таб., покр. пленочной оболочкой, 75 мг: 14 или 28 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; диаметром около 10 мм.
| 1 таб. | |
| клопидогрела дигидросульфат | 97.857 мг, |
| что соответствует содержанию клопидогрела | 75 мг |
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, лактоза безводная, кроскармеллоза натрия, глицерола дибегенат.
Состав пленочной оболочки: опадрай II желтый 31K32672 (гипромеллоза (тип 2910), лактозы моногидрат, титана диоксид (E171), триацетин, железа оксид желтый (Е172)).
14 шт. - блистеры (1) - коробки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.
Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами, расположенными на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса гликопротеин IIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Для ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов несвязанным АДФ. Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, вследствие этого тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении всей своей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов.
При продолжительном применении клопидогрела в дозе 75 мг/сут заметное торможение агрегации тромбоцитов происходит уже в 1-й день лечения; антиагрегантное действие стабилизируется через 3-7 дней от начала терапии. В равновесном состоянии средний уровень торможения агрегации тромбоцитов на фоне дозы 75 мг/сут составляет 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходным значениям обычно в течение 5 дней после прекращения лечения.
Безопасность и эффективность клопидогрела была изучена в ходе четырех двойных слепых исследований с участием более 80 000 пациентов: исследование CAPRIE, в котором сравнивалось действие клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, и исследования CURE, CLARITY и COMMIT, в которых сравнивались клопидогрел и плацебо, оба вещества в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и другими стандартными методами лечения.
Недавний инфаркт миокарда, недавний инсульт или заболевания периферических артерий
В исследовании CAPRIE участвовали 19 185 пациентов с атеротромбозом, связанным с недавним инфарктом миокарда (<35 дней), недавним ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев) или заболеваниями периферических артерий. Методом случайной выборки пациенты распределялись на тех, которые принимали клопидогрел в дозе 75 мг/сут, и тех, которые принимали ацетилсалициловую кислоту в дозе 325 мг/сут. Эти пациенты находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов начали принимать ацетилсалициловую кислоту в первые несколько дней после острого инфаркта миокарда.
По сравнению с ацетилсалициловой кислотой клопидогрел значительно сократил частоту новых ишемических осложнений (общий результат для инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистого заболевания). Это наглядно демонстрирует тот факт, что в группе клопидогрела было зарегистрировано 939 случаев осложнений, а в группе ацетилсалициловой кислоты 1020 случаев осложнений (относительное снижение риска = 8.7%, [95% CI: 0.2-16.4]; р = 0.045). Это означает, что на каждую 1000 больных, которые проходили лечение в течение 2 лет, у 10 [CI: 0-20] пациентов удалось предотвратить новые ишемические осложнения. Анализ общей смертности, как второй параметр оценки, не показал значительных различий между клопидогрелом (5.8%) и ацетилсалициловой кислотой (6%).
В анализе подгрупп, разделенных в зависимости от исходных диагнозов (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевания периферических артерий) наибольший эффект (со статистической значимостью до р = 0.003) отмечался у пациентов, включенных в исследование на основании установленного заболевания периферических артерий (особенно у тех, кто в анамнезе перенес инфаркт миокарда) (относительное снижение риска = 23.7%; CI: 8.9-36.2), и менее выраженный эффект (с незначительным отличием от группы ацетилсалициловой кислоты) у пациентов с инсультом (относительное снижение риска = 7.3%; CI: от -5.7 до 18.7). У пациентов, которые были включены в исследование после недавнего инфаркта миокарда, эффект клопидогрела был слабее, но не имел статистически значимой разницы в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (относительное снижение риска = -4.0%; CI: от -22.5 до 11.7). Кроме того, анализ подгрупп по возрасту свидетельствует о том, что в сравнении с пациентами ≤ 75 лет эффект клопидогрела был слабее у пациентов старше 75 лет.
Поскольку в исcледовании CAPRIE не оценивалась эффективность в отдельных подгруппах, неизвестно, являются ли различия в относительном снижении риска у пациентов с разными диагнозами реальными или случайными.
