ЭНТЕКАВИР САНДОЗ
(Sandoz Pharmaceuticals, d.d., Словения)
таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 28 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слегка желтоватого цвета, овальные, немного изогнутые, со скошенными гранями, с оттиском "LDT" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| телбивудин | 600 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия крахмала гликолат (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль (макрогол) 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е171).
14 шт. - блистеры (2) - упаковки.
Противовирусный препарат, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида. Активность в отношении полимеразы ДНК вируса гепатита В. Подвергается активному фосфорилированию клеточными киназами до активной трифосфатной формы, с внутриклеточным T1/2 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат тормозит ДНК-полимеразу вируса гепатита В (обратную транскриптазу), конкурируя с тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудин-5'-трифосфата в вирусную ДНК вызывает обрыв цепи ДНК, что тормозит репликацию вируса гепатита В. Телбивудин является ингибитором синтеза как первой цепочки ДНК вируса гепатита В (50% эффективная концентрация 0.4-1.3 мкМ), так и второй цепочки (50% эффективная концентрация 0.12-0.24 мкМ). При этом телбивудин-5'-трифосфат в концентрациях до 100 мкМ не тормозит клеточные ДНК-полимеразы α, β и γ у человека. В исследованиях структуры митохондрий человека, их функции и содержания в них ДНК телбивудин не проявлял токсического эффекта в концентрациях до 10 мкМ и не увеличивал продукцию молочной кислоты in vitro.
Всасывание
У здоровых добровольцев после приема препарата внутрь в однократной дозе 600 мг Cmax телбивудина в плазме крови составляла 3.2±1.1 мг/мл и достигалась через 3±1 ч после приема. AUC составляла 28.0±8.5 мг х ч/мл. Индивидуальная вариабельность показателей системного действия (Cmax, AUC) составляет < 30%. Абсорбция телбивудина и системное действие на организм не менялись при однократном приеме препарата в дозе 600 мг вместе с пищей.
Распределение
Фармакокинетические параметры телбивудина носят линейный характер в диапазоне доз от 25 мг до 1800 мг. Равновесное состояние достигается за 5-7 дней приема препарата 1 раз/сут с приблизительной аккумуляцией системного воздействия в 1.5 раза и предполагаемым T1/2 с учетом кумуляции равным 15 ч. При постоянном приеме телбивудина в дозе 600 мг/сут Css в плазме составляет приблизительно 0.2-0.3 мкг/мл.
Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3.3%). Кажущийся Vd телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях.
Метаболизм
При назначении телбивудина, меченного 14С, людям образования его метаболитов не выявлено. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450.
Выведение
После достижения Cmax снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с T1/2 конечной фазы 41.8-11.8 ч.
Телбивудин выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы появляется в моче в течение 7 дней.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Не имеется существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.
Фармакокинетические особенности применения Себиво у детей не установлены.
Фармакокинетика телбивудина при приеме в однократной дозе изучалась у пациентов, не страдающих хроническим вирусным гепатитом, с различной степенью нарушений функции почек (оценка по клиренсу креатинина). У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности и снижение общего клиренса телбивудина. При назначении пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек Себиво следует увеличивать интервал между приемами препарата. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Себиво следует принимать после проведения гемодиализа. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%. После проведенного гемодиализа коррекция режима дозирования препарата проводится в зависимости от значения КК. При регулярном гемодиализе коррекции дозирования препарата не требуется.
Фармакокинетика телбивудина после приема в однократной дозе 600 мг изучалась у пациентов, не страдающих хроническим вирусным гепатитом с нарушениями функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось. Не требуется изменения дозы Себиво у пациентов с нарушением функции печени.
Показания устанавливаются на основании вирусологических, серологических, биохимических и гистологических реакций, которые наблюдаются у пациентов с хроническим гепатитом В, позитивных и негативных на антиген вируса гепатита В (HBeAg).
Для лечения хронического гепатита В рекомендуемая доза Себиво составляет 600 мг (1 таб.) 1 раз/сут внутрь независимо от приема пищи. Оптимальная продолжительность лечения не установлена.
У пациентов с почечной недостаточностью при КК > 50 мл/мин коррекция рекомендуемой дозы не требуется. При КК < 50 мл/мин, включая почечную недостаточность в терминальной стадии с необходимостью гемодиализа, требуется коррекция интервала между приемами препарата в соответствии с таблицей 1.
Таблица 1. Коррекция интервала между приемами препарата Себиво у пациентов с почечной недостаточностью
| КК (мл/мин) | Доза Себиво |
| ≥50 | 600 мг 1 раз/сут |
| 30-49 | 600 мг каждые 48 ч |
| < 30 (состояние, не требующее проведения гемодиализа) | 600 мг каждые 72 ч |
| Терминальная стадия почечной недостаточности | 600 мг каждые 96 ч |
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы препарата не требуется.
Оценка побочных реакций основана, в основном, на двух двойных слепых исследованиях 007 GLOBE и NV-02B-015, в ходе которых 1699 пациентов в течение 104 недель принимали телбивудин в дозе 600 мг/сут (n=847) либо ламивудин (n=852). В целом, оба препарата имели сопоставимый профиль безопасности.
В таблице 2 приведены побочные реакции, зарегистрированные в данных исследованиях, с классификацией по органам/системам и со следующим определением частоты возникновения: распространенные (> 1/100, < 1/10), нераспространенные (> 1/1000, < 1/100).
Таблица 2. Клинические побочные реакции у пациентов с хроническим гепатитом В в ходе 104 недель лечения телбивудином 600 мг в исследованиях 007 GLOBE и NV-02B-01
| Со стороны нервной системы | |
| Распространенные | Головная боль, головокружение |
| Нераспространенные | Периферическая невропатия |
| Со стороны пищеварительной системы | |
| Распространенные | Повышение амилазы в крови, диарея, повышение липазы, тошнота |
| Гепатобилиарные нарушения | |
| Распространенные | Повышение АЛТ |
| Нераспространенные | Повышение АСТ |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Распространенные | Сыпь |
| Со стороны костно-мышечной системы | |
| Распространенные | Повышение КФК в крови |
| Нераспространенные | Миопатия, миалгия и артралгия |
| Общие нарушения | |
| Распространенные | Утомляемость |
| Нераспространенные | Слабость |
В указанных исследованиях наблюдалось повышение КФК при назначении обоих препаратов. За время лечения повышение КФК до 3/4 максимального уровня наблюдалось у 12.6% пациентов, получавших телбивудин и у 4%, получавших ламивудин. В большинстве случаев возрастание КФК было бессимптомным, при дальнейшем лечении уровень КФК, как правило, снижался. Анализ клинических побочных эффектов у пациентов с повышением КФК не выявил достоверного различия между пациентами, получавшими телбивудин и ламивудин.
Возможно колебание уровня АЛТ во время лечения.
Опыт применения в постмаркетинговый период
Поскольку о таких реакциях сообщается добровольно от неопределенного числа населения, не всегда возможно надежно оценить их частоту.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - рабдомиолиз.
Клинических данных о применении телбивудина у беременных женщин нет. Себиво можно применять при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Следует принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.
Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим Себиво, следует отказаться от грудного вскармливания.
Клинические данные о влиянии телбивудина на женскую и мужскую репродуктивную функцию отсутствуют.
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с нарушениями функции почек при КК >50 мл/мин коррекция дозы не требуется. У пациентов с КК < 50 мл/мин необходима корреляция интервала между приемами, как показано в таблице:
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Доза Себиво |
| >50 | 600 мг 1 раз/сут |
| 30-49 | 600 мг каждые 48 ч |
| < 30 (состояние, не требующее проведения гемодиализа) | 600 мг каждые 72 ч |
| Терминальная стадия заболевания почек | 600 мг каждые 96 ч |
Пациентам находящимся на гемодиализе следует принимать Себиво после проведения сеанса гемодиализа.
После прекращения терапии гепатита В препаратом Себиво отмечались тяжелые обострения гепатита В. Необходимо проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени в случае приостановки лечения. При необходимости следует сразу возобновить терапию препаратами для лечения гепатита В.
При применении аналогов нуклеотида/нуклеозида в качестве монотерапии или в комбинации с антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактацидоза и тяжелой гепатомегалии, иногда с летальным исходом.
