Инструкция по применению СЕНТОР^® (SENTOR^®)

Фармакотерапевтическая группа: антагонист рецепторов ангиотензина II.

Лозартан является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип AT₁) предназначенным для приема внутрь. Ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, является основным активным гормоном РААС и важнейшим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (например, в гладкомышечных клетках сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и вызывает ряд важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.

Лозартан селективно блокирует АТ₁-рецепторы. Лозартан и его фармакологически активный метаболит карбоновой кислоты (Е-3174) как in vitrо, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан не оказывает агонистического действия и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме этого, лозартан не ингибирует АПФ (киназу II), фермент, расщепляющий брадикинин. Следовательно, лозартан не вызывает усиления нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

При применении лозартана наблюдается подавление отрицательной обратной связи в отношении секреции ренина, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови (АРП). Повышение АРП приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это повышение, антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. В течение 3 дней после прекращения лечения лозартаном содержание АРП и ангиотензина II снижается до начальных уровней.

И лозартан, и его основной активный метаболит обладают большим сродством к АТ₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам. В пересчете на массу, активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана.

Исследования по артериальной гипертензии

В ходе контролируемых клинических исследований с участием пациентов, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией от легкой до умеренной степени тяжести и получавших лозартан 1 раз/сут, отмечалось статистически значимое снижение систолического и диастолического АД. Измерение АД через 24 ч после приема препарата и через 5-6 ч после приема показало снижение АД в течение 24 ч; естественный суточный ритм был сохранен. Снижение АД в конце интервала приема препарата составляло 70-80% от значений, наблюдавшихся через 5-6 ч после приема.

Прекращение лечения лозартаном не вызывало резкого повышения АД у пациентов, страдающих артериальной гипертензией (рикошетной гипертензии). Несмотря на выраженное снижение АД, применение лозартана не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС.

Лозартан в равной степени эффективен для лечения мужчин и женщин, молодых (моложе 65 лет) и пожилых пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Исследование LIFE

Исследование влияния лозартана на снижение риска конечной точки при артериальной гипертензии (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - LIFE) являлось рандомизированным тройным слепым активно-контролируемым исследованием, в которое были включены 9193 пациента в возрасте от 55 до 80 лет с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной данными ЭКГ. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие лозартан в дозе 50 мг 1 раз/сут или атенолол в дозе 50 мг 1 раз/сут. Если не удавалось достигнуть целевого АД (<140/90 мм рт. ст.), сначала схему лечения дополняли приемом гидрохлоротиазида (12.5 мг) и, при необходимости, увеличивали дозу лозартана или атенолола до 100 мг 1 раз/сут. Другие антигипертензивные препараты, за исключением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или бета-адреноблокаторов, назначались, если требовалось достичь целевого АД.

Средняя продолжительность последующего медицинского наблюдения составляла 4.8 лет.

Первичной конечной точкой являлась комбинированная точка числа летальных исходов от сердечно-сосудистых причин и снижение совокупной смертности от сердечно-сосудистых причин, инсультов и инфарктов миокарда. АД было снижено в значительной степени до схожих показателей в обеих группах. Лечение лозартаном привело к снижению риска достижения конечной точки на 13% (р=0.021, 95% доверительный интервал 0.77-0.98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Главным образом, этот результат был достигнут за счет снижения количества инсультов. Лечение лозартаном снижало риск инсульта на 25% по сравнению с атенололом (р=0.001, 95% доверительный интервал 0.63-0.89). Уровень смертности от инфаркта миокарда и сердечно-сосудистых причин значимо не различался в обеих группах.

Раса

По результатам исследования LIFE, пациенты негроидной расы, получавшие лозартан, имели более высокий риск достижения первичной комбинированной конечной точки, т.е. сердечно-сосудистого события (например, инфаркта или летального исхода от сердечно-сосудистых причин) и, в особенности, инсульта, чем пациенты негроидной расы, получавшие атенолол. Поэтому результаты, полученные в ходе исследования LIFE, касающиеся лозартана по сравнению с атенололом в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости/смертности, неприменимы к пациентам негроидной расы с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Исследование RENAAL

Исследование RENAAL - снижение риска конечной точки у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM - non insulin dependent diabetes mellitus) на фоне лечения лозартаном, антагонистом рецепторов ангиотензина II - являлось контролируемым клиническим исследованием, проводившимся во всем мире с участием 1513 пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа с протеинурией в сочетании с артериальной гипертензией или без нее. 751 пациент получал лечение лозартаном. Целью исследования было продемонстрировать, что, кроме снижения АД, лозартан калия оказывает защитное действие на почки (нефропротективное действие).

