Инструкция по применению ТЕРБИЗИЛ^® (TERBISIL) таблетки

Фармакотерапевтическая группа: противогрибковые средства для применения в дерматологии. Противогрибковые средства для системного применения.

Механизм действия

Тербинафин представляет собой аллиламиновое производное с широким спектром противогрибковой активности, эффективен в лечении дерматофитии кожи, волос и ногтей. Активен в отношении следующих грибов: Trichophyton (например, T. rubrum, T.mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, M. canis), Epidermophyton floccosum, Candida (например, Candida albicans) и Malassezia из группы дрожжеподобных грибов.

В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, дрожжеподобных грибов и некоторых диморфных грибов. В отношении дрожжеподобных грибов, например, рода Candida, может проявлять фунгицидное или фунгистатическое действие, в зависимости от микроорганизма.

Тербинафин влияет на ранний этап биосинтеза стеролов путем ингибирования скваленэпоксидазы, что приводит к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что приводит к гибели грибковой клетки.

Тербинафин ингибирует фермент скваленэпоксидазу, расположенный на клеточной мембране гриба. Фермент скваленэпоксидаза не относится к системе цитохрома Р450.

Фармакодинамические свойства

При приеме внутрь тербинафин накапливается в коже, ногтевых пластинках и волосах в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Клиническая эффективность и безопасность

Онихомикоз

Эффективность таблеток тербинафина при лечении онихомикоза на руках и ногах была проиллюстрирована в трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проводимых в США/Канаде (SFD301, SF5 и SF1508).

Результаты первого исследования с участием пациентов с поражением ногтей пальцев ног, оцениваемые через 48 недель (12 недель лечения с последующим 36-недельным периодом наблюдения после завершения терапии), свидетельствовали о микологическом излечении у 70% пациентов, которое определялось как одновременный отрицательный результат пробы с KOH и отсутствие роста в посеве. У 59% пациентов лечение было эффективным (микологическое выздоровление и отсутствие поражения ногтей или >5 мм роста непораженного ногтя); у 38% пациентов отмечено микологическое излечение и клиническое выздоровление (0% пораженных ногтей).

Во втором исследовании, проведенном на пациентах с онихомикозом пальцев ног, вызванным дерматофитами (также проводился посев на не-дерматофиты), была продемонстрирована аналогичная эффективность лечения в отношении дерматофитов. Патогенная роль не-дерматофитов, высеваемых при наличии дерматофитного онихомикоза, не была установлена. Клиническая значимость этой ассоциации неизвестна.

Результаты исследования на больных с поражением ногтей пальцев рук, оцениваемые через 24 недели (6 недель лечения с последующим 18-недельным периодом наблюдения после завершения терапии), свидетельствовали о микологическом излечении у 79% пациентов, эффективном лечении у 75% пациентов, микологическом излечении и клиническом выздоровлении у 59% пациентов.

Среднее время до успешного излечения онихомикоза составило около 10 месяцев в первом исследовании, посвященном поражению ногтей пальцев ног, и 4 месяца в исследовании, в котором изучалось поражение ногтей пальцев рук. В первом исследовании у пациентов, обследованных минимум через 6 месяцев после достижения клинического выздоровления и не менее чем через 1 год после окончания лечения тербинафином, частота клинических рецидивов инфекции составила около 15%.

Грибковое поражение волосистой части головы (стригущий лишай)

Было проведено три исследования (SF 8001, SFE 304 и SF 8002) по сравнительной эффективности перорального приема тербинафина (в дозе 62.5-250 мг/сутки), в которых приняло участие в общей сложности 117 пациентов, 97% из них – дети. После ужина пациенты получали однократную дозу тербинафина (4 недели) или гризеофульвина (8 недель). Оценка эффективности лечения основывалась на получении отрицательного результата микологического анализа и уменьшении выраженности симптомов на 8 неделе лечения тербинафином, а также на 12 (исследования SF 8001 и SFE 304) или 24 (исследование SF 8002) неделе лечения контрольным препаратом. Отрицательные результаты микологического анализа в группе, получавшей тербинафин, были получены у 85%, 88% и 72% пациентов в трех исследованиях соответственно, в то время как в группе, получавшей гризеофульвин, частота достижения данного результата составила 73%, 89% и 69% соответственно. "Эффективное лечение" (отрицательные результаты микологического анализа при отсутствии симптомов заболевания, в том числе легких) в группе, получавшей тербинафин, зафиксировано у 82%, 78% и 69% пациентов, в группе, получавшей гризеофульвин – у 66%, 74% и 59% пациентов соответственно. В исследовании SF 8001 были выявлены статистически значимые различия, свидетельствующие в пользу тербинафина.

