Инструкция по применению СУТЕНТ (SUTENT)

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ.

Малат сунитиниба ингибирует множественные рецепторы тирозинкиназы (RTKs), которые включены в опухолевый рост, патологический ангиогенез и метастатическое прогрессирование рака. По определению сунитиниб является ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора 1 типа (CSF-1R) и рецептора нейтрофильного фактора глиального происхождения (RET). Ингибирование сунитинибом активности данных рецепторов тирозинкиназы (RTK) было продемонстрировано в биохимических и клеточных методах исследования, ингибирование функции было доказано в клеточно-пролиферативных количественных анализах. Основной метаболит проявляет активность, сравнимую с активностью сунитиниба в биохимических и клеточных методах исследования.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование множественных рецепторов тирозинкиназы (PDGFRβ, VGFR2, KIT) в ксенотрансплантатах опухоли, экспрессирующих мишени-рецепторы RTK in vivo и демонстрировал ингибирование опухолевого роста или опухолевую регрессию и/или ингибировал рост метастазов в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать опухолевые клетки, экспрессирующие в нерегулируемые мишени-рецепторы RTK (PDGFR, RET или KIT) in vitro и ингибировать PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый опухолевый ангиогенез in vivo.

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба оценивались на 135 здоровых добровольцах и на 266 пациентах с солидными опухолями.

Всасывание

Время достижения C_max составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение

Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы человека в исследованиях in vitro составляло 95% и 90%, соответственно, независимо от концентрации в диапазоне от 100 до 4000 нг/мл. Истинный (V_d/F) для сунитиниба был большим - 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В диапазоне доз от 25 до 100 мг AUC и C_max увеличивались пропорционально с повышением дозы.

Метаболизм

Рассчитанные значения Ki in vitro для всех исследуемых изоформ CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) указывали на то, что маловероятно, что у сунитиниба и его основного активного метаболита может наблюдаться клинически значимое лекарственное взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми с помощью данных ферментов. Исследования in vitro также указывали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP, включая CYP3A4.

Сунитиниб преимущественно метаболизируется при помощи CYP3A4, в результате чего образуется его основной активный метаболит, который затем метаболизируется через CYP3A4. Воздействие основного активного метаболита составляет от 23% до 37% от общего воздействия.

Выведение

Экскреция препарата происходит преимущественно с калом (61%), почечная элиминация препарата и метаболитов составляет 16% от полученной дозы. Сунитиниб и его основной активный метаболит были главными веществами, связанными с лекарством, идентифицированными в плазме, моче и кале, и представлявших 91.5%, 86.4% и 73.8% радиоактивности собранных образцов, соответственно. Минорные метаболиты были идентифицированы в моче и кале, но обычно не обнаруживались в плазме. Общий оральный клиренс варьировал в пределах 40% в диапазоне от 34 до 62 л/ч. После однократного перорального приема препарата здоровыми добровольцами окончательный T_1/2 сунитиниба и его активного первичного дезэтилированного метаболита составлил 40-60 ч и 80-100 ч, соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность: сунитиниб и его основной метаболит главным образом метаболизируются в печени. Системное воздействие после однократного приема дозы сунитиниба было аналогичным у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Сунитиниб не исследовался у пациентов печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность: клинические исследования у пациентов с нарушенной функцией почек не проводились. Пациенты с уровнями креатинина в плазме более 2 × ВГН исключались из исследований. Популяционный фармакоэкономический анализ показал, что теоретический клиренс сунитиниба (CL/F) не изменялся в зависимости от клиренса креатинина в оцениваемом диапазоне 42-347 мл/мин.

Электрофизиология сердца: удлинение интервала QT изучалось в исследовании 1 фазы с 24 пациентами в возрасте от 20 до 87 лет с запущенной онкологией. При терапевтических концентрациях максимальное среднее изменение между исходной и последней оценками продолжительности интервала QTcF составляло 9.6 мсек (90% ДИ 15.1 мсек). При концентрациях в дважды превышающих терапевтическую, максимальное среднее изменение продолжительности интервала QTcF между исходной и последней оценками составляло 15.4 мсек (90% ДИ 22.4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), применяемый в качестве положительного контроля, продемонстрировал максимальное среднее изменение между исходной и последней оценками продолжительности интервала QTcF 5.6 мсек. Ни у одного пациента влияния на интервал QT больше 2 степени (СТСАЕ v. 3.0) зарегистрировано не было. Ни у одного пациента нарушение ритма выявлено не было.

Плазменная фармакокинетика: после перорального применения препарата здоровыми добровольцами T_1/2 сунитиниба и его основного активного дезэтилового метаболита составляют 40-60 ч и 80-110 ч, соответственно. При повторном ежедневном применении, сунитиниб накапливался в 3-4 кратном размере, а его основной метаболит в 7-10 кратном размере. Концентрации стабильной стадии сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. К 14 дню комбинированные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови составляют 62.9-101 нг/мл, которые являются целевыми концентрациями, полученными из доклинических данных, необходимыми для ингибирования фосфорилирования рецепторов in vitro и остановки опухоли/ снижения роста опухоли in vivo. Никаких существенных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита при применении повторных ежедневных доз или после повторных циклов протестированных режимов дозирования не наблюдалось.

