Инструкция по применению САРТВАЛ ПЛЮС (SARTVAL PLUS)

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, образованный из ангиотензина I ангиотензин превращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включая как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции кровяного давления. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямое вазопрессорное действие. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличенные уровни ангиотензина II вследствие блокады AT₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект AT₁-рецепторов. Валсартан обладает гораздо большим (примерно в 20 000 раз) сродством к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам.

Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирует брадикинин. Не наблюдается побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (p < 0.05) у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ (2.6% по сравнению с 7.9% соответственно). У пациентов, ранее получавших ингибитор АПФ, развивался сухой кашель; при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (р < 0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.

У большинства пациентов после приема препарата внутрь в разовой дозе начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч. Антигипертензивный эффект валсартана сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного приема препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Комбинация валсартана с гидрохлоротиазидом эффективно снижает АД.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных почечных канальцев, где расположены рецепторы, обладающие высокой чувствительностью к действию диуретиков, и где происходит подавление транспорта ионов натрия и хлора. Механизм действия тиазидных диуретиков связан с подавлением насоса Na⁺-Сl^-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за место транспорта Сl^-. Вследствие этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение ОЦК, вследствие этого повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшает потерю калия, связанную с применением тиазидного диуретика.

Немеланомный рак кожи

На основании данных эпидемиологических исследований была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между приемом гидрохлортиазида и развитием немеланомного рака кожи. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71533 случаев базальноклеточной карциномы и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы, в контрольной группе из 1430833 и 172462 случаев, соответственно. Применение высоких доз гидрохлортиазида (суммарная доза ≥50000 мг) характеризовалось следующим скорректированным отношением шансов 1.29 (95% ДИ: 1.23-1.35) для базальноклеточной карциномы и 3.98 (95% ДИ: 3.68-4.31) для плоскоклеточной карциномы. При базальноклеточной карциноме и плоскоклеточной карциноме наблюдалась выраженная кумулятивная зависимость доза-эффект. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы (плоскоклеточной карциномой) и воздействием гидрохлортиазида: 633 случая рака губы соответствовали 63067 случаям в контрольной группе, (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Кумулятивная зависимость доза-эффект была продемонстрирована посредством скорректированного отношения шансов, которое составляло 2.1 (95% ДИ: 1.7-2.6). Показатель увеличивался до 3.9 (3.0-4.9) при применении высоких доз гидрохлортиазида (~ 25000 мг) и до 7.7 (5.7-10.5) при применении наиболее высоких кумулятивных доз препарата (~ 100000 мг). Например, кумулятивная доза 100000 мг соответствует ежедневному приему гидрохлортиазида в дозе 25 мг в течение более чем 10 лет (см. также раздел «Особые указания»).

Валсартан

Всасывание

После приема препарата внутрь пиковая концентрация в плазме (C_max) достигается в течение 2–4 часов. Средняя абсолютная биодоступность валсартана составляет 23% (диапазон 23±7). В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При приеме валсартана 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Концентрации валсартана в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

При приеме валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) уменьшается на 48%, а Cmax— на 59%. Однако через 8 ч после приема валсартана, концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC и C_max тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и поэтому валсартан можно принимать как во время, так и вне приема пищи.

Распределение

Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94—97%), главным образом, с сывороточным альбумином. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что для валсартана не характерно широкое распределение в тканях.

По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч).

Метаболизм

Валсартан не подвергается биотрансформации в значительной степени, так как только около 20% дозы обнаруживается в виде метаболитов. Гидроксиметаболит обнаруживается в плазме в низкой концентрации (менее 10% от AUC валсартана). Данный метаболит является фармакологически неактивным.

Выведение

Валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику выведения (T_1/2 <1 ч, T_1/2 β около 9 ч). Валсартан выводится преимущественно в неизмененном виде с калом (около 83% от дозы) и с мочой (около 13% от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/ч, а его почечный клиренс — приблизительно 0.62 л/ч (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 ч.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь всасывание гидрохлортиазида происходит быстро (T_max — около 2 ч). В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает линейно и прямо пропорционально увеличению дозы. При одновременном приеме гидрохлортиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак. Эти эффекты незначительны и не имеют большого клинического значения. При приеме внутрь абсолютная биодоступность гидрохлортиазида составляет около 70%.