Для определения необходимой продолжительности лечения было проведено два исследования фазы II, участие в которых завершили 342 пациента со стригущим лишаем (преимущественно дети).
Рандомизированное, двойное слепое, 12-недельное исследование в параллельных группах проводилось в США и Канаде, на детях, страдающих стригущим лишаем, вызванным Trichophyton spp. (SFO327CT201). Цель данного исследования состояла в определении оптимальной продолжительности лечения таблетками тербинафина (1, 2 или 4 недели) с учетом безопасности при приеме препарата один раз в сутки в дозе, скорректированной на массу тела.

Другое исследование, 16-недельное, многоцентровое, рандомизированное, с активным контролем в параллельных группах, проводилось в Европе у детей (старше 4 лет) со стригущим лишаем, вызванным Microsporum spp. Длительность лечения тербинафином в разных группах (6, 8, 10, и 12 недель) определялась планово двойным слепым методом, в то время как в группе, получавшей препарат сравнения гризеофульвин, исследование было открытым (SFO327CT202). Цель этого исследования – оценить безопасность и оптимальную продолжительность лечения у пациентов со стригущим лишаем, вызванным Microsporum spp. Дозу тербинафина в обоих исследованиях определяли по массе тела в соответствии со следующим правилом: <20 кг – 62.5 мг, 20-40 кг – 125 мг, >40 кг – 250 мг один раз в сутки. В обоих исследованиях тербинафин переносился хорошо. Анализ результатов в отношении эффективности показал, что при стригущем лишае, вызванном грибами Trichophyton, было эффективным лечение в течение 2 и 4 недель. При исследовании заболеваний, вызванных грибами Microsporum, значительных различий в частоте излечения в этих двух группах с различной продолжительностью терапии выявлено не было. Однако в группе, получавшей лечение в течение 6 недель, был выявлен более высокий показатель выздоровления (62%), что сопровождалось хорошей переносимостью и приверженностью лечению. Эти результаты демонстрируют, что применение тербинафина уменьшает продолжительность лечения стригущего лишая, вызванного грибами Trichophyton spp., до 2-4 недель, по сравнению со стандартным лечением гризеофульвином в течение 6-8 недель.
Во время клинических исследований фазы II нежелательные реакции при лечении стригущего лишая были незначительными и относительно редкими среди 588 включенных детей. Кроме того, и их связь с лечением часто была неопределенной. Сообщалось об 11 случаях повышения уровня АЛТ и 1 случае утраты вкусовой чувствительности. Также сообщалось о легких реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта или кожи, и результатах лабораторных анализов, свидетельствующих о сопутствующих инфекциях.

Грибковые инфекции кожи (дерматомикозы туловища, паховой области и стоп), а также дрожжевые инфекции кожи, вызываемые грибами рода Candida (например, Candida albicans) – в тех случаях, когда локализация, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии

Было проведено три контролируемых, двойных слепых, рандомизированных, многоцентровых исследования: 5OR (4-недельное исследование), 6-7OR (4-недельное исследование) и 11-21OR (6-недельное исследование), в которых проводилась оценка эффективности и безопасности приема таблеток тербинафина в рамках лечения микоза гладкой кожи туловища и паховой области. В двух двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (85OR, 7OR) оценивалась эффективность тербинафина в дозе 125 мг 2 раза в сутки у пациентов с диагнозом «эпидермофития туловища/паховой области». В этих исследованиях участвовали пациенты, рандомизированные в группы приема тербинафина (43) и плацебо (45 человек). Данные группы существенно не различались по демографическим показателям и анамнезу внутри группы. Через 4 недели лечения и при последующем наблюдении проводилась оценка эффективности: на основании отрицательных результатов микологических исследований и уменьшения выраженности клинических симптомов. В обоих исследованиях в конце лечения и при последующем наблюдении была подтверждена минимальная эффективность лечения у пациентов, получавших плацебо, по сравнению со значительной эффективностью перорального приема тербинафина.