Пациенты с протеинурией и концентрацией креатинина в сыворотке в диапазоне 1.3-3 мг/дл были рандомизированы в группы, одна группа получала лозартан в дозе 50 мг 1 раз/сут (при необходимости проводилось титрование дозы), а другая - плацебо. Лечение проводилось на фоне обычной гипотензивной терапии, за исключением применения ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Исследователям были даны инструкции при необходимости увеличить дозу препарата до 100 мг; 72% пациентов принимали препарат в дозе 100 мг 1 раз/сут большую часть времени. Другие антигипертензивные препараты (диуретики, блокаторы кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторы, а также антигипертензивные средства центрального действия) разрешалось применять в качестве дополнительной терапии по требованию в обеих группах. Последующее медицинское наблюдение за пациентами длилось до 4.6 лет (в среднем 3.4 года).

Первичной конечной точкой являлась комбинированная точка удвоения концентрации креатинина в сыворотке и терминальная стадия почечной недостаточности (необходимость диализа или трансплантации почки) или смерть.

Результаты показали, что лечение лозартаном (327 случаев) по сравнению с плацебо (359 случаев) привело к 16.1% снижению (р=0.022) количества пациентов, достигших первичной конечной точки. Полученные результаты также продемонстрировали значительное снижение риска в отношении следующих компонентов первичной комбинированной конечной точки: 25.3% снижение риска удвоения концентрации креатинина в сыворотке (р=0.006); 28.6% снижение риска развития терминальной стадии почечной недостаточности (р=0.002); 19.9% снижение риска развития терминальной стадии почечной недостаточности или смерти (р=0.009); 21% снижение риска удвоения концентрации креатинина в сыворотке или развития терминальной стадии почечной недостаточности (р=0.01).

Статистически значимых различий в уровне смертности от любой причины между двумя группами не наблюдалось. В ходе данного исследования лозартан, как правило, переносился хорошо, процент пациентов, прервавших терапию по причине нежелательных реакций, сопоставим с процентом, зарегистрированным в группе, получавшей плацебо.

Исследование HEAAL

Исследование HEAAL - оценка риска конечной точки у пациентов с сердечной недостаточностью на фоне лечения лозартаном, антагонистом рецепторов ангиотензина II - являлось контролируемым клиническим исследованием, проводившимся во всем мире с участием 3834 пациентов в возрасте от 18 до 98 лет, страдающих сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYNA) и непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие лозартан в дозе 50 мг или 150 мг 1 раз/сут, на фоне проведения обычной гипотензивной терапии, за исключением применения ингибиторов АПФ.

Медицинское наблюдение за пациентами продолжалось более 4 лет (в среднем 4.7 года). Первичной конечной точкой являлась комбинированная точка летальных исходов от любой причины или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.

Результаты показали, что лечение с использованием лозартана в дозе 150 мг (828 случаев) по сравнению с дозой 50 мг (889 случаев) привело к 10.1% снижению риска (р=0.027, 95% доверительный интервал 0.82-0.99) в отношении количества пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки. Главным образом, этот результат был достигнут за счет снижения количества госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью. Лечение лозартаном в дозе 150 мг снижало риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью на 13.5% по сравнению с лозартаном 50 мг (р=0.025, 95% доверительный интервал 0.76-0.98). Значимых различий по проценту смертности от любой причины между двумя группами не наблюдалось. Нарушение функции почек, артериальная гипотензия и гиперкалиемия чаще наблюдались в группе, получавшей лозартан в дозе 150 мг, однако эти побочные реакции не привели к значительно большему проценту пациентов, прервавших лечение в группе, получавшей лозартан в дозе 150 мг.

Исследования ELITE I и ELITE II

В ходе исследования ELITE I, продолжавшегося более 48 недель и включавшего 722 пациента с сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYNA), никаких различий между пациентами, получавшими лечение лозартаном и получавшими лечение каптоприлом, в отношении первичной конечной точки, т. е. изменений функции почек при длительном применении, не наблюдалось. В ходе исследования было обнаружено, что при лечении лозартаном, по сравнению с лечением каптоприлом, отмечалось неожиданное снижение смертности, однако исследование ELITE II, описанное ниже, не подтвердило этого различия.

В рамках исследования ELITE II лозартан в дозе 50 мг 1 раз/сут (начальная доза составляла 12.5 мг 1 раз/сут, затем доза была увеличена до 25 мг и в последствие до 50 мг 1 раз/сут) сравнивался с каптоприлом по 50 мг 3 раза/сут (начальная доза составляла 12.5 мг 3 раза/сут, затем доза была увеличена до 25 мг и впоследствии до 50 мг 3 раза/сут). Первичной конечной точкой этого проспективного исследования являлась смертность от любой причины.