Распределение

Фармакокинетика в фазах распределения и выведения описывается в целом как биэкспоненциальная.

Кажущийся объём распределения составляет 4-8 л/кг. Циркулирующий гидрохлортиазид связывается с белками сыворотки крови (40–70%), преимущественно с альбумином. Также гидрохлортиазид накапливается в эритроцитах в концентрации, примерно в 3 раза превышающей концентрацию в плазме.

Выведение

Гидрохлортиазид выводится преимущественно в неизмененном виде. Гидрохлортиазид выводится из плазмы со средним периодом полувыведения 6–15 ч в конечную фазу выведения. При повторном введении фармакокинетика гидрохлортиазида не изменяется, и при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Более 95% абсорбировавшейся дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Валсартан/гидрохлоротиазид

При одновременном приеме с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременное назначение гидрохлоротиазида не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Однако это взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста; однако не было показано какой-либо клинической значимости этих различий.

Ограниченные данные позволяют предположить, что у лиц пожилого возраста как здоровых, так и страдающих артериальной гипертензией, системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациентам с клиренсом креатинина 30-70 мл/ мин коррекция дозы не требуется. Нет данных о применении препарата Сартвал Плюс у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы и не выводится при гемодиализе; гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.

Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида, т.к. этот препарат выводится только почками.

Системное влияние валсартана у пациентов со слабо выраженными и умеренно выраженными нарушениями функции печени было в два раза больше, чем у здоровых добровольцев. Данных по применению валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени в настоящее время нет.

Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида и поэтому снижение его дозы не требуется.

Данные доклинической безопасности

Потенциальная токсичность комбинации валсартана и гидрохлортиазида после перорального приема изучалась у крыс и мартышек-мармозеток в исследованиях продолжительностью до шести месяцев. Данных, которые бы исключали использование терапевтических доз у человека, не выявлено.

Изменения, вызванные комбинацией в исследованиях хронической токсичности, скорее всего, были вызваны компонентом валсартана. Токсикологическим органом-мишенью были почки, причем реакция у мартышек была более выраженной, чем у крыс. Применение комбинации приводило к повреждению почек (нефропатия с тубулярной базофилией, повышение уровня мочевины в плазме, креатинина в плазме и калия в сыворотке крови, увеличение объема мочи и электролитов в моче от 30 мг/кг/сут валсартана и 9 мг/кг/сут гидрохлортиазида у крыс и от 10 и 3 мг/кг/сут, соответственно, у мартышек), вероятно, в результате изменения почечной гемодинамики. Эти дозы у крыс, соответственно, представляют собой 0.9 и 3.5-кратную максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлортиазида в пересчете на мг/м². Дозы для мартышек, соответственно, составляют 0.3 и 1.2-кратную максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) валсартана и гидрохлортиазида в пересчете на мг/м² (расчеты предполагают пероральную дозу валсартана 320 мг/день в сочетании с гидрохлортиазидом 25 мг/день и вес пациента 60 кг).

Высокие дозы комбинации валсартана и гидрохлортиазида вызывали снижение параметров эритроцитов (количество эритроцитов, гемоглобин, гематокрит, от 100 и 31 мг/кг/сут у крыс и от 30 и 9 мг/кг/сут у мартышек). Эти дозы для крыс, соответственно, в 3.0 и 12 раз превышают MRHD валсартана и гидрохлортиазида в пересчете на мг/м². Эти дозы для мартышек, соответственно, в 0.9 и 3.5 раза превышают MRHD валсартана и гидрохлортиазида в пересчете на мг/м². (Расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/день валсартана в сочетании с 25 мг/день гидрохлортиазида и массу пациента 60 кг).

У мартышек наблюдалось повреждение слизистой оболочки желудка (от 30 и 9 мг/кг/сут). Комбинация также приводила к гиперплазии афферентных артериол в почках (при 600 и 188 мг/кг/сут у крыс и 30 и 9 мг/кг/сут у мартышек). Эти дозы у мартышек, соответственно, в 0,9 и 3,5 раза превышают MRHD валсартана и гидрохлортиазида в пересчете на мг/м2. Эти дозы у крыс, соответственно, в 18 и 73 раза превышают MRHD валсартана и гидрохлортиазида в пересчете на мг/м2 (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/день валсартана в сочетании с 25 мг/день гидрохлортиазида и массу пациента 60 кг).

Вышеуказанные эффекты, по-видимому, обусловлены фармакологическим действием высоких доз валсартана (блокада вызванного ангиотензином II ингибирования высвобождения ренина со стимуляцией ренин-продуцирующих клеток) и также возникают при применении ингибиторов АПФ. Эти данные не имеют отношения к применению терапевтических доз валсартана у людей.

Комбинация валсартан - гидрохлортиазид не тестировалась на мутагенность, хромосомные нарушения или канцерогенность, поскольку нет доказательств взаимодействия между этими двумя веществами. Однако эти тесты были проведены отдельно с валсартаном и гидрохлортиазидом и не дали никаких доказательств мутагенности, хромосомных нарушений или канцерогенности.

У крыс токсичные для матери дозы валсартана (600 мг/кг/сут) в последние дни беременности и лактации приводили к снижению выживаемости, уменьшению прибавки в весе и задержке развития (отслоение остистых отростков и открытие слухового прохода) у потомства (см. раздел «Беременность и лактация»). Эти дозы у крыс (600 мг/кг/сут) примерно в 18 раз превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека в пересчете на мг/м2 (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/день и массу пациента 60 кг). Аналогичные результаты были получены при применении валсартана/гидрохлортиазида у крыс и кроликов. В исследованиях эмбрио-фетального развития (сегмент II) с применением валсартана/гидрохлортиазида у крыс и кроликов не было обнаружено доказательств тератогенности; однако наблюдалась фетотоксичность, связанная с материнской токсичностью.

• артериальная гипертензия у пациентов, давление крови которых не контролируется монотерапией.

Препарат Сартвал Плюс можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку следует запивать небольшим количеством воды.

Рекомендуемая доза препарата Сартвал Плюс – 1 таблетка в день. В зависимости от клинических показателей, может быть назначена дозировка 80 мг валсартана и 12.5 мг гидрохлортиазида или 160 мг валсартана и 12.5 мг гидрохлортиазида, или 320 мг валсартана и 12.5 мг гидрохлортиазида. При необходимости может быть назначено 160 мг валсартана и 25 мг гидрохлортиазида или 320 мг валсартана и 25 мг гидрохлортиазида.

В случае клинической необходимости, у пациентов, давление крови которых не контролируется монотерапией валсартаном или гидрохлортиазидом, возможен переход к комбинированной терапии. С целью снижения риска гипотензии и других побочных эффектов рекомендовано титрование отдельных компонентов, в том числе при повышении дозы. Доза может быть увеличена после 1–2 недель лечения до максимальной 320 мг валсартана и 25 мг гидрохлортиазида один раз в день, путем увеличения дозирования одного из компонентов.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг валсартана и 25 мг гидрохлортиазида.

У большинства пациентов максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2 – 4 недель. Однако, для некоторых пациентов, может потребоваться 4 – 8 недель лечения. Это должно быть учтено при титровании дозы.

Сартвал Плюс не рекомендуется в качестве начальной терапии у пациентов с дефицитом объема циркулирующей крови.

У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Если необходимый терапевтический эффект не наблюдается в течение 8 недель применения 320 мг валсартана и 25 мг гидрохлортиазида в сутки, следует рассмотреть вопрос о применении дополнительных или альтернативных антигипертензивных лекарственных средств.

Дети

Сартвал Плюс не рекомендуется применять детям младше 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (от >1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: нечасто - парестезия; очень редко - головокружение; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органов зрения: нечасто - нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; частота неизвестна - некардиогенный отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; очень редко - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - ухудшение функции почек.

Общие реакции: нечасто - утомляемость.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - повышение уровня мочевой кислоты, креатинина, билирубина в сыворотке, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение содержания азота мочевины в крови, нейтропения.