В популяции с солидными опухолями и у здоровых волонтеров наблюдалась одинаковая фармакокинетика препарата.

Популяционная фармакокинетика: популяционный фармакокинетический анализ демографических данных показывает, что возраст, масса тела, клиренс креатинина, пол, расовая принадлежность или балы по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) не оказывают никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику сунитиниба или его основного активного метаболита.

Масса тела, функциональный статус: популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на то, что нет необходимости проводить коррекцию первоначальной дозы препарата в зависимости от массы тела или функционального статуса по ECOG.

Пол: имеющиеся в наличие данные указывают на то, что у женщин условный клиренс сунитиниба на 30% ниже, чем у мужчин: тем не менее, данное различие не диктует необходимости в проведении коррекции начальной дозы препарата.

• гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;
• нелеченная запущенная и/или метастатическая почечно-клеточная карцинома (ПКК);
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный карцинома при отсутствии эффекта от терапии цитокинами;
• нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (рNET) при прогрессировании заболевания.

Рекомендуемая доза сунитиниба при лечении гастроинтестинальных стромальных опухолей и/или почечно-клеточной карциномы составляет 50 мг однократно перорально, эту дозу следует принимать ежедневно в течение 4 последовательных недель, после чего следует двухнедельный перерыв (Схема 4/2), что составляет полный цикл 6-недельного лечения.

Рекомендуемая доза сунитиниба при лечении высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы составляет 37.5 мг однократно без перерыва в лечении.

Сунитиниб можно принимать во время еды или независимо от приема пищи.

В случае пропущенного приема препарата пациенту не следует принимать дополнительную дозу препарата. Пациенту следует принять обычно назначаемую дозу на следующий день.

Модификации дозы

Безопасность и переносимость. При лечении гастроинтестинальных стромальных опухолей и распространенной и/или метастатической почечно-клеточной карциномы могут применяться модификации дозы с шагом по 12.5 мг на основании индивидуальной безопасности и переносимости. Суточная доза не должна превышать 75 мг и не должна быть менее 25 мг.

При лечении нерезектабельных или метастатических, высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы могут применяться модификации дозы с шагом по 12.5 мг на основании индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная принимавшаяся в 3-й фазе клинических испытаний суточная доза составляла 50 мг.

Необходимость в прерывании лечения рассматривается на основании индивидуальной безопасности и переносимости.

Ингибирование/индукция CYP3A4. Следует избегать совместного применения препарата с активным индуктором CYP3A4, таким как рифампин. Если это невозможно, то может потребоваться увеличение дозы с кратностью 12.5 мг максимум до 87.5 мг/сут, под контролем переносимости препарата.

Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол. Если это невозможно, то может потребоваться снижение дозы препарата с кратностью 12.5 мг до минимальной 37.5 мг/сут.

При выборе дополнительного сопутствующего лекарственного препарата следует рассмотреть вопрос о назначении препарата с отсутствием или минимальной возможностью индукции или ингибирования CYP3A4.

Применение препарата в особых клинических случаях

Безопасность и эффективность сунитиниба у детей не изучалась.

Коррекция дозы у лиц пожилого возраста не требуется. Примерно 34% лиц в клинических исследованиях с сунитинибом были в возрасте 65 лет и старше. Никакой существенной разницы в безопасности и эффективности между молодыми и старыми пациентами не наблюдалось.

При назначении сунитиниба пациентам с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

При назначении сунитиниба пациентам с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени или пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. В последующем коррекция дозировок должна производиться на основании индивидуальной безопасности и переносимости.

Наиболее важными нежелательными реакциями, связанными с лечением сунитинибом у пациентов с солидными опухолями были: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0.9%), фебрильная нейтропения (0.4%) и гипертензия (0.4%).

Наиболее частые нежелательные реакции любой степени выраженности (которые испытывали не менее 20% пациентов), связанные с лечением включали усталость, нарушения со стороны ЖКТ, такие как: диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота; изменения цвета кожи, сыпь, ладонный-подошвенный эритродизастезический синдром, сухость кожи, изменения цвета волос, воспаление слизистой оболочки, астению, дисгевзию, анорексию и гипертензию. Утомляемость, гипертензия и нейтропения были наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением 3 (максимальной) степени тяжести, и повышенный уровень липазы был наиболее частым нежелательным проявлением, связанным с лечением 4 (максимальной) степени тяжести у пациентов с солидными опухолями.

