Инструкция по применению ТАРКА^® (TARKA^®)

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий блокатор медленных кальциевых каналов - верапамил и ингибитор АПФ - трандолаприл.

Верапамил

Фармакологическое действие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладких мышц сосудов и клеток миокарда.

Механизм действия верапамила обеспечивает следующие эффекты.

1. Артериальная вазодилатация. Верапамил снижает АД как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. Уменьшение ОПСС (постнагрузка) ведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.

2. Уменьшение сократимости миокарда. Отрицательное инотропное действие верапамила компенсируется уменьшением ОПСС. Сердечный индекс при этом не уменьшается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует β-адренорецепторы. Поэтому бронхоспазм и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.

Трандолаприл

Трандолаприл блокирует плазменную РААС, что вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерона. Несмотря на то, что последнее снижение незначительное, однако может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови вместе с потерей натрия и жидкости. Трандолаприл также способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландиновой системы. Возможно, этот механизм принимает участие в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определенные побочные реакции. У больных артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к снижению АД как в положении лежа, так и в положении стоя, примерно одинаково, без компенсаторного увеличения ЧСС. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечного выброса.

Наблюдается повышение почечного кровотока, однако скорость клубочковой фильтрации остается неизменной. Достижение оптимального снижения АД может у некоторых пациентов потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивные эффекты сохраняются во время длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением АД.

Антигипертензивный эффект трандолаприла устанавливается через 1 ч после приема в разовой дозе и длится в течение, по меньшей мере, 24 ч, без влияния на циркадный ритм АД.

Тарка^®

Исследования не обнаружили фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому наблюдающаяся синергическая активность этих двух действующих веществ обусловлена их комплементарными фармакологическими эффектами.

В клинических исследованиях препарат Тарка^® был эффективнее относительно снижения повышенного АД, чем каждое из его действующих веществ в отдельности.

Таблетки препарата Тарка^® двухслойные: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой - для немедленного высвобождения трандолаприла.

Верапамил

Всасывание

После приема внутрь около 90% дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22% из-за выраженного эффекта "первого прохождения" через печень и демонстрирует большую вариабельность (10-35%). При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность верапамила. Время достижения C_max в плазме составляет 4-6 ч.

Распределение

C_ss при многократном применении 1 раз/сут достигается через 3-4 дня. Связывание с белками плазмы крови составляет около 90%.

Метаболизм

Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10-20% от таковой верапамила; его доля составляет 6% от выводимого препарата. C_ss норверапамила и верапамила одинаковы.

Выведение

T_1/2 при повторном применении равен в среднем 8 ч. В неизмененном виде выводится с мочой 3-4% дозы. Метаболиты выводятся с мочой - 70%, калом - 16%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика верапамила не изменяется при нарушениях функции почек. Функциональное состояние почек не влияет на выведение верапамила.

Биодоступность и T_1/2 верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила остается без изменений у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Трандолаприл

Всасывание

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция составляет 30-60% и не зависит от приема пищи. Время достижения C_max в плазме составляет 30 мин.

Трандолаприл гидролизуется в плазме до трандолаприлата - специфического ингибитора АПФ. Количество образованного трандолаприлата не зависит от приема пищи. Время достижения средних значений C_max трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 ч. Абсолютная биодоступность трандолаприлата после приема трандолаприла в разовой дозе составляет 13%.

Распределение

Связывание трандолаприла с белками плазмы крови составляет около 80%. Связывание с АПФ является насыщенным, с высоким сродством. Большая часть циркулирующего трандолаприлата также связывается (ненасыщенная связь) с альбуминами.

C_ss трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня регулярного приема 1 раз/сут, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов разного возраста с артериальной гипертензией.

Метаболизм

В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу до образования активного метаболита трандолаприлата.

Выведение

Трандолаприл очень быстро выводится из плазмы крови, его T_1/2 составляет менее 1 ч. Эффективный T_1/2 трандолаприлата находится в пределах 15-23 ч.