Острый коронарный синдром
В исследовании CURE участвовали 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Участники включались в исследование в течение 24 ч после последнего эпизода болей за грудиной или симптомов, соответствующих ишемии. У пациентов на ЭКГ отмечались изменения, соответствующие недавно перенесенной ишемии, либо увеличение уровня сердечных ферментов или тропонина I как минимум в 2 раза от верхнего предела нормы. Методом случайной выборки пациенты распределялись на тех, кто принимал клопидогрел (300 мг насыщающая доза, затем 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303). Оба вещества назначались в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (75-325 мг 1 раз/сут) и другими стандартными медикаментами. Пациенты проходили лечение до 1 года. В исследовании CURE 823 (6.6%) пациента проходили одновременное лечение антагонистами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa. Более 90% пациентов принимали гепарин. При этом сопутствующая гепариновая терапия не сильно отразилась на относительном коэффициенте кровотечений в группе клопидогрела в сравнении с плацебо.
Количество пациентов, перенесших осложнения, которые рассматривались, как первичный параметр оценки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт) составило 582 (9.3%) в группе клопидогрела и 719 (11.4%) в группе плацебо; в группе клопидогрела относительное снижение риска составило 20% (95% CI: 10-28%; р=0.00009), при этом относительное снижение риска при консервативном лечении = 17%, при чрескожной транслюминальной ангиопластике с/без стента = 29% и при аортокоронарном шунтировании = 10%. Были предотвращены новые сердечно-сосудистые осложнения (первичный параметр оценки) с относительным снижением риска 22% (CI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) и 14% (CI: -31.6, 44.2) в течение 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. Таким образом, после 3 месяцев лечения положительный эффект, отмеченный в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, больше не увеличивался, тогда как риск кровотечений сохранялся.
Применение клопидогрела в исследовании CURE было связано с уменьшением потребности в тромболитической терапии (относительное снижение риска = 43.3%; CI : 24.3%, 57.5%) и ингибиторах гликопротеина IIb/IIIa (относительное снижение риска = 18.2%; CI: 6.5%, 28.3%). Количество пациентов, перенесших осложнения, которые рассматривались, как первичный параметр оценки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт) составило 1035 (16.5%) в группе клопидогрела и 1187 (18.8%) в группе плацебо, относительное снижение риска 14% (95% CI: 6-21%, р=0.0005) в группе клопидогрела. Этот положительный эффект был получен главным образом вследствие статистически значимого снижения числа случаев инфаркта миокарда [287 (4.6%) в группе клопидогрела и 363 (5.8%) в группе плацебо]. Не было отмечено влияния на коэффициент повторной госпитализации при нестабильной стенокардии.
Результаты, полученные у пациентов с различными диагнозами (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации) соответствовали результатам первичного анализа В частности, анализ данных 2172 пациентов (17% от общего числа участников исследования CURE), после стентирования (Стент-CURE) показал, что клопидогрел в сравнении с плацебо продемонстрировал значительное относительное снижение риска для первичного параметра оценки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт), а также значительное относительное снижение риска 23.9% для вторичного параметра оценки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Кроме того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе изменился лишь незначительно. Таким образом, результаты этой подгруппы соответствуют общим результатам исследования.
Положительный эффект, наблюдавшийся при приеме клопидогрела, не зависел от кратковременного или длительного приема других сердечно-сосудистых препаратов (таких как гепарин/низкомолекулярный гепарин, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa , гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (75-325 мг 1 раз/сут).
У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогрела была исследована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях: CLARITY и COMMIT.
В исследовании CLARITY участвовали пациенты (n=3491), поступившие в течение 12 ч после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, которым было назначено тромболитическое лечение. Пациенты принимали клопидогрел (300 мг насыщающая доза, затем 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739). Оба вещества применялись в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (150 -325 мг - доза насыщения, затем поддерживающая - 75-162 мг/сут), фибринолитическим средством и, по назначению, с гепарином. Пациенты находились под наблюдением в течение 30 дней. Первичным параметром оценки была окклюзия вызвавшей инфаркт артерии на ангиограмме, смерть или повторение инфаркта миокарда до проведения коронарографии. Для пациентов, не прошедших ангиографию, первичным параметром оценки была смерть или повторение инфаркта миокарда до 8 дня или при выписке из больницы. Среди пациентов было 19.7% женщин, и 29.2% пациентов были старше 65 лет. 9.7% пациентов принимали фибринолитические средства (фибрин-специфичные: 68.7%, не фибрин-специфичные: 31.%), 89.5% гепарин, 78.7% бета-адреноблокаторы, 54.7% ингибиторы АПФ и 63% статины.
15% пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21.7% из группы плацебо достигли конечной точки оценки, что соответствует абсолютному снижению 6.7% и снижению вероятности 36% в пользу клопидогрела (95% CI: 24.47%; р < 0.001). Эти показатели главным образом относятся к уменьшению окклюзии артерий, вызвавшей инфаркт. Данный положительный эффект касается всех подгрупп пациентов, включая возраст, пол, локализацию инфаркта, а также тип используемого фибринолитического средства или гепарина. 2×2 факториальное исследование COMMIT включало 45 852 пациента, обратившихся в течение 24 ч после симптомов инфаркта миокарда с соответствующими отклонениями на ЭКГ (т.е. подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты принимали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Одним из первичных параметров оценки была смерть вследствие любых причин и первое повторение инфаркта или инсульта. Среди пациентов были 27.8% женщин, 58.4% пациентов были старше 60 лет (26% > 70 лет) и 54.5% пациентов принимали фибринолитические средства.
Клопидогрел значительно снизил относительный риск смерти вследствие любых причин на 7% (р = 0.029) и относительный риск сочетания повторного инфаркта, инсульта или смерти на 9% (р = 0.002). Это соответствует абсолютному снижению на 0.5% и 0.9% соответственно. Этот положительный эффект сохранялся независимо от возраста, пола, с/без приема фибринолитических средств и наблюдался уже через 24 ч.
Хотя ингибирование АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов было ниже (25%), чем у здоровых лиц, увеличение времени кровотечений было сопоставимо с аналогичным показателем у здоровых людей, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме того, клиническая переносимость препарата была хорошей у всех пациентов.
Всасывание
При курсовом применении внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Однако концентрации неизмененного вещества в плазме очень низкие и находятся за пределами количественного определения (0.00025 мг/л) спустя 2 ч. Абсорбция составляет минимум 50%.
Распределение
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98% и 94% соответственно).
Метаболизм
Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит - тиоловое производное - образуется путем окисления клопидогрела до 2-оксо-клопидогрела с последующим гидролизом. Это окисление регулируется прежде всего изоферментами CYP2В6 и CYP3А4 и в меньшей степени - CYP1А1, CYP1А2 и CYP2С19. Активный тиоловый метаболит, который можно выделить in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя их агрегацию. Его не выявляют в сыворотке крови.
Основной метаболит, который остается неактивным, дериват карбоновой кислоты, составляет около 85% от соединения, циркулирующего в плазме. Концентрация этого метаболита в сыворотке крови составляет около 3 мг/л при повторном приеме препарата внутрь в дозе 75 мг и достигает Cmax примерно через 1 ч после приема.
Кинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейный характер (концентрация в плазме увеличивается пропорционально дозе) при приеме клопидогрела в дозе 50-150 мг.
Выведение
Метаболиты клопидогрела выводятся почками. В течение 120 ч после приема внутрь почками выводится около 50%, через кишечник - около 46% 14С-меченного клопидогрела. T1/2 основного метаболита после однократного или повторного приема клопидогрела составляет 8 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут концентрация в плазме основного циркулирующего метаболита ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 до 15 мл/мин), по сравнению с пациентами с умеренными нарушениями функции почек (КК от 30 до 60 мл/мин) и с концентрациями, зафиксированными в других исследованиях с участием здоровых лиц.
Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела были исследованы при однократном и повторном приеме с участием здоровых людей и лиц с циррозом (классы А или В по шкале Чайлд-Пью). Ежедневный прием клопидогрела в течение 10 дней в дозе 75 мг/сут был безопасным и хорошо переносился. Сmах клопидогрела в плазме как при однократном, так и при повторном приеме у больных циррозом была во много раз выше, чем у здоровых людей. Однако концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме и влияние клопидогрела на АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов и время кровотечения были сопоставимы в обеих группах.
Профилактика атеротромботических осложнений:
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом:
Взрослым и пациентам пожилого возраста Тессирон назначают внутрь в дозе 75 мг 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение клопидогрелом следует начать с однократного приема в дозе насыщения - 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах было связано с повышенным риском кровотечения, рекомендованная доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения не определена. Данные клинического исследования свидетельствуют о благоприятном эффекте при применении препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект был отмечен на третий месяце лечения.
При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST Тессирон назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут, начиная с насыщающей дозы в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, с тромболитическими или без тромболитических средств. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема насыщающей дозы. Комбинированную терапию следует начать как можно раньше после появления симптомов и продолжать минимум 4 недели. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты более 4 недель не исследована.
Данные клинических исследований
Безопасность клопидогрела была изучена у более чем 42 000 пациентов, включая более 9000 больных, которые принимали препарат больше года. Клинически значимые нежелательные эффекты были отмечены в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT. Клопидогрел в дозе 75 мг/сут хорошо переносится в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут, что было выявлено при проведении исследования CAPRIE. Общая переносимость клопидогрела в этом исследовании была близкой к переносимости ацетилсалициловой кислоты независимо от возраста, пола и расы.