Проявления венозной тромбоэмболии

В двойной слепой лечебной фазе исследования по гастроинтестинальным стромальным опухолям у семи пациентов (3%), получавших сунитиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо, развились проявления венозной тромбоэмболии. У пяти из семи наблюдался тромбоз глубоких вен 3 степени (ТГВ) и у двух - 1 или 2. Четверо из семи пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями после первых проявлений ТГВ прекратили лечение. Сообщалось, что у тринадцати пациентов (3%), получавших сунитиниб по поводу нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномы и у четырех пациентов (2%) из двух исследований с метастатической почечно-клеточной карциномой рефрактерной к терапии цитокинами развились проявления венозной тромбоэмболии. У девяти из данных пациентов была зарегистрирована легочная эмболия, в одном случае 2 степени и в восьми - 4 степени. У восьми пациентов был зарегистрирован ТГВ, 1 случай 1 степени, 2 случая 2 степени, четыре случая 3 степени и 1 случай 4 степени и у трех пациентов - 3 степени. У одного пациента лечение сунитинибом было прекращено. У пациентов с нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномой, получающих лечение интерфероном-альфа, было зарегистрировано шесть (2%) проявлений венозной тромбоэмболии, у одного пациента (<1%) развился ТГВ 3 степени и у пяти пациентов (1%) легочная эмболия 4 степени.

Примерно у 1.1% с солидными опухолями, которые получали сунитиниб, была зарегистрирована легочная эмболия, связанная с лечением. Ни один из этих случаев не привел к прекращению лечения препаратом; однако в нескольких случаях имели место снижение дозы или временное прекращение лечения. После возобновления лечения у этих пациентов случаев легочной эмболии не наблюдалось.

Носовое кровотечение было наиболее частым нежелательным проявлением, связанным с лечением среди геморрагических нежелательных проявлений. Носовое кровотечение было зарегистрировано у 8% пациентов с солидными опухолями. Оно наблюдалось примерно у половины пациентов с солидными опухолями, у которых имели место геморрагические нежелательные реакции.

В клинических исследованиях с сунитинибом судороги были зарегистрированы у пациентов с рентгенологическими признаками метастазов в головном мозге. Кроме того, были получены редкие сообщения (<1%) о пациентах с судорогами и рентгенологическими признаками синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Ни у одного из данных пациентов летального исхода, как исхода реакции, не наблюдалось.

Ниже приведены нежелательные реакции, связанные с приемом препарата, о которых сообщалось с частотой >5% среди пациентов с солидными опухолями. Они приведены по классу системы органов, частоте и степени тяжести. В каждой группе, организованной по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке убывания тяжести.

Частота определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до <1/10), не часто (>1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до 1/1000), очень редко (<1/10 000).

Таблица 1. Нежелательные реакции, связанные с приемом препарата, сообщавшиеся у ≥5% пациентов в двойной слепой лечебной фазе исследований ГИСО.

* Были объединены следующие термины: боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота.

** Были объединены следующие термины: сыпь, эритематозная сыпь, макулярная сыпь чешуйчатая сыпь.

*** Были объединены следующие термины: отек и периферический отек.

Таблица 2. Нежелательные реакции, связанные с приемом препарата, сообщенные у ≥5% пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, рефрактерной к терапии цитокинами.

* Были объединены следующие термины: боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота.

** Были объединены следующие термины: сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, популярная сыпь и зудящая сыпь.

*** Были объединены следующие термины: амилаза крови и повышение уровня амилазы крови.

Таблица 3. Нежелательные реакции, связанные с приемом препарата и сообщавшиеся ≥5% пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, принимавших сунитиниб.

Таблица 4. Нежелательные реакции, связанные с приемом препарата, сообщенные у ≥5% пациентов с нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномой, принимавших сунитиниб или интерферон альфа.

* Были объединены следующие термины: боль в животе и боль в верхней части живота.

** Были объединены следующие термины: сыпь, эритематозная сыпь, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, папулярная сыпь, зудящая сыпь, макуло-папулярная сыпь, псориазиформный дерматит.

*** Были объединены следующие термины: отек и периферический отек.

В клинических исследованиях с сунитинибом были зарегистрированы следующие нежелательные реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность; редко - удлинение интервала QT, torsade de pointes. Сообщалось о развитии кардиомиопатии, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны ЖКТ: нечасто - панкреатит; редко - перфорация органов ЖКТ.

Со стороны печени и гепатобилиарных путей: нечасто - печеночная недостаточность.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ).

Постмаркетинговые наблюдения

В постмаркетинговый период были выявлены следующие нежелательные реакции (поскольку информация о данных реакциях поступает самопроизвольно от популяции неопределенного объема, то не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную взаимосвязь с применением препарата).

Со стороны системы кроветворения: сообщалось о редких случаях тромботической микроангиопатии. В случае развития тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение приема сунитиниба. После разрешения процесса по решению лечащего врача лечение может быть продолжено.

Со стороны дыхательной системы: сообщалось об эмболии легочной артерии, в некоторых случаях с фатальным исходом.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: в клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи гипертиреоза, в некоторых случаях с последующим развитием гипотиреоза.