Побочные явления, которые наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, независимо от причинно-следственной связи с препаратом: абдоминальная боль, боль в верхней части живота, чувство тревоги, артрит, астения, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, носовое кровотечение, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, грипп, бессонница, судороги мышц, растяжение связок, растяжение мышц, заложенность носа, ринофарингит, тошнота, боль в шее, отек, периферический отек, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, фаринголарингеальная боль, поллакиурия, повышение температуры, застойные явления в околоносовых пазухах, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нечеткость зрения.

Сартвал Плюс может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для каждого из компонентов в отдельности, даже если такие реакции не наблюдались в клинических исследованиях и в ходе постмаркетинговых исследований.

Валсартан

Побочные эффекты, полученные в результате постмаркетинговых и лабораторных исследованиях, которые невозможно классифицировать по частоте: снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, гиперчувствительность, включая сывороточную болезнь, увеличение концентрации калия в сыворотке крови, гипонатриемия, васкулит, повышение уровня функции печени, ангионевротический отек, сыпь, буллезный дерматит, зуд, ухудшение почечной функции. Нечасто - вертиго, абдоминальная боль.

Следующие дополнительные побочные отмечали в клинических испытаниях у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отек, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Гидрохлоротиазид

Очень часто: увеличение липидов крови (как правило, при приеме в высоких дозах), гипокалиемия.

Часто: гипомагниемия, гиперурикемия, крапивница и другие формы сыпи, уменьшение аппетита, тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, выраженность которой возрастает при употреблении алкоголя, применении средств для наркоза или седативных средств, импотенция.

Редко: гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение состояния больных диабетом, реакции фоточувствительности, дискомфорт в области ЖКТ, запор и диарея, холестаз или желтуха, аритмия, головная боль, головокружение, расстройства сна, депрессия, парестезия, нарушения зрения (преимущественно на первых неделях лечения), тромбоцитопения, иногда с пурпурой.

Очень редко: гипохлоремический алкалоз, некротический васкулит и токсический эпидермальный некроз, кожные реакции, напоминающие системную красную волчанку, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, панкреатит, лейкопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, реакции гиперчувствительности - нарушения со стороны дыхательной системы, включая пневмонию и отек легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особые указания»).

Частота неизвестна: мультиформная эритема, острая закрытоугольная глаукома, апластическая анемия, острая почечная недостаточность, нарушение почечной функции, повышение температуры, астения, мышечные спазмы, немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь

220037, г. Минск. Товарищеский пер.,2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375 (17) 242 00 29;

факс: +375 (17) 242 00 29

эл. почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by

http://www.rceth.by.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, а также к другим лекарственным препаратам, являющимся производными сульфонамидов;
• тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени, холестаз;
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом II типа или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²)

Как и другие препараты, напрямую воздействующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), Сартвал Плюс нельзя применять при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Учитывая механизм действия блокаторов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключать риск для плода. Имеются сообщения о том, что действие иАПФ (один из классов препаратов, воздействующих на РААС) на плод, в случае их применения во II и III триместре беременности, может приводить к его повреждению и гибели. Кроме того, по ретроспективным данным, применение иАПФ в первом триместре беременности связано с потенциальным риском врожденных дефектов. Сообщалось о случаях спонтанных абортов, олигогидроамнионе и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых во время беременности по неосторожности принимали валсартан.

Если беременность была обнаружена в ходе лечения препаратом, прием Сартвала Плюс должен быть немедленно прекращен.

Клинические соображения

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с заболеванием

Гипертензия во время беременности увеличивает материнский риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах (например, необходимость в кесаревом сечении и послеродовое кровотечение). Для плода гипертония увеличивает риск задержки внутриутробного роста и внутриутробной смерти.

Риск для плода/новорожденного

Олигогидрамниоз (маловодие) у беременных женщин, принимающих препараты, воздействующие на РААС, во втором и третьем триместрах беременности может приводить у плода к: снижению функции почек, приводящей к анурии, и почечной недостаточности, гипоплазии легких, деформациям скелета, включая гипоплазию черепа, гипотонии и смерти.

В случае случайного применения матерью БРА необходимо проведение надлежащего мониторинга плода.

Новорожденные, матери которых принимали БРА, должны внимательно наблюдаться из-за возможной артериальной гипотензии.

Данные, полученные в исследованиях у животных

Валсартан

В исследованиях эмбриофетального развития у мышей, крыс и кроликов фетотоксичность в сочетании с материнской токсичностью у крыс наблюдалась при приеме дозы валсартана 600 мг/кг/день, что примерно в 6 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека при приведении дозы к мг/м² (расчеты предполагают дозу внутрь 320 мг/день и массу пациента 60 килограмм), а у кроликов при дозе 10 мг/кг/день, что составляет примерно 0.6 от максимальной рекомендуемой дозы для человека при приведении дозы к мг/м² (расчеты предполагают дозу внутрь 320 мг/день и массу пациента 60 килограмм). У мышей при приеме дозы валсартана 600 мг/кг/день, что примерно в 9 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека при приведении дозы к мг/м² (расчеты предполагают дозу внутрь 320 мг/день и массу пациента 60 килограмм) доказательств материнской токсичности или фетотоксичности получено не было.

Гидрохлортиазид

В исследованиях у животных у гидрохлоротиазида не были выявлено тератогенного действия, а также влияния на фертильность и зачатие. Тератогенный потенциал не выявлен при исследованиях на животных 3 видов. У крыс фетотоксичность, связанная с дозой, отсутствовала после перорального приема доз на уровне 0, 100, 300 и 1000 мг/кг. Снижение прироста массы у грудных крысят объяснялось высокой дозой и мочегонными эффектами гидрохлоротиазида, с последующим воздействием на производство молока.

Грудное вскармливание

Отсутствует информация о выделении валсартана с грудным молоком. В исследованиях на крысах валсартан выделялся в молоко кормящих крыс. Гидрохлортиазид проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Исходя из этого, применение препарата Сартвал Плюс во время кормления грудью не рекомендуется.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Как и другие препараты, напрямую воздействующие на РААС, Сартвал Плюс не должен использоваться у женщин, планирующих беременность. Специалисты здравоохранения, назначающие любые препараты, воздействующие на РААС, должны консультировать женщин детородного возраста о потенциальном риске приема данных препаратов во время беременности.

Бесплодие

Информация о влиянии валсартана или гидрохлортиазида на фертильность человека отсутствует. Исследования у крыс не показали каких-либо эффектов влияния валсартана или гидрохлортиазида на фертильность.

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции почек (КК > 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Изменение баланса электролитов.

Необходима осторожность при совместном применении препарата Сартвал Плюс с солями калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин). Сообщалось о случаях гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Лечение тиазидными диуретиками часто связано с возникновением гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.

Выведение кальция снижается тиазидными диуретиками, что может привести к гиперкальциемии. Как и для любого пациента, получающего диуретическую терапию, необходимо проводить периодический контроль сывороточных электролитов.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК

У пациентов с тяжелой степенью дефицита натрия и/или объема циркулирующей крови в организме, например, у тех, которые получают высокие дозы диуретиков, в отдельных случаях после начала терапии препаратом Сартвал Плюс может наблюдаться симптоматическая гипотензия. Перед началом лечения следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК.

При артериальной гипотензии пациента следует уложить и, если необходимо, провести в/в инфузию раствора натрия хлорида. Лечение можно продолжить сразу после стабилизации АД.

Стеноз почечной артерии

Сартвал Плюс не следует применять для лечения артериальной гипертензии у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или односторонним стенозом артерии единственной почки, т.к. уровни мочевины крови и креатинина в сыворотке у этих пациентов могут увеличиваться.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Сартвал Плюс следует принимать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) из-за содержания гидрохлоротиазида в составе препарата. Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хронической болезнью почек. Они неэффективны в качестве монотерапии при почечной недостаточности тяжелой степени, но могут быть полезны при применении с осторожностью совместно с "петлевыми" диуретиками, даже у пациентов с КК < 30 мл/мин.

Данные о применении препарата Сартвала Плюс у пациентов с трансплантацией почки отсутствуют.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг. Максимальная доза у этих пациентов составляет одна таблетка 80 мг/12.5 мг (80 мг валсартана и 12.5 мг гидрохлоротиазида). Сартвал Плюс следует принимать с особой осторожностью у пациентов с билиарной обструкцией.

Ангионевротический отек

Сообщалось о случаях ангионевротического отека, в т.ч. отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, получавших валсартан; у некоторых из этих пациентов ранее развивался отек Квинке при приеме других лекарственных препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ. Следует немедленно прекратить прием препарата Сартвала Плюс при развитии ангионевротического отека; таким пациентам в будущем препарат назначать не следует.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики усиливают или активируют проявления системной красной волчанки.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазиды могут снижать почечную экскрецию кальция и вызывать незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком гиперпаратиреоидизма. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез прием тиазидов должен быть прекращен.

При приеме тиазидных диуретиков сообщалось о случаях возникновения реакций фоточувствительности. Если данные реакции возникают, рекомендуется прекратить лечение. Если возобновление приема является необходимым, рекомендуется избегать воздействия солнечного облучения и искусственных ультрафиолетовых лучей.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не рекомендуется принимать валсартан.

Общие нарушения

Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее распространены у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой кратковременной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают потерю остроты зрения или боль в глазах, которые возникают, как правило, в течение нескольких часов или недель после начала приема лекарственного средства. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При проявлении симптомов необходимо как можно скорее прекратить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Сердечная недостаточность/постинфарктное состояние

Как следствие угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), у лиц с повышенной чувствительностью могут наблюдаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение иАПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина могло стать причиной олигурии и/или прогрессирующей азотемии, острой почечной недостаточности (редко) и/или летального исхода. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии всегда должна включать мониторинг функции почек.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров следует соблюдать особую осторожность у пациентов с аортальным или митральным стенозом, а также гипертрофической кардиомиопатией.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС)

Следует избегать совместного применения антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с иАПФ или алискиреном, особенно у пациентов с диабетической нефропатией. В отдельных случаях, когда совместное применение иАПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, артериального давления. Это относится к назначению валсартана в качестве дополнительной терапии к иАПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиронолактона), у которых наблюдается сохранение симптомов хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии.

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, был выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПСК)] после применения более высоких суммарных доз гидрохлортиазида.

Фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазида может выступать в качестве возможного механизма развития НМРК. Пациентов, принимающих гидрохлортиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, о необходимости регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и о незамедлительном предоставлении сообщений о любых подозрительных новообразованиях на коже. Для снижения риска развития рака кожи пациентам следует сообщить о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и УФ- лучей, а, в случае воздействия, адекватную защиту кожных покровов. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. У пациентов, ранее перенесших НМРК, также может потребоваться пересмотреть применение гидрохлортиазида.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлортиазида.

Отек легких обычно развивается в течение периода от нескольких минут до нескольких часов после приема гидрохлортиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если подозревается диагноз ОРДС, валсартан/гидрохлортиазид следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований по оценке влияния препарата Сартвал Плюс на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами пациенты должны учитывать возможность возникновения головокружения или слабости. Как и при назначении других антигипертензивных средств, пациентам необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с движущимися механизмами.

Симптомы: выраженная артериальная гипотензия, которая, в свою очередь, может привести к угнетению сознания, развитию сердечной недостаточности и/или гиповолемическому шоку.

При передозировке гидрохлоротиазидом возможны тошнота, сонливость, гиповолемия, нарушение баланса электролитов, и, как следствие, аритмия и мышечные спазмы.

Лечение: терапевтические мероприятия зависят от давности приема чрезмерной дозы, а также вида и тяжести симптомов, при этом в первую очередь следует нормализовать гемодинамику. При передозировке в зависимости от времени, прошедшего после приема препарата, принимаемые меры должны включать стимуляцию рвоты, промывание желудка и/или прием активированного угля.

При артериальной гипотензии следует уложить пациента в горизонтальное положение и безотлагательно обеспечить восстановление водно-солевого баланса путем введения изотонического солевого раствора.

Валсартан не выводится из организма с помощью гемодиализа вследствие высокой степени связывания с белками плазмы, но для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.