Геморрагические нарушения
В исследовании CAPRIE, у пациентов, принимавших или клопидогрел, или ацетилсалициловую кислоту, общее число случаев кровотечения составило 9.3%. Тяжелые случаи составили 1.4% от общего количества пациентов, принимавших клопидогрел, и 1.6% для пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту.
У пациентов, принимавших клопидогрел, гастроэнтерологические кровотечения возникали в 2.0% случаев и требовали госпитализации в 0.7% случаев. У пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, эти показатели соответствовали 2.7% и 1.1% соответственно. Частота других кровотечений была выше у пациентов, принимавших клопидогрел в сравнении с пациентами, принимавшими ацетилсалициловую кислоту (7.3% против 6.5%)
Однако доля тяжелых случаев была сопоставимой в обеих группах (0.6% против 0.4%). Наиболее частые нежелательные эффекты в обеих группах: пурпура/синяки/гематомы и носовые кровотечения. Реже сообщалось о гематомах, гематурии и глазных кровотечениях (в основном конъюнктивальных).
Число случаев внутричерепных кровотечений составило 0.4% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0.5% у пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту.
В исследовании CURE применение комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота в сравнении с комбинацией плацебо+ацетилсалициловая кислота не было связано со статистически значимым увеличением числа опасных для жизни кровотечений (2.2% против 1.8%) или летальных кровотечений (0.2% против 0.2%), но риск обширных, легких и других кровотечений был значительно выше в комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота: обширные кровотечения, не угрожающие жизни (1.6% для комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота против 1.0% для плацебо+ацетилсалициловая кислота), главным образом гастроэнтерологические и в местах уколов, и легкие кровотечения (5.1% для комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота и 2.4% для плацебо+ацетилсалициловая кислота). Число случаев внутричерепных кровотечений составило 0.1% в обеих группах.
Доля обширных кровотечений в комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (<100 мг: 2.6%; 100-200 мг: 3.5%; >200 мг: 4.9%), поскольку доля обширных кровотечений для комбинации плацебо+ацетилсалициловая кислота составила (<100 мг: 2.0%; 100-200 мг: 2.3%; >200 мг: 4.0%).
Риск кровотечений (опасных для жизни, обширных, легких и других) снижался в ходе испытания: 0-1 месяц [клопидогрел: 599/6259 (9.6%); плацебо: 413/6303 (6.6%)], 1-3 месяца [клопидогрел: 276/6123 (4.5%); плацебо: 144/6168 (2.3%)], 3-6 месяцев [клопидогрел: 228/6037 (3.8%); плацебо: 99/6048 (1.6%)], 6-9 месяцев [клопидогрел: 162/5005 (3.2%); плацебо: 74/4972 (1.5%)], 9-12 месяцев [клопидогрел: 73/3841 (1.9%); плацебо: 40/3844 (1.0%)].
В течение 7 дней после операции коронарного шунтирования у больных, прекративших принимать препарат более чем за 5 дней до операции, не отмечалось обширных кровотечений (4.4% для комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота против 5.3% плацебо+ацетилсалициловая кислота). У пациентов, продолживших терапию в течение 5 дней до операции коронарного шунтирования, доля нежелательных эффектов составила 9.6% для комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и 6.3% плацебо+ ацетилсалициловая кислота.
В исследовании CLARITY в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота отмечалось общее увеличение числа кровотечений (17.4%) в сравнении с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (12.9%). Частота случаев обширных кровотечений в обеих группах была сопоставимой (1.3% против 1.1% для группы клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и группы плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно). Эти результаты были аналогичны во всех подгруппах пациентов, распределенных на основании исходных характеристик и типа фибринолитической или гепариновой терапии. Число случаев летальных кровотечений (0.8% против 0.6% в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и в группе плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% против 0.7% в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и в группе плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) было низким и сходным в обеих группах.
В исследовании COMMIT общая доля нецеребральных обширных кровотечений или черепно-мозговых кровотечений была низкой и схожей в обеих группах (0.6% против 0.5% в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и в группе плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно).
Гематологические нарушения
В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0.45×109/л) была отмечена у 4 пациентов (0.04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0.02%), принимавших ацетилсалициловую кислоту. У 2 из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, и ни у одного из 9586 пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, число нейтрофилов было равно 0. В одном случае при лечении клопидогрелом сообщалось об апластической анемии.