Инфекционные и паразитарные заболевания: были получены сообщения о случаях серьезной инфекции (с или без нейтропении), некоторые из них были случаями с летальным исходом. Наиболее часто возникающие при применении сунитиниба инфекции - это инфекции, обычно наблюдающиеся у онкологических пациентов, например, респираторные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи и сепсис. Сообщалось о редких случаях развития некротизирующего фасцита, в т.ч. промежности, некоторые из них были случаями с летальным исходом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о редких случаях кардиомиопатии, некоторые из них были случаями с фатальным исходом.

Среди пациентов, принимавших сунитиниб, были зафиксированы случаи развития артериальной тромбоэмболии, некоторые из которых были фатальными. Наиболее частыми проявлениями были острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и церебральный инфаркт. К факторам риска развития артериальной тромбоэмболии, в дополнение к онкологическому заболеванию и возрасту старше 65 лет, относятся гипертензия, сахарный диабет и тромбоэмболия в анамнезе.

Со стороны костно-мышечной системы: сообщалось о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, в некоторых случаях с фатальным исходом. Большинство из данных пациентов ранее имели факторы риска и/или получали сопутствующие препараты, которые могут вызывать данные нежелательные реакции. Пациентам с признаками или симптомами токсичности по отношению к мышечной ткани необходимо оказать соответствующую помощь согласно медицинским стандартам.

Сообщалось о случаях образования фистул, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, и в некоторых случаях сопровождавшихся фатальным исходом.

Случаи остеонекроза челюсти (ОНЧ) отмечались у пациентов, принимавших сунитиниб, причем, в большинстве случаев, присутствовали факторы риска развития ОНЧ, такие как в/в лечение бифосфонатами и/или наличие в анамнезе стоматологических заболеваний, требующих применения инвазивных стоматологических процедур.

Со стороны нервной системы: сообщалось о нарушении вкуса, включая агевзию.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: сообщалось о случаях нарушения функции почек и/или почечной недостаточности, в некоторых случаях с фатальным исходом. Были зарегистрированы случаи протеинурии и редкие случаи нефротического синдрома. Рекомендуется проведения анализа мочи в начале и в процессе лечения на предмет контроля развития или ухудшения протеинурии. Систематическая оценка безопасности продолжения приема сунитиниба у пациентов с протеинурией средней степени тяжести и тяжелой протеинурией не проводилась. В случае развития нефротического синдрома у пациентов следует прекратить прием сунитиниба.

Со стороны обмена веществ и питания: сообщалось о случаях развития синдрома лизиса опухоли у пациентов, принимавших сунитиниб.

Геморрагические реакции: сообщалось о случаях возникновения у пациентов, принимавших сунитиниб, легочных кровотечений (в некоторых случаях с фатальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сообщалось о редких случаях развития гангренозной пиодермии.

• повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата.

Исследования на беременных женщинах с сунитинибом не проводились.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая пороки развития плода. Сунитиниб нельзя применять при беременности или у женщин, которые не используют адекватную контрацепцию, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает риск для плода. Если лекарство применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения, она должна быть поставлена в известность о возможном риске для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности в то время, когда они получают лечение сунитинибом.

Оценка сунитиниба (в дозе 0.3, 1 и 3 мг/кг) проводилась в исследовании пре- и постнатального развития у беременных самок крыс. При применении сунитиниба в дозе ≥1 мг/кг/сут было отмечено уменьшение прироста массы тела у самок крыс во время беременности и в период лактации, однако сунитиниб в дозе до 3 мг/кг/сут (воздействии в 2.3 раза, превышающем AUC пациентов, принимавших рекомендуемую суточную дозу) репродуктивной токсичности не вызывал. При применении сунитиниба в дозе 1 мг/кг/сут (воздействии в 0.9 раза, превышающем AUC пациентов, принимавших рекомендуемую суточную дозу) токсичности развития не отмечалось.

Сунитиниб не проявлял мутагенной активности в исследования in vitro (не индуцировал бактериальных мутаций (тест Эймса), хромосомных аберраций на человеческих лимфоцитах) и в микроядерном тесте на костном мозге крыс in vivo.

На основе доклинических данных мужская и женская фертильность может подвергаться риску при лечении сунитинибом.

Сунитиниб и/или его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Неизвестно, экскретируется ли сунитиниб или его основной активный метаболит в женское молоко. Так как обычно лекарственные средства экскретируются в молоко человека и в связи с вероятностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, женщины, принимающие сунитиниб, должны отказаться от грудного вскармливания.

Кожа и ткани

Изменение цвета кожи из-за цвета активного ингредиента препарата (желтого) является очень частой побочной реакцией, возникающей примерно у 30% пациентов. Пациентов необходимо предупредить, что при лечении сунитинибом также может развиваться депигментация волос или кожи. Другими возможными нежелательными дерматологическими реакциями могут быть сухость, утолщение или растрескивание кожи, вздутия или случайная сыпь на ладонях рук и подошвах стоп.

Вышеописанные нежелательные реакции не кумулировались, обычно являлись обратимыми и не приводили к прекращению лечения.

Геморрагические реакции

Геморрагические реакции, зафиксированные в период постмаркетингового наблюдения (некоторые из них были фатальными), включали желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. В клинических исследованиях кровотечение в опухоли, связанное с лечением, наблюдалось примерно у 2% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. Данные реакции могут возникать внезапно и, в случае опухолей легочной локализации, могут являться источником серьезного и угрожающего жизни кровохарканья или легочного кровотечения. В клиническом исследовании у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с метастазами (НМРЛ) легочное кровотечение, приведшее к летальному исходу, развилось у 2 пациентов, получавших сунитиниб. У обоих пациентов на гистологии был выявлен плоскоклеточный рак. Применение сунитиниба для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого не утверждено.

В двойной слепой лечебной фазе исследования по гастроинтестинальным стромальным опухолям кровотечение, связанное с лечением, возникало у 18% пациентов, получающих сунитиниб, и у 17% пациентов, получающих плацебо. Кровотечение наблюдалось у 39% пациентов, получающих сунитиниб, и у 11% пациентов, получающих интерферон-альфа по поводу нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномы. У одиннадцати пациентов (1.9%), принимавших сунитиниб, и у одного пациента (0.3%), получавшего интерферон альфа, развились связанные с лечением геморрагические реакции 3 степени или выше. Кровотечения были зарегистрированы у 26% пациентов, получающих сунитиниб по поводу метастатической почечно-клеточной карциномы рефрактерной к терапии цитокинами. Стандартная оценка данного нежелательного реакции должна включать общий анализ крови и физический осмотр.

ЖКТ

У пациентов с интраабдоминальными опухолями, принимавших сунитиниб, редко наблюдались серьезные и фатальные осложнения со стороны ЖКТ, включая перфорацию.

Реакции со стороны ЖКТ

Наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны ЖКТ были тошнота, диарея, стоматит, диспепсия и рвота. Заместительная терапия для нежелательных проявлений со стороны ЖКТ, требующая лечения, может включать лекарственные средства с противорвотным или антидиарейным эффектом.

Панкреатит

У пациентов с различными солидными опухолями, которые получали сунитиниб, наблюдалось повышение сывороточной липазы и амилазы. Повышения уровней липазы были транзиторными и не сопровождались признаками или симптомами панкреатита у субъектов с различными солидными опухолями. Панкреатит наблюдался у 0.4% пациентов с солидными опухолями. В случае симптомов панкреатита или печеночной недостаточности следует прекратить прием сунитиниба и оказать пациенту соответствующую медицинскую помощь.

Гепатотоксичность

У пациентов, принимавших сунитиниб, были зафиксированы случаи развития гепатотоксичности.

Печеночная недостаточность, в некоторых случаях с фатальным исходом, отмечалась у <1% пациентов с солидными опухолями. Рекомендуется производить отслеживание показателей функционирования печени (уровень АЛТ, ACT, билирубина) до назначения препарата, в начале лечения, по окончании каждого цикла, а также по мере клинической необходимости. При развитии нежелательных реакций 3 и 4 степени со стороны печени прием препарата должен быть приостановлен, а при отсутствии обратной динамики прекращен.

Гематологические реакции

У 13.1% и 0.9% пациентов сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести, соответственно. О снижении количества тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести сообщалось у 4% и 0.5% пациентов, соответственно. Вышеописанные нежелательные реакции не кумулировались, обычно являлись обратимыми и не приводили к прекращению лечения. Кроме того, в период постмаркетингового наблюдения сообщалось о нескольких случаях фатального кровотечения, связанного с тромбоцитопенией.

Пациентам, получающим лечение сунитинибом, в начале каждого цикла лечения, необходимо делать общий анализ крови.

Сердечно-сосудистые реакции

В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых проявлений, в т.ч. сердечная недостаточность, миокардиопатия и миокардиальные нарушения; некоторые из них носили фатальный характер. В клинических исследованиях снижение ФВЛЖ на ≥20% и ниже нижней границы нормы имело место примерно у 2% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, у 4% пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой рефрактерной к терапии цитокинами, получавших сунитиниб, а также у 2% пациентов, получавших плацебо. Эти снижения ФВЛЖ не прогрессировали и часто улучшались в процессе продолжения лечения.

В исследовании с нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномой у 27% пациентов, получавших сунитиниб, и у 15% пациентов, получавших интерферон альфа, наблюдалось значение ФВЛЖ ниже нижней границе нормы. У двух пациентов (<1%), получавших сунитиниб, был выставлен диагноз застойной сердечной недостаточности.

Такие нежелательные реакции как "сердечная недостаточность", "застойная сердечная недостаточность" или "недостаточность левого желудочка" отмечались у 0.7% пациентов с солидными опухолями и у 1% пациентов, получавших плацебо. В 3 фазе исследования применения сунитиниба для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у одного (1%) пациента была зафиксирована сердечная недостаточность со смертельным исходом, которая была связана с проводимым лечением.

Из клинических исследований с сунитинибом исключались пациенты, у которых в течение 12 месяцев до назначения сунитиниба наблюдались реакции сердечной патологии, такие как: инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инсульт или транзиторная ишемическая атака или эмболия легочной артерии. Неизвестно, действительно ли у пациентов с данными сопутствующими состояниями существует более высокий риск развития дисфункции левого желудочка, связанной с приемом препарата. Врачам рекомендуется взвешивать данный риск и потенциальную выгоду от приема препарата. Данные пациенты при приеме сунитиниба должны тщательно наблюдаться на предмет клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. При приеме пациентами сунитиниба также следует принимать во внимания результаты исходной и периодических оценок ФВЛЖ. При отсутствии факторов риска сердечных заболеваний у пациентов необходимо решить вопрос о проведении исходной оценки фракции выброса.

При появлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности рекомендуется отменить прием сунитиниба. При отсутствии клинических симптомов застойной сердечной недостаточности у пациентов прием сунитиниба следует прекратить или необходимо снизить его дозу при фракции выброса < 50% и снижении ее > 20% от исходной величины.

Удлинение интервала QT

Было продемонстрировано, что в концентрации, в 2 раза превышающей терапевтическую, сунитиниб удлиняет интервал QTcF (с поправкой, рассчитанной по формуле Фредерика). Пациентов с удлинением интервала QT/QTc выше 2 степени согласно Общим терминологическим критериям v3.0 (СТСАЕ) зарегистрировано не было. Удлинение интервала QT может привести к более высокому риску развития желудочковых аритмий, включая аритмию по типу torsade de pointes. Аритмия torsade de pointes была зарегистрирована у <0.1% пациентов, принимавших лечение сунитинибом. Следует с осторожностью применять сунитиниб у пациентов с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, у пациентов, применяющих антиаритмические препараты, у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями, брадикардией или электролитными нарушениями. Совместное назначение препарата с ингибиторами CYP3A4, которые могут привести к повышению концентрации сунитиниба в плазме крови, должно использоваться с осторожностью, и следует уменьшать дозы сунитиниба.

Гипертензия

Гипертензия, связанная с лечением, наблюдалась примерно у 16% пациентов с солидными опухолями. Дозирование сунитиниба было снижено или временно отменено примерно у 2.7% пациентов этой популяции. Ни у одного из этих пациентов лечение сунитинибом прекращено не было. Тяжелая гипертензия (систолическое давление >200 мм рт.ст. или диастолическое давление >110 мм рт.ст.) имела место у 4.7% пациентов этой популяции. О связанной с лечением гипертензии сообщалось примерно у 30% пациентов, получавших сунитиниб для лечения нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномы, и у 6% пациентов, получавших интерферон aльфа. Тяжелая гипертензия развилась у 12% пациентов с нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномой, находящихся на лечении сунитинибом, и менее чем у 1% пациентов, получающих интерферон aльфа. Гипертензия, связанная с лечением, наблюдалась примерно у 23% пациентов, принимавших сунитиниб в 3 фазе исследования pNET, в сравнении с 4% пациентов, принимавших плацебо. Тяжелая гипертензия развивалась у 10% пациентов с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, принимавших сунитиниб, и у 3% пациентов, принимавших плацебо. Необходимо осуществлять контроль АД у пациентов на предмет артериальной гипертензии и в случае необходимости принимать надлежащие меры. Пациентам с тяжелой гипертензией, которая не контролируется с помощью лекарственных средств, рекомендуется временная приостановка лечения. Лечение может быть возобновлено после того, как гипертензия станет контролируемой.

Дисфункция щитовидной железы

Рекомендуется проводить исходную лабораторную оценку функции щитовидной железы. Пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо лечить согласно медицинским стандартам до начала приема сунитиниба. При приеме сунитиниба необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. У пациентов с симптомами дисфункции щитовидной железы необходимо с помощью лабораторных методов контролировать функцию щитовидной железы и лечить согласно медицинским стандартам. Приобретенный гипотиреоз, развившийся в результате лечения, был зарегистрирован у 4% пациентов с гастроинтестинальными солидными опухолями при приеме сунитиниба по сравнению с 1% пациентов, принимавших плацебо. О гипотиреозе, как о нежелательном проявлении, сообщалось у 16% пациентов, принимавших сунитиниб в исследовании с нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномой и у трех пациентов (<1%) в группе, принимавшей интерферон-альфа и 4% пациентов в двух исследованиях с метастатической почечно-клеточной карциномой рефрактерной к терапии цитокинами. Кроме того, у 2% пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, рефрактерной к терапии цитокинами, сообщалось о повышении ТТГ. В целом среди популяции пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой рефрактерной к терапии цитокинами у 7% имелись или клинические или лабораторные реакции возникшего при лечении гипотиреоза. В 3 фазе исследования лечения нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы сунитинибом гипотиреоз, развившийся в результате лечения, был зарегистрирован у 5 пациентов (6%), принимавших сунитиниб, и у одного пациента, принимавшего плацебо. В клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи гипертиреоза, в некоторых случаях с последующим развитием гипотиреоза.

Судороги

В клинических исследованиях с сунитинибом судороги были зарегистрированы у пациентов с рентгенологическими признаками метастазов в головном мозге. Кроме того, были получены редкие сообщения (<1%) о пациентах с судорогами и рентгенологическими признаками синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Ни у одного из данных пациентов летального исхода, как исхода реакции, не наблюдалось. Пациенты с судорогами и признаками/симптомами, согласующимися с синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как: гипертензия, головная боль, снижение настороженности, изменение умственных способностей и потеря зрения, включая корковую слепоту, должны находиться под медицинским наблюдением, включая контроль над гипертензией. Рекомендуется временная отмена сунитиниба. После разрешения процесса по решению лечащего врача лечение может быть продолжено.

Хирургическое лечение

Сообщалось о случаях ухудшения заживления ран во время терапии сунитинибом. В качестве меры предосторожности у пациентов, перенесших крупные хирургические вмешательства, рекомендуется временно прекратить прием данного препарата.

Решение о возобновлении терапии должно приниматься с учетом клинической оценки восстановления пациента после перенесенной хирургической операции.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

В клинических исследованиях и в постмаркетинговый период были отмечены нечастые случаи развития ОНЧ. В большинстве случаев данные пациенты получали сопутствующую или предшествующую терапию в виде в/в введения бифосфонатов, которые являются известным фактором риска развития ОНЧ. Следует соблюдать осторожность при одновременном и последовательном назначении сунитиниба и в/в введения бифосфонатов. К факторам риска развития ОНЧ также относятся инвазивные стоматологические процедуры. До начала лечения сунитинибом необходимо проведение стоматологического обследования и, при необходимости, профилактического стоматологического лечения. Пациентам, которые ранее получали или получают бифосфонаты внутривенно, по возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В клинических исследованиях и в постмаркетинговый период у пациентов, принимавших сунитиниб, были отмечены редкие, иногда фатальные, случаи развития СЛО. К группе высокого риска развития СЛО относятся пациенты с высокой степенью распада опухоли, отмечавшимся уже до начала лечения. Такие пациенты должны подвергаться тщательному контролю и лечиться исключительно по показаниям.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований, изучающих влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами, не проводилось. Пациенты должны быть оповещены о том, что во время лечения сунитинибом, они могут ощущать головокружение.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях токсичности повторных доз на крысах и мышах продолжительностью до 9 месяцев были определены основные целевые органы мишени, такие как: желудочно-кишечный тракт (рвота и диарея у обезьян), надпочечники (кортикальное скопление и/или кровоизлияние у крыс и обезьян, с некрозом, сопровождаемым фиброзом, у крыс), гемолимфопоэтическая система (гипоклеточность костного мозга и лимфоидное истощение тимуса, селезенки и лимфатических узлов), экзокринные железы (дегрануляция ацинарных клеток с некрозом отдельных клеток), слюнные железы (ацинарная гипертрофия), костные суставы (уплотнение ростовых пластинок), матка (атрофия), яичники (сниженное фолликулярное развитие). Все данные были получены при клинически значимых уровнях воздействия сунитиниба. Дополнительные эффекты, которые наблюдались в других исследованиях, включали: удлинение интервала QTc, снижение ФВЛЖ, питуитарную гипертрофию и атрофию семенных канальцев, повышенный мезангиальный матрикс в почках, кровотечение в ЖКТ и слизистой рта, и гипертрофию клеток передней доли гипофиза. Изменения в матке (атрофия эндометрия) и костных пластинок роста (физеальное утолщение или дисплазия хряща) считаются связанными с фармакологическим действием сунитиниба. Большинство из этих явлений подвергались обратному развитию через 2-6 недель после окончания лечения.

Генотоксичность

Генотоксический потенциал сунитиниба оценивался in vitro и in vivo. Сунитиниб не обладал мутагенностью у бактерий при использовании метаболической активации, вызываемой печенью крыс. Сунитиниб не индуцировал структурных хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови людей in vitro. Полиплоидия (многочисленные хромосомные аберрации) наблюдалась в лимфоцитах периферической крови людей in vitro, как при наличии, так и в отсутствии метаболической активации. Сунитиниб не оказывал кластогенного действия в костном мозге крыс in vivo. Генотоксический потенциал основного активного метаболита не оценивался.

Канцерогенность

Не смотря на то, что конкретные исследования канцерогенности с сунитинибом не проводились, в бруннеровых железах двенадцатиперстной кишки трансгенных мышей H2ras получавших сунитиниб в дозе 0, 10, 25, 75 или 200 мг/кг/сут в течение 28 дней при максимальной исследуемой дозе наблюдались развитие карциномы и гиперплазии.

Влияние токсичности на репродукцию и развитие

Влияния на фертильность у крыс самцов при приеме препарата в течение 58 дней до спаривания с не подвергавшимися лечению самками не наблюдалось. У самок крыс при приеме препарата в течение 14 дней до спаривания с не подвергавшимися лечению самцами в дозе, приводящей к развитию системного воздействия 5-кратно превышающего системное воздействие у пациентов, влияния на репродукцию не наблюдалось. Тем не менее, в исследованиях токсичности с повторным приемом дозы, проведенных на крысах и обезьянах, было отмечено воздействие на женскую фертильность в форме фолликулярной атрезии, дегенерации corpora lutea, изменения эндометрия в матке и снижения веса матки и яичников при уровнях клинически значимого системного воздействия. Воздействие на мужскую фертильность отмечалось в форме атрофии семенных канальцев в семенниках, снижении количества сперматозоидов в придатках и коллоидного истощения предстательной железы и семенных пузырьков при уровнях воздействия в плазме, в 18 раз превышающих уровни, наблюдаемые в клинической практике. К концу восстановительного периода (6 недель) не все эффекты, зарегистрированные у крыс самцов, подверглись обратному развитию.

Специально разработанные исследования на животных, изучающие влияние на перинатальное и постнатальное развитие, не проводились.

У крыс была очевидной эмбрио-фетальная смертность. Она выражалась в значительном снижении количества живого помета, повышении числа резорбций (ранних и общих), повышении постимплантационной гибели и потери всего помета у 8 из 28 беременных самок при уровнях воздействия в 5.5 раз превышающих уровни, наблюдаемые в клинике. У кроликов снижение веса беременной матки и количества живых плодов наблюдалось вследствие повышения числа резорбций, повышения постимплантационной гибели и полной потери помета у 4 из 6 беременных самок при уровнях воздействия в 3 раза превышающих уровни, наблюдаемые в клинике.

Лечение сунитинибом в дозе ≥5 мг/кг/сут у крыс в период органогенеза приводило к тому, что оказывалось влияние на развитие, проявляющееся увеличением количества пороков развития скелета у плода, характеризующихся замедленной оссификацией грудных/поясничных позвонков, которые возникали при уровнях воздействия в плазме крови в 6 раз превышающих наблюдаемых в клинике. У кроликов при уровнях воздействия, примерно, равных наблюдаемым в клинике, влияние на развитие было представлено повышенным количеством случаев расщелины губы, а при уровнях воздействия в 2.7 раза превышающих наблюдаемых в клинике - расщелины губы и неба.

Конкретные исследования, изучающие влияние токсичности на эмбрио-фетальное развитие у кроликов, не проводились, поскольку эмбрио-фетальные воздействие было ясно продемонстрировано у крыс и о нем сообщалось в предварительном исследовании, проведенном у кроликов.

Специфического антидота для передозировки сунитиниба нет и лечение передозировки должно включать общие поддерживающие мероприятия. Если показано, удаление неабсорбированного лекарства можно достигнуть с помощью рвоты или зондирования желудка. Было зарегистрировано несколько случаев передозировки препарата. Данные случаи были связаны с нежелательными реакциями, согласующимися с известным профилем безопасности сунитиниба, или не сопровождались развитием нежелательных реакций.

Препараты, которые могут увеличивать кониентраиии сунитиниба в плазме крови:

Одновременное однократное применение сунитиниба с активным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, у здоровых волонтеров после однократного приема дозы сунитиниба приводило к увеличению на 49% и 51% значений C_max и AUC_0-∞ комплекса [сунитиниб + первичный активный метаболит] соответственно.

Применение сунитиниба с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, грейпфрутовым соком) может увеличивать концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного применения препарата с ингибиторами или следует рассмотреть вопрос о выборе альтернативного сопутствующего средства с отсутствием или минимальной способностью ингибировать CYP3A4. Если это не возможно, то может потребоваться снижение дозы сунитиниба.

Препараты, которые могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови:

Одновременное однократное применение сунитиниба с индуктором CYP3A4 рифампицином у здоровых волонтеров после однократного приема дозы сунитиниба приводило к снижению более чем на 23% и 46% значений C_max и AUC_0-∞ комплекса [сунитиниб + первичный активный метаболит] соответственно.

Применение сунитиниба с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может снижать концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного применения препарата с индукторами CYP3A4 или следует рассмотреть вопрос о выборе альтернативного сопутствующего средства с отсутствием или минимальной способностью стимулировать CYP3A4. Если это не возможно, то может потребоваться увеличение дозы сунитиниба.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Pfizer Export B.V.» в Республике Беларусь

220036 Минск
пр-т Дзержинского 8, оф. 403
Тел.: (375-17) 309-38-13, 309-38-00
Факс: (375-17) 309-38-19