Третье исследование (11-21OR), рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, продолжительностью 6 недель, было направлено на оценку эффективности и безопасности лечения тербинафином в дозе 125 мг 2 раза в сутки в сравнении с гризеофульвином в дозе 250 мг 2 раза в сутки. В анализ эффективности было включено 126 пациентов из каждой группы. Результаты этого исследования характеризовались высокой частотой микологического излечения, уменьшения выраженности признаков и симптомов в группе, получавшей тербинафин. При этом общая эффективность в конце лечения и в периоде наблюдения при приеме тербинафина в дозе 125 мг 2 раза в сутки была выше (93-94%), чем при лечении препаратом сравнения (86-87%).

Таким образом, в указанных выше исследованиях по оценке эффективности приема тербинафина в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 4-6 недель было подтверждено статистически значимое превосходство исследуемого препарата над плацебо и представленным на рынке препаратом для лечения эпидермофитии туловища/паха гризеофульвином.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом 4-недельном исследовании SF 00438 лечение тербинафином в дозе 125 мг 2 раза в сутки сравнивалось с приемом плацебо при кожном кандидозе. В каждую группу лечения было рандомизировано по 21 пациенту, по 19 из которых было включено в анализ. Среди проанализированных пациентов микологическое излечение в конце лечения было подтверждено у 29% лиц, получавших тербинафин, и 17% пациентов группы плацебо. Кроме того, у 67% пациентов, получавших тербинафин, в конце периода наблюдения был отмечен отрицательный результат микологического анализа. Учитывая представленные выше показатели частоты излечения, минимальная продолжительность лечения тербинафином должна составлять 2 недели, однако примерно половине пациентов для выздоровления потребуется 3-4 недели лечения.

В двух двойных слепых, контролируемых исследованиях проводилась оценка эффективности приема тербинафина в дозе 125 мг 2 раза в сутки, в сравнении с плацебо (39-40OR) или приемом гризеофульвина в дозе 125 мг 2 раза в сутки (20OR), в отношении лечения грибковой инфекции стопы. В обоих исследованиях участвовали пациенты с хроническими, рецидивирующими инфекциями. В исследовании 39-40OR у 65% пациентов, получавших тербинафин, было отмечено микологическое излечение в период наблюдения, в то время как в группе плацебо случаев выздоровления не было. Результаты исследования 20OR показали, что терапия тербинафином была крайне эффективна: частота излечения в периоде наблюдения после 6 недель лечения составила 88% по сравнению с 45% в группе гризеофульвина. Через 10 месяцев наблюдения у пациентов, получавших тербинафин, частота выздоровления составила 94%, у пациентов, получавших гризеофульвин – 30%.

Основные исследования по эффективности – эпидермофития туловища/паховой области, эпидермофития стоп, инфекции, вызванные грибами Candida

Исследование 5OR: 4-недельное, двойное слепое/ плацебо-контролируемое, доза тербинафина 125 мг 2 раза в сутки

Результаты:

Исследование 6 -7OR: 4-недельное, двойное слепое/ плацебо-контролируемое, доза тербинафина 125 мг 2 раза в сутки

Результаты:

Исследование 11-21OR: 6-недельное, двойное слепое/ гризеофульвин-контролируемое, доза тербинафина 125 мг 2 раза в сутки, доза гризеофульвина 250 мг 2 раза в сутки

Результаты:

Исследование SF00438: 2-недельное, двойное слепое/ плацебо-контролируемое, доза тербинафина 125 мг 2 раза в сутки

Результаты:

Исследование 39-40OR: 6-недельное, двойное слепое/ плацебо-контролируемое, доза тербинафина 125 мг 2 раза в сутки

Результаты:

Исследование 20OR: 6-недельное, двойное слепое/ гризеофульвин-контролируемое, доза тербинафина 125 мг 2 раза в сутки, доза гризеофульвина 250 мг 2 раза в сутки

Результаты:

Всасывание

После приема внутрь тербинафин хорошо всасывается (>70%), абсолютная биодоступность тербинафина в результате пресистемного метаболизма составляет примерно 50%. Однократный пероральный прием тербинафина в дозе 250 мг приводит к достижению C_max в плазме крови 1.3 мкг/мл в течение 1.5 часов после приема.