Доля тяжелой тромбоцитопении (<80×109/л) составила 0.2% для клопидогрела и 0.1% для ацетилсалициловой кислоты.
В испытаниях CURE и CLARITY число пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией было одинаковым в обеих группах.
Ниже перечислены другие клинически значимые нежелательные реакции, связанные с приемом препарата, отмеченные в ходе испытаний CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT с частотой возникновения > 0.1%, а также все серьезные и значимые нежелательные реакции в соответствии с классификацией ВОЗ. Определение частоты побочных реакций: часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (>1/10 000, <1/1000). Внутри каждой группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности их проявления.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезии.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм.
Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов.
Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, зуд.
Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.
Клиническое применение препарата
Наиболее часто - кровотечение, чаще всего в первый месяц лечения. В некоторых случаях сообщалось о летальном исходе (особенно вследствие внутричерепного, гастроэнтерального и забрюшинного кровотечение); серьезные случаи кожных кровотечений (пурпура), скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз, гематома), глазное кровотечение (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное), носовое кровотечение, кровотечения дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), сообщалось о гематурии и кровотечении из операционных ран. О случаях серьезных кровотечений сообщалось у пациентов, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.
Нежелательные реакции, которые возникали очень редко (<1/10 000)
В каждой группе частотности нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности их проявления.
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура (1/200 000 пациентов), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤30×109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, анемия.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Со стороны ЦНС: спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны органов чувств: изменение вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит.
Дерматологические реакции: отек Квинке, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозные высыпания, крапивница, экзема и лишай Вильсона.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: гломерулонефрит.
Со стороны организма в целом: лихорадка.
Со стороны лабораторных показателей: изменения показателей функции печени, повышение содержания креатинина в сыворотке.
Не рекомендуется назначать Тессирон при беременности, поскольку данных о применении препарата у этой категории пациентов не имеется.
Противопоказано применение препарата в период лактации (грудного вскармливания). Данных о выделении клопидогрела с грудным молоком у человека нет.
В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного отрицательного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.
Не было выявлено влияния клопидогрела на фертильность самок и самцов крыс и тератогенного эффекта у крыс и кроликов. Когда препарат вводили кормящим крысам, клопидогрел вызывал незначительное отставание в развитии потомства. Специальные фармакокинетические исследования с клопидогрелом, меченным радиоактивным изотопом, показали, что клопидогрел или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому нельзя исключить прямой (незначительная токсичность) или опосредованный (ухудшение вкуса) эффект.
Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.
Опыт применения клопидогреля у пациентов с нарушениями функции печени и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен. Поэтому для лечения этой категории пациентов препарат следует применять с особой осторожностью.
Опыт терапевтического применения клопидогрела для лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Поэтому этой категории пациентов препарат следует назначать с осторожностью.
Во время приема препарата при появлении клинических симптомов, свидетельствующих о кровотечении, следует срочно провести все необходимые исследования, в т.ч. количественное определение эритроцитов, в связи с риском кровотечения и нежелательных гематологических нарушений.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств и других патологических состояний, а также пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту, НПВС, включающие ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы гепарина или гликопротеина IIb/IIIa. За пациентами необходимо вести тщательное наблюдение для выявления любых признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно во время первой недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических вмешательств. Не рекомендуется совместное применение клопидогрела с варфарином, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение.
При плановых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Клопидогрел увеличивает время кровотечения, поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями, сопровождающимися риском развития кровотечений (особенно гастроэнтеральных и внутриглазных).
Пациентов следует предупредить о том, что поскольку остановка кровотечения, возникающего на фоне применения клопидогрела (в виде монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой), требует большего времени, необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения локализации или продолжительности) кровотечения. Пациенты также должны информировать врача и стоматолога о приеме клопидогрела, если предстоят оперативные вмешательства или в случае назначения нового для пациента лекарственного средства.
В очень редких случаях, иногда после непродолжительного применения клопидогрела, сообщалось о тромбоцитопенической пурпуре, для которой характерна тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия, связанная с появлением неврологических симптомов, нарушением функции почек или лихорадочным состоянием. Тромбоцитопеническая пурпура может привести к летальному исходу, поэтому требуется срочное лечение, включая плазмаферез.
Из-за отсутствия данных, клопидогрел не может быть рекомендован для приема пациентам при остром ишемическом инсульте ранее, чем через 7 дней после события.
Опыт терапевтического применения клопидогрела для лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Поэтому этой категории пациентов препарат следует назначать с осторожностью.
Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушениями функции печени и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен. Поэтому для лечения этой категории пациентов препарат следует применять с особой осторожностью.
При лечении пациентов с непереносимостью лактозы следует учитывать, что 1 таблетка препарата Тессирон содержит 139.143 мг лактозы безводной и 2.4 мг лактозы моногидрата. Препарат не следует назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не установлено влияние препарата Тессирон на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
Результаты экспериментальных исследований
Во время доклинических исследований на крысах и бабуинах наиболее частыми нежелательными эффектами были нарушения со стороны печени. Они развивались при дозах, превышающих терапевтическую дозу для человека (75 мг/сут) минимум в 25 раз и были вытекающими из действия на метаболизирующие ферменты печени. У людей, принимающих клопидогрел в терапевтической дозе, влияние на метаболизирующие ферменты печени выявлено не было.
Сообщалось о появлении нарушений со стороны ЖКТ при введении клопидогрела в очень высоких дозах у крыс и бабуинов (гастриты, эрозии желудка и/ или рвота).
Не было отмечено признаков канцерогенности клопидогрела в дозе до 77 мг/кг/сут при введении в течение 78 недель у мышей и 104 недель у крыс. Эта доза минимум в 25 раз превышает терапевтическую дозу для человека (75 мг/сут).
В исследованиях клопидогрела на генотоксичность in vitro и in vivo генотоксического действия выявлено не было.
Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и последующие осложнениям, связанные с кровотечениями.
Лечение: специфического антидота не существует. Следует принимать меры для остановки кровотечения. В случае необходимости срочной коррекции времени кровотечения проводится переливание тромбоцитарной массы.
Совместное применение клопидогрела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение.
Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств и других патологических состояний, принимающим ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa.
Ацетилсалициловая кислота не оказывает влияния на ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов клопидогрелем, но клопидогрел влияет на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Однако одновременный прием клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение одного дня не оказал значительного влияния на увеличение продолжительности кровотечений, связанных с приемом клопидогрела. Возможно фармакодинамическое взаимодействие клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, приводящее к повышенному риску кровотечений. Поэтому назначение совместно с клопидогрелом требует осторожности. Тем не менее, совместный прием клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты продолжался в течение одного года.
В клиническом исследовании с участием здоровых лиц прием клопидогрела не потребовал изменения дозы гепарина и не изменил влияния гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Возможно фармакодинамическое взаимодействие клопидогрела и гепарина, приводящее к повышенному риску кровотечений. Поэтому назначение гепарина совместно с клопидогрелем требует осторожности.
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфичных и фибрин-неспецифичных тромболитиков и гепаринов была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Количество случаев клинически значимых кровотечений было сопоставимо с тем, которое наблюдалось, когда тромболитические средства и гепарин применялись вместе с ацетилсалициловой кислотой.
Во время клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременный прием клопидогрела и напроксена увеличил количество случаев скрытых гастроэнтерологических кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований, посвященных взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время нет данных о том, представляет ли одновременный прием клопидогрела со всеми НПВС повышенный риск скрытых гастроэнтерологических кровотечений. Следовательно, одновременный прием НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.
Был проведен ряд клинических исследований клопидогрела и других сопутствующих препаратов с целью выявления потенциала фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия. Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или двумя препаратами сразу. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не оказывали влияния на показатели абсорбции клопидогрела. Наблюдается снижение эффективности клопидогрела при его одновременном применении с омепразолом и эзомепразолом.
Данные исследований микросомальных ферментов печени у человека свидетельствуют о том, что карбоновый метаболит клопидогрела способен ингибировать активность изофермента CYP2С9. Это может привести к увеличению концентрации в плазме таких препаратов, как фенитоин, толбутамид и НПВС, которые метаболизируются изоферментом CYP2С9. Данные исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Не считая информации об особом лекарственном взаимодействии, описанном выше, исследования, посвященные взаимодействию клопидогрела с некоторыми препаратами, которые обычно принимают пациенты с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических испытаниях, принимали одновременно с клопидогрелом самые разнообразные медикаменты, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты для снижения холестерина, сосудорасширяющие средства, гипогликемические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa. При этом не отмечалось никаких клинически значимых нежелательных реакций.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света и влаги месте, в оригинальной упаковке при температуре от 15° до 25°С.
Представительство в Республике Беларусь
220004 Минск, пр-т Победителей 5, оф. 505-510
Тел./факс: (375-17) 272-64-87
E-mail: drugsafety.by@gedeonrichter.eu