9-14% введенной дозы трандолаприла выводится с мочой в виде неизмененного трандолаприлата. После перорального приема радиоактивно меченого трандолаприла 1/3 радиоактивности обнаруживается в моче и 2/3 - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечный клиренс трандолаприлата характеризуется линейной корреляцией с КК и варьирует в пределах 0.15-4 л/ч в зависимости от дозы. Концентрация трандолаприлата в плазме крови значительно выше у больных с КК < 30 мл/мин. При повторном введении больным с хроническими нарушениями функции почек C_ss достигается через 4 дня, независимо от степени нарушения функции почек.

Концентрация трандолаприла в плазме крови больных циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами может быть в 10 раз выше. Концентрация в плазме крови и выведение трандолаприлата также увеличиваются у больных циррозом, хотя и в несколько меньшей степени. У больных с компенсированным нарушением функции печени кинетика трандолаприла/трандолаприлата не изменяется.

Тарка^®

Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлено, то относительно данного комбинированного препарата в целом применяются индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.

• эссенциальная артериальная гипертензия в случаях, когда АД нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила отдельно в таких же дозах, или при неадекватном контроле АД при применении только одного из активных компонентов препарата.

Взрослым назначают по 1 таб. 1 раз/сут, утром, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая и запивая водой.

У некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения АД из-за более высокой системной биодоступности по сравнению с более молодыми пациентами с артериальной гипертензией.

Побочные реакции, возникающие при применении препарата Тарка^®, согласовываются с известными реакциями при применении его активных компонентов или лекарственных средств соответствующего класса. Чаще всего сообщалось о кашле, головной боли, запорах, вертиго, головокружении и приливах.

Побочные реакции, спонтанные и полученные во время проведения клинических исследований, представлены ниже. Определение частоты побочных реакций: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - неспецифические аллергические реакции; очень редко - повышение уровня гамма-глобулинов, неспецифическая гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперлипидемия; очень редко - анорексия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, вертиго, головная боль; нечасто - тремор, сонливость; редко - коллапс; очень редко - агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность, нарушение равновесия, бессонница, парестезия или гиперестезия, синкопе или острая циркуляторная недостаточность с потерей сознания, изменение вкуса, слабость.

Со стороны органа зрения: очень редко - ухудшение /нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы; нечасто - AV-блокада I степени, ощущение сердцебиения; очень редко - стенокардия, фибрилляция предсердий, полная AV-блокада, неспецифическая AV-блокада, брадикардия, остановка сердца, кровоизлияние в мозг, периферический отек, неспецифический отек, сердечная недостаточность, гипотензивные явления, включая ортостатическую гипотензию или колебания АД, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; очень редко - астма, бронхит, диспноэ, застойные явления в синусах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры; нечасто - боль в животе, диарея, неспецифические желудочно-кишечные расстройства, тошнота; очень редко - сухость во рту/горле, панкреатит, рвота, холестаз, гепатит, повышение активности ГГТ, ЛДГ, повышение уровня липазы, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - отек лица, зуд, сыпь, усиление потоотделения; редко - алопеция, простой герпес, неспецифические кожные нарушения; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, экзантема или дерматит, псориаз, крапивница; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, миалгия, миастения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия, поллакиурия; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивой системы: очень редко - гинекомастия, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - изменения показателей функциональных тестов печени; редко - гипербилирубинемия; очень редко - повышение активности ЩФ, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз.

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке; очень редко - усталость, астения.

О следующих побочных реакциях не сообщалось при применении препарата Тарка^®, но они являются характерными для ингибиторов АПФ.

Со стороны системы кроветворения: снижение уровня гемоглобина и гематокрита; в единичных случаях - агранулоцитоз. Сообщалось об единичных случаях гемолитической анемии у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Со стороны ЦНС: иногда - спутанность сознания; редко - нарушение сна.

Со стороны органа слуха и равновесия: редко - нарушение чувства равновесия, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - аритмия, инфаркт миокард, транзиторные приступы стенокардии, которые ассоциировались с артериальной гипотензией.

Со стороны дыхательной системы: редко - синусит, ринит, глоссит и бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: редко - нарушение пищеварения; в единичных случаях - кишечная непроходимость, холестатическая желтуха, также сообщалось об интестинальном отеке.

Аллергические реакции: иногда возникают реакции гиперчувствительности, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Эти состояния могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител.

Со стороны лабораторных показателей: иногда - повышение содержания мочевины и креатинина в плазме крови.

Прочие: иногда - симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.

О следующих побочных реакциях не сообщалось в связи с применением препарата Тарка^®, но они являются характерными для блокаторов кальциевых каналов производных фенилалкиламина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада I, II или III степени, блокада синусового узла, сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (болезнь Паркинсона, хореоатетоз, дистонический синдром); в единичных случаях - обострение миастении, синдром Ламберта-Итона, прогрессирование мышечной дистрофии Дюшена.

Со стороны пищеварительной системы: гингивальная гиперплазия, боль и дискомфорт в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, эритромелалгия, кожные аллергические реакции по типу эритемы.

Со стороны репродуктивной системы: описано развитие гиперпролактинемии и галактореи.

Был зарегистрирован единственный случай паралича (тетрапареза) во время посмаркетингового наблюдения, связанный с комбинированным применением верапамила и колхицина. Его могло вызвать проникновение колхицина через ГЭБ, что стало возможным благодаря ингибированию CYP3A4 и Р-гликопротеина верапамилом. Комбинированное применение верапамила и колхицина не рекомендовано.

• ангионевротический отек, связанный с применением ингибитора АПФ, в анамнезе;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда с осложнениями;
• AV-блокада II и III степени у пациентов без функционирующего искусственного водителя ритма;
• СССУ у пациентов без функционирующего искусственного водителя ритма;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (например, при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта);
• одновременное в/в применение бета-адреноблокаторов (за исключением проведения интенсивной терапии);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (кормления грудью).

Безопасность применения препарата Тарка^® у беременных женщин не установлена. Имеются отдельные сообщения о неонатальной гипоплазии легких, задержке внутриутробного развития плода, открытом артериальном протоке и гипоплазии черепа как следствие действия ингибиторов АПФ на плод.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности в связи с влиянием ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не были убедительными; между тем, незначительное повышение риска не может исключаться. Пациенткам, которые планируют беременность, необходимо заменить данный препарат на другое антигипертензивное лекарственное средство, профиль безопасности применения при беременности которого установлен, за исключением случаев, когда продление терапии ингибиторами АПФ является необходимым.

При подтверждении беременности лечение ингибиторами АПФ необходимо немедленно прекратить, и, в случае необходимости, назначить альтернативное лечение.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во время II и III триместра беременности может вызвать фетотоксичность у человека (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При применении трандолаприла во II триместре беременности необходимо провести ультразвуковое исследование функций почек и костей черепа. Младенцы, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, должны быть тщательно осмотрены на случай выявления артериальной гипотензии.

Верапамила гидрохлорид выделяется с грудным молоком у человека. Информации о применении трандолаприла в период грудного вскармливания нет.

В период лактации рекомендуется применение лекарственных средств, которые являются более безопасными, особенно во время ухода за новорожденными или недоношенными детьми.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени.

Противопоказано применение препарата при нарушении функции почек (КК<30 мл/мин.).

С осторожностью следует применять препарат при двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почек.

Из-за присутствия трандолаприла в препарате Тарка^® его не следует применять при аортальном стенозе или обструктивных нарушениях кровообращения.

Т.к. трандолаприл метаболизируется до своего активного метаболита в печени, особого внимания и тщательного мониторинга требуют пациенты с нарушением функции печени.

Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с не осложненной артериальной гипертензией после применения начальной дозы трандолаприла или ее повышения. Риск развития этого состояния увеличивается при нарушении водно-солевого баланса после приема диуретиков, соблюдения бессолевой диеты, диализе, дегидратации, диарее или рвоте. Таким больным перед началом лечения следует восстановить ОЦК и солевой баланс.

Риск развития нейтропении зависит от дозы и общего состояния пациента. Нейтропения редко наблюдается у пациентов без сопутствующих заболеваний, но может возникать у пациентов с почечной недостаточностью, особенно при системных заболеваниях соединительной ткани (например, системная красная волчанка, склеродермия) и терапии иммунодепрессантами. Нейтропения является обратимой после прекращения применения ингибитора АПФ.

Трандолаприл может вызывать ангионевротический отек. У пациентов негроидной расы сообщалось о повышенной частоте развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ по сравнению с европейцами. Также сообщалось об интестинальном отеке у пациентов, которые лечились ингибиторами АПФ. Возможность развития этой реакции нужно учесть у пациентов с проявлением болей в животе (с или без тошноты или рвоты).

В состав препарата Тарка^® входит верапамил, поэтому применения комбинированного препарата следует избегать у пациентов с тяжелой дисфункцией левого желудочка (например, с фракцией выброса <30%, повышением давления заклинивания легочной артерии >20 мм рт. ст. или выраженными симптомами тяжелой сердечной недостаточности) и у пациентов с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают бета-адреноблокатор.

Из-за присутствия верапамила гидрохлорида следует с осторожностью применять Тарку при следующих состояниях: AV-блокаде I степени, гипотензии, брадикардии, тяжелой печеночной недостаточности. Применение верапамила у пациентов с тяжелой артериальной гипотензией на фоне стенокардии или сердечно-сосудистого заболевания может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

У пациентов с КК менее 30 мл/мин может потребоваться снижение дозы трандолаприла. У пациентов с умеренным нарушением функции почек следует контролировать функцию почек. Прием препарата Тарка^® может привести к гиперкалиемии у таких пациентов.

Угроза острого нарушения функции почек (острой почечной недостаточности) существует у пациентов при нарушении функции почек или хронической сердечной недостаточности.

Опыт применения препарата Тарка^® при вторичной гипертензии, особенно реноваскулярной гипертензии, ограничен. Тарку не следует применять у таких пациентов, особенно у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой (например, больные с трансплантированной почкой), из-за угрозы острого нарушения функции почек.

При оперативных вмешательствах или общей анестезии с использованием препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.

Тарку следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной нейромышечной передачей (миастения, синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, исчезающий после прекращения приема препарата.

Анафилактоидные реакции (в некоторых случаях опасные для жизни) могут возникать при применении ингибиторов АПФ и сопутствующей десенсибилизации к ядам животного происхождения.

Жизненно опасные анафилактоидные реакции отмечались у пациентов, которые проходили ЛПНП-аферез и одновременно применяли ингибиторы АПФ.

Использование в педиатрии

Тарка^® не применяется у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия клинических исследований.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились, но следует учитывать возможность развития таких нежелательных эффектов, как головокружение и утомляемость.

При передозировке препарата Тарка^® возможны следующие симптомы, вызванные верапамила гидрохлоридом: артериальная гипотензия, AV-блокада, брадикардия, асистолия, отрицательное инотропное действие. Зарегистрированы случаи летального исхода.

При передозировке препарата Тарка^® возможны следующие симптомы, вызванные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружение, тревожность и кашель.

Лечение: отмена препарата, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Лечение передозировки верапамила гидрохлорида включает парентеральное введение препаратов кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное всасывание препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, следует контролировать состояние пациента в течение 48 ч: может потребоваться госпитализация. Верапамила гидрохлорид не удаляется при гемодиализе.

Взаимодействия, обусловленные верапамилом

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется при участии изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18.

Верапамил является ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина(P-gp). Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При подобных комбинациях необходимо учитывать возможность взаимодействия.

Нерекомендуемые комбинации

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками или пищевыми добавками с калием имеется риск развития гиперкалиемии.

Колхицин - субстрат CYP3A и транспортного Р-гликопротеина. Известно, что верапамил является ингибитором CYP3A и P-gp. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование P-gp и/или CYP3A верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина. Комбинированное применение не рекомендовано.

Дантролен: у пациента с заболеванием коронарных артерий, который принимал верапамил, после назначения дантролена развились гиперкалиемия и угнетение функции миокарда. Комбинированное применение этих препаратов не рекомендовано.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антигипертензивные лекарственные средства усиливают гипотензивный эффект Тарки.

Диуретики: у пациентов, получающих диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно снизиться АД.

Литий: одновременный прием ингибиторов АПФ с литием может вызывать задержку лития в организме. В таких случаях следует часто контролировать концентрацию лития.

Анестетики: Тарка^® может усиливать гипотензивный эффект некоторых анестетиков.

Опиоидные анальгетики/психотропные средства: может возникнуть постуральная гипотензия.

Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные ГКС, или прокаинамид: повышается риск развития лейкопении.

Одновременное применение верапамила с препаратами, которые могут оказывать угнетающее влияние на деятельность сердца (бета-адреноблокаторы, противоаритмические средства, ингаляционные анестетики) может привести к нежелательному аддитивному эффекту.

Хинидин: одновременное применение внутрь верапамила и хинидина в некоторых случаях вызывало артериальную гипотензию и отек легких у пациентов с гипертрофической (обструктивной) кардиомиопатией.

Дигоксин: одновременное применение дигоксина и верапамила приводило к повышению концентраций дигоксина в плазме крови на 50-75%, что требовало снижения дозы дигоксина.

Миорелаксанты: усиление эффектов миорелаксантов (таких как нейромышечные блокаторы).

Транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты: как и в случае со всеми антигипертензивными средствами, существует повышенный риск развития ортостатической гипотензии при сочетании Тарки с транквилизаторами, нейролептиками или антидепрессантами, содержащими имипрамин.

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение концентрации верапамила в плазме.

Рифампицин: снижение AUC верапамила (приблизительно 97%), C_max (приблизительно 94%), биодоступности после перорального применения (приблизительно 92%) может снизить гипотензивный эффект.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

НПВС: применение НПВС может приводить к ослаблению гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. Кроме того, описано, что НПВС и ингибиторы АПФ проявляют аддитивный эффект относительно увеличения калия в сыворотке крови и снижения почечной функции. Обычно эти эффекты являются обратимыми и наблюдаются, как правило, у пациентов с нарушенной функцией почек.

Ацетилсалициловая кислота: одновременное применение ацетилсалициловой кислоты может повышать риск развития побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (риск возникновения кровотечения).

Антациды: снижают биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики: могут снижать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы убедиться в достижении желаемого клинического эффекта.

Этанол: усиливает гипотензивный эффект.

Верапамил может повышать концентрации карбамазепина, циклоспорина и теофиллина в плазме крови, тем самым повышая риск токсичности этих средств.

Эверолимус, сиролимус, такролимус: возможно повышение уровня этих препаратов в плазме крови.

Рифампицин, фенитоин и фенобарбитал снижают концентрацию верапамила в плазме крови, а циметидин может повышать концентрацию верапамила в плазме крови.

Верапамил может повышать концентрацию празозина в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сообщалось о повышенном уровне симвастатина (метаболизируется с помощью CYP3A4) в сыворотке при его одновременном применении с верапамилом. Согласно сообщениям, одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина повышало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) у пациентов, которые принимают верапамил, должно начинаться с наименьшей возможной дозы и титроваться в сторону ее увеличения. Если лечение верапамилом должно быть назначено пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статина необходимо уменьшить и установить соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.

Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила приблизительно на 42.8%.

Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина.

Симвастатин: увеличивает AUC симвастатина приблизительно в 2.6 раза, C_max симвастатина - в 4.6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и не взаимодействуют с верапамилом.

Гипогликемические средства: в отдельных случаях, особенно в начале лечения, больным сахарным диабетом может понадобиться подбор дозы гипогликемических средств или препарата Тарка^® из-за повышенной утилизации глюкозы в крови.

Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок повышает концентрацию верапамила в плазме крови. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с Таркой.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.

АББОТТ ЛАБОРАТОРИЗ С.А., представительство, (Швейцарская Конфедерация)

Представительство АО "Abbott Laboratories S.A." в Республике Беларусь

220073 Минск, 1-й Загородный пер. 20, оф. 1503
Тел./факс: (375-17) 256-79-20