В ходе данного исследования медицинское наблюдение, длившееся почти 2 года (в среднем 1.5 года), было установлено за 3125 пациентами, страдающими сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA), с целью установить, приводит ли применение лозартана к снижению смертности от любой причины, по сравнению с каптоприлом. Конечная точка не подтвердила наличия статистически значимых различий между препаратами лозартан и каптоприл в отношении снижения уровня смертности от любой причины.

В обоих клинических исследованиях, контролируемых препаратом сравнения (не плацебо-контролируемых), с участием пациентов с сердечной недостаточностью лозартан переносился лучше, чем каптоприл, что подтверждалось значительно более низким процентом пациентов, прервавших лечение по причине возникновения нежелательных реакций, и более низкой частотой возникновения кашля.

В ходе исследования ELITE II повышенный уровень смертности наблюдался в небольшой подгруппе пациентов (22% всех пациентов с сердечной недостаточностью), изначально получавших бета-адреноблокаторы.

В двух крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes)) исследовалась комбинация ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

В исследование ONTARGET были включены пациенты с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D изучались пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали существенного положительного эффекта в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности и, в то же время, выявили повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией указанными препаратами. На основании подобия фармакодинамики эти результаты также применимы в отношении других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не должны совместно применяться у пациентов с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) изучалось преимущество добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа с хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием того и другого. Исследование было рано прекращено в связи с повышенным риском нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт встречались чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе плацебо. Серьёзные побочные реакции, такие как гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность, также чаще встречались в группе, получающей алискирен, в сравнении с группой плацебо.

Пациенты детского возраста

Артериальная гипертензия у детей.

Целью клинического исследования, в которое было включено 177 детей в возрасте от 6 до 16 лет с массой тела ≥20 кг и уровнем клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин/1.73 м², было установление гипотензивного действия лозартана у детей. Пациенты с массой тела от ≥20 кг до <50 кг получали лозартан в дозах 2.5, 25 или 50 мг/сут, а пациенты с массой тела ≥50 кг получали лозартан в дозах 5, 50 или 100 мг/сут. Через 3 недели было обнаружено, что однократное ежедневное применение лозаратана вызывало дозозависимое снижение АД.

В целом ответ на лечение носил дозозависимый характер. Зависимость ответа на лечение от дозы особенно очевидна при сравнении группы, получавшей самую низкую дозу, и группы, получавшей среднюю дозу (период I: -6.2 мм рт.ст. vs -11.65 мм рт.ст.), зависимость уменьшается при сравнении группы, получавшей среднюю дозу и группы, получавшей самую высокую дозу (период I: -11.65 мм рт.ст. vs -12.21 мм рт. ст.). Наименьшие из исследуемых доз, 2.5 и 5 мг, соответствующие средней ежедневной дозе 0.07 мг/кг, не оказывали устойчивого антигипертензивного действия.

Эти результаты подтвердились во II периоде исследования, когда после 3 недель лечения пациенты были рандомизированы в группы, получавшие лозартан или плацебо. Различия в показателях повышения АД увеличились по сравнению с группой получавшей плацебо, и были наибольшими в группе, получавшей среднюю дозу (6.7 мм рт.ст. для средней дозы vs 5.38 мм рт.ст. для наибольшей дозы). Минимальное повышение диастолического давления у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших лозартан в самой низкой дозе, было одинаковым, что вновь подтвердило предположение, что самая низкая доза лозартана не оказывает значимого антигипертензивного действия.

Воздействие длительного применения лозартана на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Также не была установлена эффективность длительного лечения пациентов детского возраста лозартаном, проводимого с целью снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Влияние лозартана на протеинурию оценивалось в ходе плацебо-контролируемого и активно (амлодипин) контролируемого клинического исследования, длившегося 12 недель и включавшего детей с артериальной гипертензией (n=60) и нормальным АД (n=246) в сочетании с протеинурией. У всех пациентов имелась протеинурия и скорость клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1.73 м2.

Протеинурия определялась как состояние, при котором соотношение белок/креатинин составляло 0.3. Пациенты с артериальной гипертензией (в возрасте от 6 до 18 лет) были рандомизированы в группы, получавшие либо лозартан (n=30), либо амлодипин (n=30). Пациенты с нормальным АД (в возрасте от 1 года до 18 лет) были рандомизированы в группы, получавшие либо лозартан (n=122), либо плацебо (n=124). Лозартан применяли в дозе от 0.7 мг/кг до 1.4 мг/кг (до максимальной дозы 100 мг/сут). Амлодипин применяли в дозе от 0.05 мг/кг до 0.2 мг/кг (до максимальной дозы 5 мг/сут).