При применении телбивудина сообщалось о случаях миопатии, возникавших через несколько недель или месяцев после начала терапии. Миопатия также была диагностирована при применении других препаратов этого класса. При постмаркетинговом применении телбивудина были зарегистрированы единичные случаи рабдомиолиза. Неосложненная миалгия была зафиксирована у пациентов, получавших лечение телбивудином. Среди больных с миопатией, ассоциированной с телбивудином, не было выявлено единого принципа, который бы связывал степень или время повышения КК с приемом телбивудина. Кроме того, факторы, способствующие развитию миопатии среди пациентов, принимающих телбивудин, неизвестны. Пациентам необходимо советовать немедленно сообщать о каких-либо постоянных невыясненных болях или слабости в мышцах. Терапию телбивудином необходимо прекратить, если миопатия диагностирована. Врачи должны тщательно контролировать состояние пациентов с риском возникновения миопатии.
При применении телбивудина были сообщения о случаях периферической невропатии. В случае развития периферической невропатии лечение телбивудином должно быть пересмотрено. Повышение риска развития периферической невропатии наблюдалось при одновременном применении телбивудина и пегилированного интерферона альфа-2а. Такой повышенный риск не может быть исключен для других интерферонов альфа (пегилированный или стандартный). Кроме того, эффективность комбинации телбивудина и интерферона альфа в настоящее время не установлена.
Применение Себиво вместе с лекарственными средствами, способными влиять на функцию почек, может стать причиной изменения концентраций телбивудина или сопутствующих препаратов в плазме.
Адекватные и надлежащим образом контролированные исследования лечения телбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к ламивудину не проводились. В условиях in vitro телбивудин показал эффективность в отношении одинарных мутаций штамму вируса гепатита В M204V при отсутствии активности в отношении двойных мутаций M204V/L180M и одинарных мутаций штаммов вируса M204I.
Безопасность и эффективность телбивудина у людей с пересаженной печенью неизвестна. Фармакокинетика равновесной концентрации телбивудина не изменялась при постоянном приеме в комбинации с циклоспорином. Если есть необходимость назначить лечение телбивудином пациентам с пересаженной печенью, которые принимали или принимают иммунодепрессанты с известным влиянием на функцию печени (в частности, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию печени до и во время лечения Себиво.
Себиво не исследовался среди пациентов с гепатитом В, имевших сопутствующие инфекции (например, одновременно были инфицированы ВИЧ, вирусом гепатита С или D).
Клинические исследования телбивудина не проводились у пациентов старше 65 лет, в количестве достаточном для определения отличия их реакций по сравнению с пациентами более молодого возраста. В целом, назначать Себиво пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, учитывая распространенное в этой возрастной группе ухудшение функции печени из-за сопутствующих заболеваний и сопутствующий прием других лекарственных препаратов.
Пациентов необходимо информировать, что лечение Себиво не уменьшает риск передачи вируса гепатита В половым путем или с кровью.
Использование в педиатрии
Исследования по лечению данным препаратом детей в возрасте до 16 лет не проводилось. Поэтому до получения более полного объема информации Себиво не рекомендуется применять в педиатрии.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Рекомендации отсутствуют.
Случаев передозировки Себиво не отмечалось. Телбивудин хорошо переносится в дозах до 1800 мг/сут, в 3 раза превышающих рекомендуемые суточные дозы. Не определена максимальная переносимая доза телбивудина.
Лечение: в случае передозировки следует отменить препарат и назначить соответствующую общую поддерживающую терапию.
Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при назначении Себиво с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.
In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, протекающие при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1, и 3А4 цитохрома Р450 в печени. У животных телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Учитывая приведенные результаты и известные пути элиминации телбивудина, существует низкая потенциальная возможность взаимодействия Себиво с другими препаратами на уровне цитохрома Р450.
Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись при постоянном приеме в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, циклоспорином или интерфероном альфа-2а. Кроме того, телбивудин не влияет на фармакокинетику ламивудина, адефовира, дипивоксила или циклоспорина. Нет никакого определенного вывода относительно влияния телбивудина на фармакокинетику пегилированного интерферона альфа-2а вследствие высокой постоянной изменчивости концентраций последнего. Клинически доказано, что комбинация телбивудина (600 мг ежедневно) и пегилированного интерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз/нед. п/к) увеличивает риск развития периферической невропатии. Механизм данного явления неизвестен. Такой риск не может быть исключен для иных режимов лечения пегилированным интерфероном альфа-2а или других интерферонов альфа. Потенциальная эффективность терапии такой комбинацией в настоящее время исследуется.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Представительство АО "Novartis Pharma Services AG" (Швейцария) в Республике Беларусь
220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66
