; Кетоконазол 200 мг два раза в день, 7 дней; Рифампин 450 мг один раз в день, 7 дней; Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг три раза в день, 5 дней.
Комбинированный препарат не подходит для терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или, если это необходимо, изменять дозу можно только после определения требуемой дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата, после чего лечение можно переключить на комбинированный препарат, содержащий необходимые дозы монокомпонентов.
Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C.
Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом
Особые требования отсутствуют.
Удаление любых количеств неиспользованного препарата или отходов следует выполнять в соответствии с местными требованиями.
Представительство в Республике Беларусь
220053 Минск, пер. Ермака 6а
Тел.: (375-17) 380-00-80, 227-35-51/52
Факс: (375-17) 227-35-53 (работает в автоматическом режиме)
info@egis.by