В целом, после 12 недель лечения у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с исходным уровнем наблюдалось статистически значимое снижение протеинурии на 36% против 1% повышения в группах, получавших плацебо/амлодипин (p=0.001). У пациентов с артериальной гипертензией, получавших лозартан, снижение протеинурии по сравнению с исходным уровнем составило -41.5% (95% ДИ -29.9; -51.1) против +2.4% (95% ДИ -22.2; 14.1) в группе, получавшей амлодипин. Снижение диастолического и систолического АД было значительнее в группе, получавшей лозартан (-5.5/-3.8 мм рт.ст.), чем в группе, получавшей амлодипин (-0.1/+0.8 мм рт.ст.). У детей с нормальным АД также наблюдалось небольшое снижение АД при приеме лозартана (-3.7/-3.4 мм рт.ст.) по сравнению с группой, получавшей плацебо. Значимой корреляции между снижением протеинурии и АД отмечено не было, однако возможно, что снижение протеинурии в группе, получавшей лозартан, было частично обусловлено снижением АД. Долгосрочный эффект снижения протеинурии у детей не изучался.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, в результате этого образуется активный карбоксильный метаболит и другие неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет около 33%. Средние максимальные концентрации (C_max) лозартана и его активного метаболита достигается приблизительно через 1 ч и через 3-4 ч после приема, соответственно.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения (V_d) лозартана калия составляет 34 л.

Метаболизм

Приблизительно 14% перорально или в/в введенной дозы преобразуется в активный метаболит. При в/в или пероральном введении лозартана калия, меченного ¹⁴C, радиоактивность циркулирующей плазмы крови повышается из-за наличия в ней лозартана и его активного метаболита. У небольшого количества людей (приблизительно 1%) из лозартана образуется минимальное количество активного метаболита.

Кроме фармакологически активного метаболита также образуется ряд неактивных метаболитов.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана составляет 600 мл/мин, а его активного метаболита - 50 мл/мин. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном применении лозартана около 4% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде и 6% - в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном применении лозартана в дозах до 200 мг.

После приема внутрь концентрация лозартана и его активного метаболита снижается полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения (Т_1/2) приблизительно 2 ч и 6-9 ч соответственно. При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После перорального/внутривенного введения лозартана, меченного углеродом ¹⁴С, около 35% - 43% радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58% - 50% в каловых массах.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Значимых различий в концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у молодых и пожилых пациентов, страдающих артериальной гипертензией, не наблюдается.

У женщин, страдающих артериальной гипретензией, плазменные концентрации лозартана были почти в 2 раза выше, чем у мужчин, страдающих артериальной гипертензией, в то время как плазменные концентрации активного метаболита у мужчин и женщин существенно не отличались.

При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой или средней степени тяжести концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказывалась в 5 и 1.7 раза (соответственно) выше, чем у здоровых добровольцев мужского пола (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Концентрация лозартана в плазме не меняется у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/минуту. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у пациентов, находящихся на гемодиализе, AUC лозартана примерно в 2 раза выше.

Концентрация активного метаболита в плазме не меняется у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не удаляются из организма с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика у пациентов детского возраста

Фармакокинетика лозартана исследовалась с участием 50 детей, страдающих артериальной гипертензией, в возрасте от 1 мес до 16 лет после применения препарата один раз в день в дозе приблизительно от 0.54 до 0.77 мг/кг (средние дозы).

Полученные результаты показали, что образование активного метаболита лозартана происходит во всех возрастных группах. Согласно полученным результатам, фармакокинетические параметры лозартана после приема внутрь приблизительно одинаковы у младенцев, детей до 3 лет, детей дошкольного, школьного возраста и подростков. Фармакокинетические параметры метаболита по возрастным группам отличались в большей степени. При сравнении детей дошкольного возраста и подростков это различие становилось статистически значимым. Концентрация у младенцев/детей до 3 лет была сравнительно высокой.

• лечение первичной артериальной гипертензии у взрослых, а также у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет;
• лечение заболеваний почек у взрослых пациентов, страдающих артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа в сочетании с протеинурией ≥0.5 г/сут - в качестве составной части антигипертензивной терапии;
• лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов, когда лечение ингибиторами АПФ невозможно из-за непереносимости препаратов (особенно при возникновении кашля) или наличии противопоказаний. Если состояние пациента с сердечной недостаточностью стабилизировалось на фоне лечения ингибиторами АПФ, его не следует переводить на лечение лозартаном. Пациенты должны получать лечение хронической сердечной недостаточности по установленной схеме, состояние их должно быть стабильным, а фракция выброса левого желудочка у пациентов должна составлять ≤40%;
• снижение риска инсульта у взрослых пациентов, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с гипертрофией левого желудочка, подтвержденной данными ЭКГ (см. разделы "Фармакологическое действие", "Исследование LIFE", "Раса").