В равновесном состоянии, в сравнении с однократной дозой, максимальная концентрация тербинафина увеличилась в среднем на 25%, а AUC в плазме увеличилась в 2.3 раза.

Распределение

Тербинафин в значительной мере связывается с белками плазмы (99%). Он быстро проникает через кожу и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также секретируется с кожным салом, вследствие чего достигается его высокая концентрация в волосяных луковицах, волосах и богатой кожным салом коже. Также существуют доказательства того, что тербинафин проникает в ногтевую пластинку в течение первых нескольких недель после начала лечения.

Метаболизм

Тербинафин быстро и интенсивно метаболизируется при участии, по меньшей мере, 7 изоферментов системы CYP, особенно важную роль играют CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19.

Биотрансформация тербинафина приводит к образованию метаболитов, не обладающих противогрибковой активностью.

Выведение

Метаболиты выводятся преимущественно с мочой.

Период полувыведения, рассчитанный на основании увеличения AUC плазмы, составляет около 30 часов. Исследование образцов крови после приема повторных доз показало, что кривая элиминации имеет трехфазный характер, окончательный период полувыведения составляет около 16/5 дней.

Биодоступность

Из-за пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность тербинафина составляет примерно 50%.

Особые категории пациентов

Возраст

Клинически значимых изменений плазменной концентрации тербинафина в равновесном состоянии, связанных с возрастом пациентов, не выявлено.

Почечная недостаточность и заболевания печени

В ходе исследования по изучению фармакокинетики после приема однократной дозы у пациентов с нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) или заболеванием печени было установлено, что клиренс тербинафина может снижаться почти на 50%.

• онихомикозы, вызванные дерматофитами (грибковая инфекция ногтей);
• грибковое поражение волосистой части головы (стригущий лишай);
• грибковые инфекции кожи (дерматомикозы туловища, паховой области, стоп), а также дрожжевые инфекции кожи, вызываемые грибами рода Candida (например, Candida albicans) – в тех случаях, когда локализация, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

Примечание: в отличие от препарата Тербизил^® для местного применения, Тербизил^® для приема внутрь не эффективен при отрубевидном лишае (также известном как разноцветный лишай), вызванном грибком Pityrosporum orbiculare (также известном как Malessezia furfur).

Способ применения

Таблетки проглатывают, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Желательно принимать таблетки каждый день в одно и то же время. Таблетки можно принимать натощак или после еды.

Режим дозирования

Взрослые:

Для лечения взрослых пациентов рекомендуется прием одной таблетки 250 мг ежедневно.

Продолжительность лечения

Длительность лечения зависит от клинических показаний и тяжести инфекции.

Онихомикоз:

У большинства пациентов длительность лечения для достижения успешного результата должна составлять 6-12 недель.

В случае грибкового поражения ногтей пальцев рук обычно достаточно 6 недель лечения.

При грибковом поражении ногтей пальцев ног, особенно ногтя первого пальца, необходимо лечение в течение 12 недель. В некоторых случаях, при медленном отрастании здорового ногтя, может потребоваться более длительное лечение. Максимальный клинический эффект может наблюдаться через несколько месяцев после микологического излечения. Это может быть связано с периодом времени, необходимым для отрастания здорового ногтя.

Инфекции кожи:

В случае дерматомикоза стоп (межпальцевого, подошвенного, по типу носков) длительность приема препарата внутрь составляет от 2 до 6 недель, в случае дерматомикоза туловища и микоза паховой области длительность приема препарата внутрь составляет от 2 до 4 недель.

При кожном кандидозе длительность лечения составляет от 2 до 4 недель.

Полное исчезновение клинических симптомов инфекции может наблюдаться только через несколько недель после микологического излечения.

Инфекции кожи волосистой части головы:

При инфекциях кожи волосистой части головы (стригущий лишай) длительность лечения составляет около 4 недель. Обычно стригущий лишай встречается у детей.

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Таблетки тербинафина противопоказаны пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени (см. разделы “Противопоказания” и “Особые указания”).

Пациенты с нарушением функции почек

Применение таблеток тербинафина у пациентов с нарушением функции почек изучено в недостаточной мере, и поэтому не рекомендуется для лечения этой группы пациентов (см. разделы “Особые указания” и “Фармакокинетика”).

Пациенты пожилого возраста

Не существует свидетельств того, что для лечения пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) необходимо назначение доз, отличающихся от доз, указанных для более молодых пациентов, или что у них чаще возникают побочные эффекты от приема препарата. При назначении таблеток тербинафина пациентам этой возрастной группы необходимо учитывать вероятность наличия у них нарушения функции печени или почек (см. раздел “Особые указания”).

Применение у детей

Лечение таблетками тербинафина детей в возрасте старше 2 лет переносится хорошо.

Опыт клинического применения тербинафина пероральным путём у детей младше 2 лет (или с массой тела менее 12 кг) отсутствует, поэтому такое применение не рекомендуется в этой возрастной категории.

Дети с массой тела меньше 20 кг: поскольку опыта применения у данной категории пациентов недостаточно, то применение возможно лишь в тех случаях, когда отсутствует другое альтернативное лечение, и польза от применения препарата перевешивает возможный риск.

Дети с массой тела 20 кг - 40 кг:1/2 таблетки препарата Тербизил^® (125 мг тербинафина) один раз в сутки.

Дети или подростки с массой тела больше 40 кг: 1 таблетку препарата Тербизил^® (250 мг тербинафина) один раз в сутки.

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований или постмаркетинговой программы наблюдения, перечислены в соответствии с классификацией MedDRA по системам органов. В рамках каждого класса системы органов нежелательные реакции упорядочены по частоте, наиболее частые перечислены в первую очередь.

В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований и постмаркетинговой программы наблюдения

* Тревожность, депрессивные симптомы вследствие дисгевзии.

** Гипогевзия, в том числе агевзия, обычно разрешаются в течение нескольких недель после прекращения приема препарата. Отмечено несколько случаев длительной гипогевзии.

*** Снижение веса вследствие гипогевзии.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Очень важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет длительно контролировать соотношение польза/риск препарата. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему учета.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• острые и хронические заболевания печени.

Женщины, способные к деторождению

У некоторых пациенток, принимавших таблетки тербинафина одновременно с пероральными противозачаточными средствами, отмечено несколько случаев нарушения менструального цикла, однако частота этих нарушений оставалась в рамках фоновой частоты, характерной для пациенток, принимающих только пероральные противозачаточные средства.

Данные касательно специальных рекомендаций для женщин, способных к деторождению, отсутствуют.

Беременность

В исследованиях, проведенных на животных, тератогенных свойств тербинафина и отрицательного влияния на фертильность выявлено не было. Поскольку нет документального клинического опыта применения тербинафина у беременных, препарат Тербизил^® в таблетках следует применять только в том случае, если этого требует состояние женщины, и предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Тербинафин проникает в грудное молоко, поэтому женщина, принимающая тербинафин внутрь, должна прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Клинические исследования по фертильности не проводились. В исследованиях, проведенных на крысах, не было отмечено отрицательного влияния на фертильность или репродуктивную функцию.

Опыт клинического применения тербинафина пероральным путём у детей младше 2 лет (или с массой тела менее 12 кг) отсутствует, поэтому такое применение не рекомендуется в этой возрастной категории.

Дети с массой тела меньше 20 кг: поскольку опыта применения у данной категории пациентов недостаточно, то применение возможно лишь в тех случаях, когда отсутствует другое альтернативное лечение, и польза от применения препарата перевешивает возможный риск.

Дети с массой тела 20 кг - 40 кг:1/2 таблетки препарата Тербизил^® (125 мг тербинафина) один раз в сутки.

Дети или подростки с массой тела больше 40 кг: 1 таблетку препарата Тербизил^® (250 мг тербинафина) один раз в сутки.

Функция печени

Лечение препаратом Тербизил^® противопоказано пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени. До назначения тербинафина внутрь необходимо провести исследование функции печени ("печеночные" пробы). Проявления гепатотоксичности могут развиться как у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени, так и без них, поэтому необходимо периодически (каждые 4-6 недель лечения) проводить исследование функции печени. В случае повышения этих показателей лечение препаратом Тербизил^® должно быть немедленно прекращено. Были отмечены очень редкие случаи развития серьезной печеночной недостаточности у пациентов, получавших таблетки тербинафина (некоторые из них привели к летальному исходу или потребовали пересадки печени). В большинстве случаев это были пациенты с тяжелыми сопутствующими системными заболеваниями (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие").

Пациентов, принимающих препараты тербинафина перорально, следует предупредить о том, чтобы они немедленно сообщали о любых признаках и симптомах, например, необъяснимой постоянной тошноте, снижении аппетита, утомляемости, рвоте, боли в правой верхней части живота, моче темного цвета или светлом кале. При появлении таких симптомов пероральный прием препарата Тербизил^® следует прекратить и проверить биохимические показатели функции печени.

Дерматологические эффекты

У пациентов, принимавших таблетки тербинафина, очень редко наблюдалось развитие тяжелых кожных реакций (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями [DRESS-синдром]). Если проявления кожной сыпи нарастают лечение препаратом Тербизил^® следует немедленно прекратить.

Необходимо с осторожностью назначать тербинафин пациентам, страдающим псориазом или системной красной волчанкой, поскольку при пострегистрационном применении отмечены крайне редкие случаи развития псориаза или ухудшения его течения, аналогичные данные были получены в отношении кожной или системной формы волчанки.

Гематологические эффекты

У пациентов, получавших препараты, содержащие тербинафин, очень редко регистрировались случаи нарушений со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). Причина каждого нарушения со стороны крови у пациентов, получавших препарат Тербизил^®, должна быть проанализирована с принятием решения о возможном изменении схемы лечения, включая отмену препарата Тербизил^®.

Функция почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или содержание креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) применение таблеток тербинафина изучено в недостаточной мере, ввиду чего не может быть рекомендовано (см. раздел "Фармакокинетика").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Согласно результатам исследований in vitro и in vivo, тербинафин подавляет CYP2D6-опосредованный метаболизм. Поэтому следует с осторожностью применять тербинафин одновременно с препаратами, в метаболизме которых ведущую роль играет изофермент CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты (ТЦА), β-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), противоаритмические средства (включая антиаритмики классов 1A, 1B и 1C) и ингибиторы МАО-B), особенно в том случае, если они имеют узкий терапевтический диапазон. (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Возраст

Применение данного препарата у детей младше 2 лет не рекомендовано из-за отсутствия клинического опыта.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, что не оказывает влияния на его содержание в организме.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования по влиянию тербинафина в таблетках на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие головокружение на фоне проводимой терапии, должны избегать необходимости управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Доклинические данные по безопасности

В долгосрочных исследованиях (до 1 года) на крысах и собаках выраженных токсических эффектов на обоих видах выявлено не было, вплоть до достижения дозы 100 мг/кг/сут. При высоких пероральных дозах органами-мишенями являются печень и, возможно, почки.

В двухлетнем исследовании по канцерогенности у мышей, получающих тербинафин в дозе 130 (самцы) и 156 (самки) мг/кг/сутки, случаев возникновения опухолей зафиксировано не было. В двухлетнем исследовании на крысах, посвященном канцерогенности тербинафина при приеме внутрь в дозе, достигающей 69 мг/кг/сутки, наблюдалось увеличение случаев новообразований печени у самцов. Изменения, которые могут быть связаны с пролиферацией пероксисом, характеризуются зависимостью от вида животных: они не были выявлены в исследовании по канцерогенности у мышей, собак или обезьян.

В исследованиях по применению высоких доз у обезьян наблюдались нарушения в сетчатке (уровень отсутствия токсических эффектов – 50 мг/кг). Эти нарушения были связаны с накоплением метаболитов тербинафина в глазных тканях и исчезали после прекращения приема препарата. Гистологических изменений не наблюдалось.

В 8-недельном исследовании на молодых крысах доза, не вызывающая токсических эффектов (NTEL) при пероральном приеме, была определена равной примерно 100 мг/кг/сутки. При этом было выявлено единственное отклонение – незначительное увеличение массы печени. Тогда как у достигших зрелости собак при введении тербинафина в дозах выше 100 мг/кг/сутки (показатели AUC примерно в 13 (самцы) и 6 раз (самки) выше, чем у молодых особей) отмечены нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включая единичные эпизоды судорог. Аналогичные результаты отмечены при системном воздействии в высоких дозах посредством внутривенного введения тербинафина взрослым крысам или обезьянам.

В ходе стандартных испытаний на генотоксичность in vivo и in vitro возможности мутагенных и кластогенных изменений выявлено не было.

В исследованиях, проведенных на крысах и кроликах, влияния на фертильность или другие параметры репродукции выявлено не было.

Симптомы: было зарегистрировано несколько случаев передозировки (до 5 г). Что вызвало головную боль, тошноту, боль в эпигастральной области и головокружение.

Лечение: рекомендуемое в случае передозировки лечение включает мероприятия по выведению препарата, в первую очередь путем назначения активированного угля, и, при необходимости, симптоматическую терапию.

Воздействие других лекарственных средства на тербинафин

Плазменный клиренс тербинафина может ускоряться препаратами, индуцирующими его метаболизм, и замедляться препаратами, подавляющими цитохром P450. При необходимости одновременного назначения таких препаратов возможна соответствующая коррекция дозы препарата Тербизил^®.

Следующие лекарственные средства могут усиливать эффект тербинафина или повышать его концентрацию в плазме крови

Циметидин снижает клиренс тербинафина на 33%.

Флуконазол – из-за своего ингибирующего действия на ферменты CYP2C9 и CYP3A4 – повышает C_max и AUC тербинафина на 52% и 69% соответственно. Аналогичное увеличение концентрации тербинафина может происходить при одновременном приеме с тербинафином препаратов, ингибирующих CYP2C9 и CYP3A4, таких как кетоконазол и амиодарон.

Следующие лекарственные средства могут снижать действие тербинафина или снижать его концентрацию в плазме

Рифампицин увеличивает клиренс тербинафина на 100%.

Воздействие тербинафина на другие лекарственные средства

Тербинафин может усиливать действие или увеличивать концентрацию в плазме крови следующих лекарственных препаратов:

Вещества, преимущественно метаболизируемые CYP2D6

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин подавляет CYP2D6-опосредованный метаболизм. Это может иметь клиническое значение для лекарственных средств, метаболизируемых преимущественно CYP2D6. К ним относятся определенные препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты (ТЦА), бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), противоаритмические средства (включая антиаритмики классов 1A, 1B и 1C) и ингибиторы МАО-B (см. раздел "Особые указания").

Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82% (см. раздел "Особые указания").

В исследованиях на здоровых добровольцах, быстрых метаболизаторов декстрометорфана (противокашлевое средство, субстрат CYP2D6), тербинафин увеличивал метаболическое соотношение декстрометорфан/декстрорфан в моче в среднем в 16-97 раз. Таким образом, тербинафин может превращать быстрые CYP2D6-метаболизаторы (генотип) в медленные (фенотип).

Кофеин

Тербинафин снижает клиренс кофеина после внутривенного введения на 19%.

Информация о других лекарственных средствах, одновременное применение которых с тербинафином приводит к незначительным взаимодействиям или не приводит к каким-либо последствиям

В соответствии с результатами исследования in vitro и на здоровых добровольцах, тербинафин характеризуется слабовыраженным потенциалом подавления или усиления клиренса большинства препаратов, метаболизируемых посредством системы цитохрома P450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамида или пероральных противозачаточных средств), за исключением препаратов, метаболизируемых CYP2D6 (см. выше).

Тербинафин не влияет на клиренс антипирина (феназона) или дигоксина.

Влияния тербинафина на фармакокинетику флуконазола не выявлено. Кроме того, не выявлено клинически значимого взаимодействия между тербинафином и такими препаратами, как ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), зидовудин или теофиллин.

У некоторых пациенток, принимавших препараты, содержащие тербинафин, одновременно с пероральными противозачаточными средствами, отмечено несколько случаев нарушения менструального цикла, однако частота этих нарушений оставалась в рамках фоновой частоты, характерной для пациенток, принимающих только пероральные противозачаточные средства.

Тербинафин может снижать эффект или концентрацию в плазме крови следующих лекарственных препаратов:

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15%.

Влияние приема пищи на эффект препарата

Прием пищи оказывает умеренное воздействие на биодоступность тербинафина (увеличивает AUC не менее, чем на 20%), однако потребность в коррекции дозы при этом отсутствует.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°C.

ГЕДЕОН РИХТЕР ОАО, представительство, (Венгрия)

Представительство в Республике Беларусь

220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87

E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu