A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

ЮПЕРИО (UPERIO) инструкция по применению

  • Инструкция по применению ЮПЕРИО
  • Состав препарата ЮПЕРИО
  • Показания препарата ЮПЕРИО
  • Условия хранения препарата ЮПЕРИО
  • Срок годности препарата ЮПЕРИО
Противопоказан при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: NOVARTIS PHARMA SERVICES, AG (Швейцария)
Представительство: НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ
Активные вещества: валсартан + сакубитрил
Код ATX: Сердечно-сосудистая система (C) > Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (C09) > Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами (C09D) > Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами (C09DX) > Валсартан в комбинации с сакубитрилом (C09DX04)

Форма выпуска, состав и упаковка


ЮПЕРИО
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 24 мг+26 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17 от 29.03.2017 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с фиолетовым оттенком, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением "NVR" на одной стороне и "LZ" на другой стороне.

1 таб.
сакубитрил 24.3 мг
валсартан 25.7 мг
 в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 56.551 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172).

14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.



ЮПЕРИО
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 49 мг+51 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17 от 29.03.2017 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением "NVR" на одной стороне и "L1" на другой стороне.

1 таб.
сакубитрил 48.6 мг
валсартан 51.4 мг
 в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 113.103 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172).

14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.



ЮПЕРИО
Препарат отпускается по рецепту таб., покр. пленочной оболочкой, 97 мг+103 мг: 28 шт.
Рег. №: 10560/17 от 29.03.2017 - Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с тиснением "NVR" на одной стороне и "L11" на другой стороне.

1 таб.
сакубитрил 97.2 мг
валсартан 102.8 мг
 в виде сакубитрила и валсартана натриевой соли гидратированного комплекса 226.206 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон тип А, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный/кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк, железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172).

14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные.


Описание лекарственного препарата ЮПЕРИО основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2017 году.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном.

Дополнительный положительный эффект Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение препарата Юперио в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости. На фоне применения препарата Юперио в дозе 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана 1 раз/сут в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в спинномозговой жидкости не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижает частоту сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности в сравнении с эналаприлом.

Клинические исследования

Дозировки 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг указываются как 50 мг, 100 мг или 200 мг соответственно.

PARADIGM-HF – мультинациональное рандомизированное двойное слепое исследование при участии 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались препарат Юперио и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью (II-IV ФК по NYHA) и сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%, позднее скорректированная до ≤35%) дополнительно с другими препаратами, назначаемыми при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной - смерть по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с САД <100 мм рт.ст., нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга, и как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II (>99%), бета-адреноблокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4.3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, после чего они включались в последовательный простой слепой период ввода и получали эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут, затем простую слепую терапию препаратом Юперио в дозе 100 мг 2 раза/сут с повышением до 200 мг 2 раза/сут. Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо препарат Юперио в дозе 200 мг, либо эналаприл в дозе 10 мг 2 раза/сут (Юперио (n=4209); эналаприл (n=4233)).

Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70% пациентов имели II ФК по NYHA, 24% пациентов - III ФК и 0.7% - IV ФК. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%, 963 (11.4%) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ >35% и ≤40%.

В группе Юперио 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза - 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе - 10 мг 2 раза/сут к концу исследования (средняя суточная доза - 18.9 мг).

Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21.8% в группе исследуемого препарата против 26.5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4.7% (3.1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2.8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0.80, p=0.0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0.79, p=0.0338).

Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих:

  • пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса, почечную функцию, наличие в анамнезе сахарного диабета или артериальной гипертензии, терапию сердечной недостаточности и фибрилляцию предсердий.

Юперио увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2.8% (Юперио - 17%, эналаприл - 19.8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом.

Фармакокинетика

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других препаратах; 26 мг, 51 мг, и 103 мг валсартана в препарате Юперио эквивалентны 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других препаратах соответственно.

Всасывание

После приема внутрь препарат распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Cmax в плазме достигаются через 2 ч, 1 ч и 2 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.

После применения препарата 2 раза/сут Css сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение 3 дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1.6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперио можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и спинномозговой жидкости показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0.28%). Средний кажущийся Vd валсартана и сакубитрила составил 75 и 103 л соответственно.

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз препарата Юперио - от 24 мг сакубитрила/26 мг валсартана до 97 мг сакубитрила/103 мг валсартана.

Метаболизм

Сакубитрил быстро превращается в метаболит LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52-68% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним Т1/2 примерно 1.43 ч, 11.48 ч, и 9.9 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Экспозиции LBQ657 и валсартана у категории пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1.73 м ≤ РСКФ < 60 мл/мин/1.73 м2) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1.73 м2 ≤ РСКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) было на 1.4 и 2.2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1.73 м2 ≤ РСКФ < 90 мл/мин/1.73 м2) - это самая большая группа пациентов участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, и как следствие, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза, LBQ657 – в 1.5 и 1.9 раза, и валсартана – в 1.2 и 2.1 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1.47 и 3.08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1.09 и 2.2 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперио не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом.

Фармакокинетика препарата Юперио (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Показания к применению

— клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA) у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи. Таблетки следует запивать стаканом воды.

Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио - 1 таб. 49 мг/51 мг 2 раза/сут, за исключением ситуаций, описанных ниже. Доза должна быть увеличена вдвое на 2–4 неделе приема таким образом, чтобы достичь целевой дозы 97 мг/103 мг 2 раза/сут при условии хорошей переносимости препарата пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое АД ≤95 мм рт.ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию или временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио.

Во время исследования PARADIGM-HF препарат Юперио применяли в сочетании с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности, вместо ингибитора АПФ или других антагонистов рецепторов ангиотензина II. Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с уровнем сывороточного калия >5.4 ммоль/л или с систолическим АД <100 мм рт.ст.

Для пациентов с систолическим АД ≥100-110 мм рт.ст. рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут.

Юперио не следует применять одновременно с ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ, препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло, как минимум, 36 ч.

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других препаратах.

В случае если прием препарата был пропущен, следующую дозу следует принять в назначенное время.

У пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная СКФ 60-90 мл/мин/1.73 м2) коррекция дозы не требуется. Начальная доза 24 мг/26 мг 2 раза/сут рекомендуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (рСКФ 30-60 мл/мин/1.73 м2). Ввиду ограниченного клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) Юперио рекомендуется назначать с осторожностью, в начальной дозе 24 мг/26 мг 2 раза/сут. Препарат Юперио противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ <10 мл/мин/1.73 м2).

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Юперио не требуется. Существует небольшой клинический опыт применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше ВГН. Юперио следует применять с осторожностью у данной категории пациентов; рекомендуемая начальная доза составляет 24 мг/26 мг 2 раза/сут. Препарат Юперио противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Безопасность и эффективность применения препарата Юперио у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена; данные отсутствуют.

Побочное действие

Нежелательные явления классифицируются по системно-органным классам и по частоте. По частоте возникновения нежелательные явления указаны в порядке уменьшения их важности:

  • очень часто (≥1/10);
  • часто (≥1/100-<1/10);
  • нечасто (≥1/1000-<1/100);
  • редко (≥1/10 000-<1/1000);
  • очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения:

  • часто - анемия.

Аллергические реакции:

  • нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания:

  • очень часто - гиперкалиемия*;
  • часто - гипокалиемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы:

  • часто - головокружение, головная боль, обморок (синкопе);
  • нечасто - постуральное головокружение.

Со стороны органа слуха и равновесия:

  • часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • очень часто - артериальная гипотензия*;
  • часто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

  • часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы:

  • часто - диарея, тошнота, гастрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

  • нечасто - зуд, сыпь, ангионевротический отёк*.

Со стороны мочевыделительной системы:

  • очень часто - нарушение функции почек*;
  • часто - почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Прочие:

  • часто - утомляемость, астения.

* См. описание отдельных нежелательных явлений.

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших препарат Юперио, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0.5% пациентов, получавших препарат Юперио, в сравнении с 0.2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у чернокожих пациентов, получавших Юперио (2.4%) и эналаприл (0.5%).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия >5.4 ммоль/л наблюдались у 11.6% и 19.7% пациентов, получавших Юперио, и у 14.0% и 21.1% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM-HF, артериальная гипотензия и клинически значимое низкое систолическое АД (<90 мм рт.ст. и понижение от исходных показателей >20 мм рт.ст.) были отмечены у 17.6% и 4.76% пациентов, получавших Юперио, и у 11.9% и 2.67% пациентов, получавших эналаприл соответственно.

Нарушение функции почек

Во время исследования PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалась у 10.1% пациентов, получавших Юперио, и у 11.5% пациентов, получавших эналаприл.

Противопоказания к применению

  • наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;
  • наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
  • тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <10 мл/мин/1.73 м2) в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной категории пациентов;
  • нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз;
  • одновременное применение с ингибиторами АПФ (препарат нельзя принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло 36 ч);
  • одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2);
  • беременность;
  • повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Как и в случае применения других препаратов, которые оказывают прямое действие на РААС, Юперио нельзя применять во время беременности. Препарат воздействует опосредованно через блокаду рецепторов ангиотензина II. Как следствие, нельзя исключить риск для плода. Имеются сообщения о тератогенном воздействии валсартана при его применении беременными женщинами (например, самопроизвольный выкидыш, маловодие и нарушение функции почек у новорожденных). Исследования на животных с применением препарата Юперио выявили репродуктивную токсичность. Пациентам следует прекратить прием препарата как можно раньше при наступлении беременности.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио и в течение недели после применения его последней дозы должны использовать надежные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Юперио с грудным молоком. Компоненты препарата - сакубитрил и валсартан - выделялись с молоком у лактирующих крыс. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Юперио на фертильность человека отсутствуют. Во время исследований препарата на самцах и самках крыс не были выявлены поражения репродуктивной функции.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение препарата при нарушениях функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Юперио не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или с показателями АСТ/АЛТ в 2 раза выше ВГН препарат следует применять с осторожностью.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при тяжелой почечной недостаточности (рСКФ <10 мл/мин/1.73 м2) в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной категории пациентов.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы не требуется; пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек рекомендуется начальная доза 24 мг/26 мг 2 раза/сут.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста доза устанавливается с учетом функции почек.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Юперио у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена; данные отсутствуют.

Особые указания

Комбинация препарата Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека. Юперио нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 ч. После прекращения терапии препаратом Юперио прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 ч после приема последней дозы Юперио.

Не рекомендуется применять Юперио одновременно с прямыми ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном. Комбинация препарата Юперио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2).

Препарат содержит валсартан, и, как следствие, Юперио не следует применять с другими препаратами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Артериальная гипотензия

Лечение не следует начинать, если систолическое АД <100 мм рт.ст., т.к. исследования у таких пациентов не проводились. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали Юперио во время клинических исследований, особенно, у пациентов ≥65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким систолическим АД (<112 мм рт.ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперио АД следует контролировать в плановом порядке. В случае развития гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио. Стоит учитывать необходимость в коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины артериальной гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Пониженное содержание уровня натрия в крови и/или ОЦК следует устранить до начала терапии препаратом Юперио, при условии, что это не приведет к риску переизбытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены риску развития артериальной гипотензии. Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73м2), эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития артериальной гипотензии. Юперио противопоказан для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (если рСКФ <10 мл/мин/1.73 м2).

Ухудшение функции почек

Применение препарата Юперио может привести к ухудшению функции почек, как и применение любого другого препарата, действующего на РААС. Риск может в дальнейшем повыситься при дегидратации или одновременном применении НПВП. В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если концентрация сывороточного калия >5.4 ммоль/л. Терапия препаратом Юперио может увеличить риск развития гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов. В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение терапии, если концентрация сывороточного калия >5.4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Препарат не следует принимать повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0.3-0.5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, которые имели указания в анамнезе на ангионевротический отек, не исследовались. Ввиду того, что они могут быть подвержены высокому риску развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио данной категории пациентов с большой осторожностью. Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или анатгониста рецепторов ангиотензина II или наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Чернокожие пациенты в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с ФК IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Юперио у пациентов с ФК IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении препарата у данной категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является должным биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали препарат Юперио, т.к. он представляет собой субстрат неприлизина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Существует ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими ВГН в 2 раза. Пациенты данной категории более подвержены воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена, поэтому необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам. Юперио противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Юперио оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Передозировка

Данных о передозировке препарата Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Симптомы:

  • наиболее вероятным симптомом является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием активных веществ.

Лечение:

  • рекомендовано проведение симптоматической терапии. Вероятность выведения лекарственного препарата в ходе гемодиализа крайне мала вследствие высокого связывания с белками плазмы крови.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение препарата Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, т.к. одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию препаратом Юперио необходимо начинать не ранее чем через 36 ч после последней дозы приема ингибитора АПФ. Терапия ингибитором АПФ должна начинаться не раньше чем через 36 ч после последней дозы Юперио.

Одновременное применение препарата Юперио с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2). Комбинация препарата Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется. Комбинация Юперио и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность).

Нежелательные комбинации

Юперио содержит валсартан, поэтому препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. При одновременном применении с препаратом Юперио отмечалось увеличиние Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами.

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения Css), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ5 следует с осторожностью.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению содержания калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими срдествами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение препарата Юперио и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецептора ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали, поэтому комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Одновременное применение препарата с фуросемидом не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не менялся, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 ч после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио.

Лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и нитроглицерином, вводимым в/в для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и Юперио сопровождалось разницей в ЧСС в 5 уд./мин по сравнению с применением только нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на ЧСС может иметь место в случаях, когда Юперио принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется.

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан – также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперио с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов.

Одновременное применение препарата Юперио и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения препаратом Юперио у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительное взаимодействие

Клинически значимого лекарственного взаимодействия не отмечалось во время применения препарата Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола и комбинации левоноргестрел/этинилэстрадиол.

Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственного взаимодействия опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, крайне низкая, поскольку метаболизм Юперио посредством изоферментов CYP450 ограничен. Юперио не активирует и не ингибирует ферменты CYP450.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от влаги месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2.5 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ

Представительство АО "Novartis Pharma Services AG" (Швейцария) в Республике Беларусь

220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66