Способ применения

Таблетки лозартана следует проглатывать, запивая стаканом воды. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Как правило, начальная и поддерживающая доза составляет для большинства пациентов 50 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов можно достичь лучшего эффекта при увеличении дозы до 100 мг один раз в день (утром). Лозартан можно применять в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, особенно с диуретиками (например, гидрохлоротиазидом).

Артериальная гипертензия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с протеинурией ≥0.5 г/сут

Как правило, начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Эта доза может быть увеличена до 100 мг/сут, в зависимости от показателей АД, примерно через месяц после начала лечения. Лозартан можно применять с другими антигипертензивными средствами (например, диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, альфа- или бета-адреноблокаторами и препаратами центрального действия), а также с инсулином и другими часто применяемыми гипогликемическими средствами (например, препаратами сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Сердечная недостаточность

Обычно начальная доза лозартана для лечения пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12.5^* мг 1 раз/сут. Как правило, дозу увеличивают с интервалами в 1 неделю (например, 12.5^* мг/сут, 25^* мг/сут, 50 мг/сут, 100 мг/сут и до максимальной дозы 150 мг 1 раз/сут), с учетом индивидуальной переносимости препарата.

Снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной данными ЭКГ

Обычно начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз/сут. Затем следует дополнить лечение низкой дозой гидрохлоротиазида и/или увеличить дозу лозартана до 100 мг 1 раз/сут, в зависимости от показателей АД.

Особые группы пациентов

Для пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение диуретиками в высоких дозах) в качестве начальной дозы следует рассмотреть дозу 25^* мг 1 раз/сут (см. раздел "Особые указания").

Для пациентов с нарушением функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции начальной дозы.

Пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать препарат в более низких дозах. Опыта применения препарата для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому лозартан противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Применение для лечения пациентов детского возраста
Данные об эффективности и безопасности применения лозартана для лечения артериальной гипертензии у детей и подростков в возрасте 6 - 18 лет ограничены (см. раздел "Фармакологическое действие"). Ограниченные фармакокинетические данные имеются в отношении детей с артериальной гипертензией в возрасте старше одного месяца (см. раздел "Фармакокинетика").
Для пациентов, которые могут глотать таблетки и чья масса тела составляет > 20 до < 50 кг, рекомендуемая доза составляет 25^** мг один раз в день. В исключительных случаях эта доза может быть максимально увеличена до 50 мг один раз в день. Дозировку следует корректировать в зависимости от показателей артериального давления.
Для пациентов, чья масса тела составляет > 50 кг, обычная доза составляет 50 мг один раз в день. В исключительных случаях эта доза может быть максимально увеличена до 100 мг один раз в день. Применение доз, превышающих 1.4 мг/кг (или свыше 100 мг) в день не изучалось у детей.
Не рекомендуется применять лозартан для лечения детей в возрасте до 6 лет, так как данные об опыте применения в этой возрастной группе ограничены.
Не рекомендуется применять препарат для лечения детей со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1.73 м2, так как данные об опыте применения в этой группе пациентов отсутствуют (см. раздел "Особые указания").
Лозартан не рекомендован для лечения детей с нарушениями функции печени (см. раздел "Особые указания").

* Доза 12.5 мг не может быть обеспечена данным препаратом.

** Доза 25 мг может быть обеспечена путем деления на две равные части таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 50 мг.

Лозартан изучался в рамках следующих клинических исследований:

- контролируемое клиническое исследование с участием >3000 взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией;

- контролируемое клиническое исследование с участием 177 детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет, страдающих артериальной гипертензией;

- контролируемое клиническое исследование с участием >9000 пациентов в возрасте от 55 до 80 лет, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с гипертрофией левого желудочка (см. в разделе "Фармакологическое действие" "Исследование LIFE");

- контролируемое клиническое исследование с участием >7700 взрослых пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью (см. в разделе "Фармакологическое действие" "Исследование ELITE I", "Исследование ELITE II", "Исследование HEAAL");

- контролируемое клиническое исследование с участием >1500 пациентов в возрасте от 31 года и старше, страдающих сахарным диабетом 2 типа в сочетании с протеинурией (см. в разделе "Фармакологическое действие" "Исследование RENAAL").

Наиболее часто наблюдаемой в рамках этих исследований побочной реакцией являлось головокружение.

Нежелательные реакции, выявленные при проведении клинических и постмаркетинговых исследований, классифицированы по частоте в соответствии с общепринятыми критериями оценки: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Частота побочных реакций, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

Пациенты с артериальной гипертензией

Пациенты с артериальной гипертензией в сочетании с гипертрофией левого желудочка

Хроническая сердечная недостаточность

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа в сочетании с почечной недостаточностью

Опыт постмаркетингового применения препарата

^* В том числе отек гортани, глотки, лица, губ, голосовой щели и/или языка (что приводит к обструкции дыхательных путей); у некоторых пациентов в анамнезе был ангионевротический отек (отек Квинке), связанный с применением других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ.

^**Включая пурпуру Шенляйн-Геноха.

^×Особенно у пациентов с внутрисосудистой дегидратацией, например пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или при лечении диуретиками в высоких дозах.

^†Часто наблюдается у пациентов, которые принимали 150 мг лозартана вместо 50 мг.

^‡ В клиническом исследовании, проведенном у больных с сахарным диабетом 2 типа с нефропатией, гиперкалиемия > 5.5 ммоль/л наблюдалась у 9.9% пациентов, получавших лозартан таблетки, и 3.4% пациентов, получавших плацебо.

^§ Как правило обратимы при прекращении терапии.

Следующие дополнительные побочные реакции возникали чаще у пациентов, получавших лозартан, чем плацебо (частота неизвестна): боль в спине, инфекции мочевыводящих путей, и гриппоподобные симптомы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: как следствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сообщалось об изменениях функции почек, включая почечную недостаточность у пациентов группы риска; такие изменения почек могут быть обратимыми при прекращении терапии.

Дети: профиль побочных реакций у детей подобен профилю у взрослых пациентов. Данные о побочных реакций у детей ограничены.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• совместное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• II и III триместры беременности (см. разделы "Особые указания" и "Беременность и лактация").

Беременность

Не рекомендуется применять лозартан в I триместре беременности (см. раздел "Особые указания"). Во II и III триместрах применение лозартана противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Убедительных эпидемиологических доказательств риска тератогенного действия при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет, однако нельзя исключать небольшое его повышение. Пока не будут получены данные контролируемых эпидемиологических исследований, касающиеся риска применения антагонистов рецепторов ангиотензина II (Angiotensin II Receptor Inhibitors-AIIRAs), следует считать, что для этого класса препаратов такой риск может существовать. В тех случаях, когда лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II не является обязательным, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные гипотензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности применения при беременности.

При подтверждении беременности лечение лозартаном следует немедленно прекратить, и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение.

Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II в течение второго и третьего триместров беременности оказывает токсическое влияние на эмбрион (снижение функции почек, многоводие, замедление формирования костей черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (также см. раздел "Доклинические данные о безопасности"). Если терапия лозартаном была начата со II триместра беременности, рекомендовано ультразвуковое исследование функции почек и строения черепа новорожденного.

За новорожденными, чьи матери принимали лозартан, следует установить медицинское наблюдение с целью своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Лактация

Информация о применении лозартана в период грудного вскармливания отсутствует, поэтому лечение лозартаном не рекомендуется. Пациентку следует перевести на альтернативные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности применения в период лактации, особенно если пациентка кормит грудью новорожденного или ребенка, родившегося преждевременно.

Пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать препарат в более низких дозах. Опыта применения препарата для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому лозартан противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Для пациентов с нарушением функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции начальной дозы.

Лозартан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

При лечении лозартаном следует регулярно контролировать функцию почек, т.к. возможно ее снижение. В частности, это относится к тем случаям, когда лозартан применяется на фоне других состояний (повышенная температура, обезвоживание), которые могут нарушить функцию почек.

Нет опыта применения препарата для лечения пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Данные об эффективности и безопасности применения лозартана для лечения артериальной гипертензии у детей и подростков в возрасте 6-18 лет ограничены. Для пациентов, которые способны проглатывать таблетки, с массой тела >20 до <50 кг, рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут. В исключительных случаях эта доза может быть максимально увеличена до 50 мг 1 раз/сут. Дозу следует корректировать в зависимости от показателей АД.

Для пациентов, масса тела которых составляет >50 кг, рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. В исключительных случаях эта доза может быть максимально увеличена до 100 мг 1 раз/сут. Применение препарата в дозах, превышающих 1.4 мг/кг (или более 100 мг) в сут не изучалось у детей.

Не рекомендуется применять лозартан для лечения детей в возрасте до 6 лет, т.к. данные об опыте применения в этой возрастной группе ограничены.