Антигипертензивный эффект препарата может усиливаться при одновременном приеме с другими антигипертензивными препаратами. Требуется осторожность и контроль уровня калия в сыворотке крови при применении данного препарата с солями калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (гепарин и др.)

При одновременном назначении НПВП и антагонистов ангиотензина II возможно уменьшение антигипертензивного эффекта. Кроме того, у пациентов пожилого возраста, истощенных (включая тех, кто находится на лечении диуретиками), или с нарушениями функции почек, одновременный прием антагонистов ангиотензина II и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. Таким образом, рекомендуется контролировать функцию почек при назначении или изменении дозы валсартана у пациентов, одновременно принимающих НПВП.

Одновременный прием ингибиторов переноса (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксных транспортеров (ритонавир) может усиливать действие валсартана.

Не было отмечено клинически значимого взаимодействия при проведении монотерапии валсартаном на фоне приема следующих препаратов: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Сообщалось о временном повышении концентрации лития в сыворотке крови и проявлении токсичности при одновременном приеме с иАПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и тиазидами. Поскольку тиазиды снижают почечный клиренс лития, можно предположить увеличение риска токсичности лития при применении Сартвала Плюс. Рекомендуется тщательный контроль концентрации лития в сыворотке крови при их одновременном применении.

Благодаря тиазидному компоненту, входящему в состав лекарственного препарата Сартвала Плюс, возможно следующее лекарственное взаимодействие: тиазиды потенцируют действие производных кураре.

Применение НПВП (например, производных салициловой кислоты, индометацина) может ослабить диуретическую и антигипертензивную активность тиазидного диуретика, входящего в состав препарата Сартвала Плюс. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Гипокалиемический эффект диуретиков могут повысить калийуретические диуретики, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты. При совместном приеме препаратов наперстянки и тиазидных диуретиков возрастает вероятность развития аритмии, поскольку тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию и гипомагниемию.

Из-за риска развития гипокалиемии, гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью с препаратами, которые могут вызвать аритмию типа "пируэт": класс I а антиаритмических препаратов (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), класс III антиаритмических препаратов (например, амиодарон, соталол), некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, сульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол), другие препараты (например, бепридил, цизаприд, эритромицин в/в, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в).

Может возникать необходимость коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств.

Параллельное назначение тиазидных диуретиков может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу, повысить риск возникновения побочных реакций, обусловленных амантадином, увеличить гипергликемическое эффект диазоксида, а также уменьшить выведение почками цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Биодоступность тиазидных диуретиков могут повышать антихолинергические средства (например, атропин, бипериден), очевидно, вследствие снижения перистальтики желудка и кишечника и скорости опорожнения желудка.

Имеются сообщения о случаях гемолитической анемии, которая имела место при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.

Всасывание тиазидных диуретиков замедляет холестирамин.

В результате одновременного применения тиазидных диуретиков и витамина D или солей кальция возможно повышение концентрации кальция в сыворотке крови.

Необходим мониторинг электролитного баланса сыворотки крови при совместном применении с лекарственными средствами, вызывающими гипонатриемию (например, антидепрессанты, антипсихотические средства, противоэпилептические средства).

При одновременном применении с циклоспоринами повышается риск возникновения гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Одновременный прием тиазидных диуретиков с алкоголем, барбитуратами или наркотиками может приводить к развитию ортостатической гипотензии.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана, с другими веществами, действующими на РАС, связано с увеличением количества случаев гипотензий, гиперкалиемий и изменений функции почек по сравнению с монотерапией. Рекомендуется контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень электролитов у пациентов, применяющих Сартвал Плюс и другие вещества, влияющие на РАС.
На основе имеющихся данных, двойная блокада РАС с применением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина или алискирена не может быть рекомендована никакому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией. Противопоказано одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартана или иАПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или умеренной/ тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С, предохранять от действия влаги.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

САНДОЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО "Sandoz Pharmaceuticals d.d." (Словения) в Республике Беларусь

220084 Минск, Академика Купревича ул. 3, оф. 49 Тел.: (375-17) 3701620

adverse.event.belarus@sandoz.com