Не рекомендуется применять препарат для лечения детей с СКФ <30 мл/мин/1.73 м², т.к. данные об опыте применения препарата в этой группе пациентов отсутствуют.

Лозартан не рекомендован для лечения детей с нарушениями функции печени.

Гиперчувствительность

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, гортани и/или языка) должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел "Побочное действие").

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов со сниженным ОЦК и/или содержанием натрия в результате проведения усиленной диуретической терапии, ограничения потребления соли, диареи и рвоты может развиться симптоматическая гипотензия. Данные состояния следует скорректировать до начала применения лозартана или следует уменьшить начальную дозу препарата (см. раздел "Режим дозирования"). Также это относится и к детям в возрасте от 6 до 18 лет.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ассоциируется с повышенным риском развития гипотонии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с монотерапией. Двойная блокада РААС с применением ингибитора АПФ, антагониста рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией.

В отдельных случаях, когда совместное применение ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД. Это относится к назначению канденсартана или валсартана в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Проведение двойной блокады РААС под тщательным наблюдением специалиста и обязательным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и АД возможно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиронолактона), у которых наблюдается персистирование симптомов хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии.

Нарушения электролитного баланса

Следует учитывать, что нарушения электролитного баланса довольно часто встречаются у пациентов с нарушением функции почек и сопутствующим сахарным диабетом или без него. Согласно данным клинического исследования, в котором принимали участие пациенты, страдающие сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, частота развития гиперкалиемии в группе, получавшей лозартан, была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (см. раздел "Побочное действие"). Поэтому следует тщательно контролировать содержание калия в плазме крови и КК, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и КК 30-50 мл/мин.

Не рекомендуется принимать лозартан совместно с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими добавками и калийсодержащими заменителями соли (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Нарушение функции печени

Согласно фармакокинетическим данным, у больных с циррозом печени выявлено значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови, следовательно, пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать более низкие дозы препарата. Опыта применения препарата для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому лозартан не следует применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы "Режим дозирования", "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Лозартан не рекомендован для лечения детей с нарушением функции печени (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы, при приеме препарата были отмечены нарушения функции почек, включая почечную недостаточность (в частности, у пациентов, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или пациентов с существующим нарушением функции почек). Как и при применении других лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, сообщалось о повышении концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; данные изменения функции почек могут быть обратимы после прекращения терапии. Лозартан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Доказано, что применение лозартана в сочетании с ингибиторами АПФ ухудшает функцию почек. Поэтому совместное применение данных препаратов не рекомендовано.

Применение для лечения пациентов детского возраста с нарушением функции почек

Не рекомендуется применять лозартан для лечения детей со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, так как данные об опыте применения в этой группе пациентов отсутствуют (см. раздел "Режим дозирования").
При лечении лозартаном следует регулярно контролировать функцию почек, так как возможно ее снижение. В частности, это относится к тем случаям, когда лозартан используется на фоне других состояний (повышенная температура, обезвоживание), которые могут нарушить функцию почек.

Доказано, что применение лозартана в сочетании с ингибиторами АПФ ухудшает функцию почек. По этой причине совместное применение этих препаратов не рекомендовано.

Трансплантация почки

Нет опыта применения препарата для лечения пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на терапию гипотензивными препаратами, которые действуют посредством ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение лозартана не рекомендовано.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Как и при применении других гипотензивных препаратов, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Сердечная недостаточность

Как и при применении других препаратов, которые влияют на ренин-ангиотензиновую систему, у пациентов с сердечной недостаточностью с нарушением функции почек или без него, существует риск развития выраженной артериальной гипотензии и (часто острого) нарушения функции почек.

Нет достаточного терапевтического опыта применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс ІV по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматической, опасной для жизни сердечной аритмией. Поэтому лозартан следует применять с осторожностью в этой группе пациентов. Следует с осторожностью применять лозартан в комбинации с бета-адреноблокаторами (см. раздел "Фармакологическое действие").

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, с особенной осторожностью назначают препарат пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Беременность

Лечение лозартаном не следует начинать во время беременности. За исключением тех случаев, когда лечение лозартаном является необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на прием альтернативных гипотензивных препаратов, имеющих подтвержденные данные о безопасности применения во время беременности. При подтверждении беременности лечение лозартаном следует немедленно прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативное лечение (см. разделы "Противопоказания" и "Беременность и лактация").

Другие предупреждения и меры предосторожности

Установлено, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, лозартан и другие антагонисты ангиотензина значительно менее эффективны для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас; возможно, это обусловлено тем, что среди пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией, преобладают лица с пониженным содержанием ренина.

Непереносимость лактозы

Сентор^® таблетки, покрытые оболочкой, 50 и 100 мг содержат 1.05 мг и 2.1 мг лактозы моногидрата в расчете на каждую таблетку соответственно, что следует принимать во внимание при непереносимости лактозы.

Пациентам с такой редкой наследственной патологией, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Доклинические данные о безопасности

Согласно данным доклинических исследований безопасности, полученным в ходе стандартных исследований, рассматривавших общую фармакологию, генотоксичность и канцерогенный потенциал, препарат не представляет особой опасности для человека. В ходе исследований токсичности многократных доз применение лозартана вызывало снижение параметров красных кровяных клеток (эритроцитов, гемоглобина, гематокрита), повышение концентрации мочевины-N в плазме крови, эпизодическое повышение креатинина в сыворотке, снижение массы сердца (не коррелирующее с гистологией) и изменения в желудочно-кишечном тракте (поражения слизистой оболочки, язвы, эрозии, геморрагии). Как и другие препараты, оказывающие прямое воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, лозартан оказывает негативное воздействие на развитие плода, приводит к гибели или патологии плода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами

Исследования о влиянии препарата на способность управления автомобилем и на работу с механизмами не проводились. Тем не менее, при управлении транспортным средством или работе с механизмами необходимо принимать во внимание, что при приеме гипотензивных препаратов возможно внезапное возникновение головокружения или сонливости, особенно в начале лечения или при повышении дозы.

Симптомы: имеются ограниченные данные относительно передозировки лозартана у человека. Наиболее вероятными симптомами передозировки следует считать артериальную гипотензию и тахикардию. В результате парасимпатической (вагусной) стимуляции может возникнуть брадикардия.

Лечение: при возникновении симптоматической артериальной гипотензии следует проводить поддерживающую терапию. Лечебные мероприятия зависят от времени, которое прошло с момента приема препарата, типа и тяжести симптомов. Первоочередной задачей является стабилизация работы сердечно-сосудистой системы. В случае передозировки при применении препарата внутрь рекомендуется принять достаточное количество активированного угля. После этого следует установить тщательное наблюдение за показателями жизненно важных функций. При необходимости следует провести коррекцию жизненно важных функций.

Ни лозартан, ни его активный метаболит не удаляются из организма при помощи гемодиализа.

Другие антигипертензивные препараты способны усиливать гипотензивный эффект лозартана. При одновременном применении с другими препаратами, которые могут индуцировать возникновение артериальной гипотензии как побочной реакции (такими как трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, баклофен и амифостин) возможно повышение риска возникновения артериальной гипотензии.

Лозартан метаболизируется преимущественно при участии изофермента Р450 (CYP2С9) до активного метаболита, карбоновой кислоты. В клиническом исследовании было установлено, что флуконазол (ингибитор CYP2C9) снижает концентрацию активного метаболита приблизительно на 50%. Установлено, что одновременное лечение лозартаном и рифампицином (индуктором ферментов метаболизма) приводит к снижению концентрации активного метаболита в плазме крови на 40%. Клиническое значение этого эффекта неизвестно. При одновременном применении лозартана и флувастатина (слабого ингибитора CYP2C9), различий в концентрации препарата не наблюдалось.

Как и в случае применения других лекарственных препаратов, блокирующих ангиотензин II или его действие, одновременное назначение препаратов, способных задерживать калий в организме (например, калийсберегающих диуретиков: амилорида, триамтерена, спиронолактона), или препаратов, увеличивающих содержание калия (например, гепарина), а также калийсодержащих пищевых добавок или заменителей соли, может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Одновременное применение этих препаратов не рекомендовано.

Об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови, а также о его токсичности, сообщалось при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ. Также были очень редкие сообщения об аналогичных случаях при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Лозартан следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами лития. Если применение такой комбинации является необходимым, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови на протяжении всего периода лечения этими препаратами.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС (например, селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах и неселективных НПВС), может наблюдаться ослабление антигипертензивного действия. Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВС может повышать риск развития нарушения функции почек, в т.ч. риск развития острой почечной недостаточности, а также приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с существующими нарушениями функции почек. Данные комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости, также после начала комбинированной терапии необходимо провести контроль функции почек, и далее проводить его регулярно.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциируется с повышенным риском возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией. Следует постоянно контролировать АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, принимающих лозартан и другие средства, влияющие на РААС. Пациентам с сахарным диабетом не назначают одновременно алискирен и лозартан. Следует избегать одновременного применения алискирена и лозартана у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин). В отдельных случаях, когда одновременное применение ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II является необходимым, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и проводить мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от влаги месте при температуре не выше 25°С.

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87

E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu