ВАЛГАНВИР
(АКАДЕМФАРМ, Государственное предприятие, Республика Беларусь)
ВАЛГАНЦИКЛОВИР-РН
(РУБИКОН, ООО, Республика Беларусь)
ВАЛГАН
(БЕЛАЛЕК, ООО, Республика Беларусь)
таб., покр. пленочной оболочкой, 450 мг: 60 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с гравировкой "VGC" на одной стороне и "450" - на другой.
| 1 таб. | |
| валганцикловира гидрохлорид | 496.3 мг, |
| что соответствует содержанию валганцикловира | 450 мг |
Вспомогательные вещества: повидон К30 - 23.9 мг, кросповидон - 23.9 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 47.8 мг, стеариновая кислота - 6 мг.
Состав оболочки: (гипромеллоза 2910 - 3 сП, гипромеллоза 2910 - 6 сП, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель железа оксид красный (Е172), полисорбат 80) - 18 мг; допускается использование готовой смеси Opadry Pink 15B24005.
60 шт. - флаконы полипропиленовые (1) - пачки картонные.
Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'- дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и типа 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловира трифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 ч, в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса, 6-24 ч.
Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: 1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; 2) включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, противовирусная IC 50 в отношении ЦМВ находится в диапазоне от 0.08 мкмоль (0.02 мкг/мл) до 14 мкмоль (3.5 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект Вальцита был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных СПИД и впервые выявленным ЦМВ ретинитом с исходных 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 недели лечения Вальцитом.
Эффективность
Лечение ЦМВ ретинита
Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИД и ЦМВ ретинитом. Показана одинаковая клиническая эффективность препарата Вальцит® при индукционной терапии ЦМВ ретинита по сравнению с ганцикловиром при в/в применении.
Применение препарата Вальцит® позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании ганцикловира в рекомендованных для в/в введения дозах, эффективных при лечении ЦМВ ретинита.
Показано, что AUC ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ ретинита.
Профилактика ЦМВ инфекции
Частота развития ЦМВ заболевания (ЦМВ синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ инфекции (D+/R-) составила 12.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® (900 мг/сут), и 15.2% в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза/сут) с 10 по 100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29.7% в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36% в группе пациентов, получавших ганцикловир.
Увеличение продолжительности приема 900 мг препарата Вальцит® до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения ЦМВ инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг препарата Вальцит® до 100-го дня после трансплантации.
Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98.1% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит до 100-го дня, и 98.2% в группе пациентов, получавших препарат Вальцит® до 200-го дня.
Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17.2% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11.0% в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной полимеразы (UL54).
Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.
Лечение ЦМВ ретинита
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2.2%, 6.5%, 12.8% и 15.3% лейкоцитов выявляются мутации UL97.
Профилактика ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации органов
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:
1) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1.9%);
2) отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6.9%.
Доклинические данные no безопасности
Результаты исследований канцерогенности валганцикловира на мышах соответствуют положительным результатам таких же исследований ганцикловира. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.
Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих.
Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.
Данные, полученные в модели на плаценте человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проходит через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов и у больных СПИД и ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.
Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир.
Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается из ЖКТ, в стенке кишечника и в печени быстро метаболизируется с образованием ганцикловира.
Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системные концентрации валганцикловира невысокие и держатся недолго. AUC24 и Сmax составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.
Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды.
Если валганцикловир принимают во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC24 (примерно на 30%), так и средняя Сmax (примерно на 14%) ганцикловира.
Следовательно, Вальцит рекомендуется принимать во время приема пищи.
Распределение
Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный Vd ганцикловира после в/в введения составлял 0.680± 0.161 л/кг.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира ни один из метаболитов не обусловливал более 1-2% радиоактивности, обнаруживаемой в кале или моче.
Выведение
Основным путем выведения Вальцита, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением Т1/2 терминальной фазы. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.
Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим трансплантацию печени.
Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.
Вальцит следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира в случае приема препарата Вальцит® в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира.
Взрослые
Индукционная терапия ЦМВ ретинита
У больных с активным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза препарата Вальцит® составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 2 раза/сут в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности.
Поддерживающая терапия ЦМВ ретинита
После проведения курса индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.
Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации солидных органов
Больным, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода.
Больным, перенесшим трансплантацию других органов, необходимо начать терапию препаратом Вальцит® в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут и продолжать терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.
У пациентов с почечной недостаточностью необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке или КК. Коррекцию дозы проводят в зависимости от КК, как показано в таблице ниже.
КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:
для мужчин: = (140 - возраст (лет)) × масса тела (кг)/72 × 0.011 ×креатинин сыворотки (мкмоль/л)
для женщин = 0.85 × показатель для мужчин.
| КК (мл/мин) |
Доза для индукционной терапии | Доза для поддерживающей терапии/профилактики |
| ≥60 | 900 мг 2 раза/сут | 900 мг 1 раз/сут |
| 40-59 | 450 мг 2 раза/сут | 450 мг 1 раз/сут |
| 25-39 | 450 мг 1 раз/сут | 450 мг каждые 2 дня |
| 10-24 | 450 мг каждые 2 дня | 450 мг 2 раза в неделю |
| < 10 | не рекомендуется | не рекомендуется |
При КК менее 10 мл/мин возможен прием препарата Вальцит® в лекарственной форме порошок для приготовления раствора для приема внутрь. Рекомендации по дозированию указаны в инструкции для препарата Вальцит, порошок для приготовления раствора для приема внутрь.
Для пациентов с печеночной недостаточностью эффективность и безопасность не установлены.
Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией: у больных, получающих Вальцит® (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга, апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.
У пациентов пожилого возраста безопасность и эффективность препарата не установлены.
Препарат Вальцит® не рекомендуется для применения у детей до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность применения препарата Вальцит® у данной возрастной группы в соответствующих контролируемых клинических исследованиях не установлена.
Опыт применения препарата Вальцит®
Данные клинических исследований
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связанные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для препарата Вальцит®. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Вальцит®, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.
Лечение ЦМВ ретинита у больных СПИД
Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при в/в введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У больных, получавших Вальцит® внутрь, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикловиром в/в - тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбофлебит) (см. таблицу 1).
Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования.
| Нежелательное явление | Группа пациентов, получавших валганцикловир (n=79) | Группа пациентов, получавших ганцикловир в/в (n=79) |
| Диарея | 16% | 10% |
| Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 11% | 6% |
| Головная боль | 9% | 5% |
| Слабость | 8% | 4% |
| Тошнота | 8% | 14% |
| Флебит и тромбофлебит | - | 6% |
В таблице 2 представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥ 5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ ретинитом, либо у пациентов после трансплантации солидных органов.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у больных с ЦМВ ретинитом являлись диарея (38%), лихорадка (26%), тошнота (25%), нейтропения (24%) и анемия (22%). Большинство из них были слабо или умеренно выражены.
Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ ретинитом были: нейтропения (21%), анемия (14%), диарея (13%) и тошнота (9%).
Профилактика ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации органов
В таблице 2 представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥5%, полученные в клинических исследованиях (вплоть до 28 дней после исследования) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата Вальцит у пациентов после трансплантации органов являлись: диарея (30%), тремор (28%), отторжение трансплантата (24%), тошнота (23%), головная боль (22%), отеки нижних конечностей (21%), запор (20%), боли в спине (20%), бессонница (20%), гипертензия (18%), рвота (16%). Данные явления встречались с такой же частотой и при пероральном приеме ганцикловира. Большинство из них были слабо или умеренно выражены.
Нежелательными явлениями, которые встречались у больных после трансплантации органов с частотой > 2% и не были отмечены в группе больных с ЦМВ ретинитом, были гипертензия (18%), гиперкреатининемия (10%), гиперкалиемия (14%), нарушение функции печени (9%). Данные явления встречаются с такой же частотой при пероральном приеме ганцикловира и могут рассматриваться как проявление основного заболевания.
Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов (прием по 100-е сутки посттрансплантационного периода), были лейкопения (9%), диарея (7%), тошнота (6%), нейтропения (5%).
Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями, возникавшими у ≥5% пациентов с ЦМВ ретинитом или после трансплантации органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром.
| Нежелательные явления (по системам органов) | Пациенты с ЦМВ ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода | |
| валганцикловир (n=370) |
валганцикловир (n=244) |
ганцикловир перорально (n=126) | |
| % | % | % | |
| Со стороны пищеварительной системы | |||
| Диарея | 38 | 30 | 29 |
| Тошнота | 25 | 23 | 23 |
| Рвота | 20 | 16 | 14 |
| Боли в животе | 13 | 14 | 14 |
| Запор | 6 | 20 | 20 |
| Боли в верхних отделах живота | 6 | 9 | 6 |
| Диспепсия | 4 | 12 | 10 |
| Вздутие живота | 2 | 6 | 6 |
| Асцит | - | 9 | 6 |
| Нарушение функции печени | 3 | 9 | 11 |
| Со стороны организма в целом | |||
| Лихорадка | 26 | 13 | 14 |
| Утомляемость | 20 | 13 | 15 |
| Отеки нижних конечностей | 5 | 21 | 16 |
| Боли | 3 | 5 | 7 |
| Отеки | 1 | 11 | 9 |
| Периферические отеки | 1 | 6 | 7 |
| Слабость | 4 | 6 | 6 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Нейтропения | 24 | 8 | 3 |
| Анемия | 22 | 12 | 15 |
| Тромбоцитопения | 5 | 5 | 5 |
| Лейкопения | 4 | 14 | 7 |
| Инфекционные осложнения | |||
| Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 20 | 3 | 3 |
| Фарингит/ назофарингит | 12 | 4 | 8 |
| Синусит | 10 | 3 | - |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 9 | 7 | 7 |
| Грипп | 9 | - | - |
| Пневмония | 7 | 4 | 2 |
| Бронхит | 6 | - | 1 |
| Пневмоцистная пневмония | 6 | - | - |
| Инфекции мочевыводящих путей | 5 | 11 | 9 |
| Со стороны нервной системы | |||
| Головная боль | 18 | 22 | 27 |
| Бессонница | 14 | 20 | 16 |
| Периферическая невропатия |
7 | 1 | 1 |
| Парестезии | 6 | 5 | 5 |
| Тремор | 2 | 28 | 25 |
| Головокружение (кроме вертиго) | 9 | 10 | 6 |
| Депрессия | 9 | 7 | 6 |
| Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки | |||
| Дерматит | 18 | 4 | 5 |
| Ночная потливость | 7 | 3 | 4 |
| Зуд | 6 | 7 | 4 |
| Угри | <1 | 4 | 6 |
| Со стороны дыхательной системы | |||
| Кашель | 16 | 6 | 8 |
| Одышка | 9 | 11 | 10 |
| Продуктивный кашель | 5 | 2 | 2 |
| Выделения из носа | 2 | 4 | 6 |
| Плевральный выпот | <1 | 7 | 8 |
| Со стороны органов чувств | |||
| Отслойка сетчатки | 13 | - | - |
| Нечеткое зрение | 6 | 1 | 4 |
| Со стороны костно-мышечной системы | |||
| Боли в спине | 8 | 20 | 15 |
| Артралгия | 6 | 7 | 7 |
| Судороги в мышцах | 2 | 6 | 11 |
| Боли в конечностях | 3 | 5 | 7 |
| Со стороны мочевыделительной системы | |||
| Почечная недостаточность | 1 | 7 | 12 |
| Дизурия | 2 | 7 | 6 |
| Со стороны иммунной системы | |||
| Реакция отторжения трансплантата | - | 24 | 30 |
| Со стороны обмена веществ | |||
| Анорексия | 5 | 3 | - |
| Кахексия | 5 | - | - |
| Снижение аппетита | 8 | 4 | 5 |
| Дегидратация | 6 | 5 | 6 |
| Снижение массы тела | 9 | 3 | 3 |
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | |||
| Артериальная гипотензия | 1 | 3 | 8 |
| Артериальная гипертензия | 3 | 18 | 15 |
| Лабораторные показатели | |||
| Гиперкалиемия | <1 | 14 | 14 |
| Гипокалиемия | 2 | 8 | 8 |
| Гипомагниемия | <1 | 8 | 8 |
| Гипергликемия | 1 | 6 | 7 |
| Гипофосфатемия | <1 | 9 | 6 |
| Гипокальциемия | <1 | 4 | 6 |
| Гиперкреатининемия | 1 | 10 | 14 |
| Послеоперационные осложнения | |||
| Послеоперационные осложнения | 1 | 12 | 8 |
| Боли в послеоперационном периоде | 2 | 13 | 7 |
| Инфицирование послеоперационной раны | 1 | 11 | 6 |
| Увеличение частоты необходимости дренирования | - | 5 | 9 |
| Плохое заживление послеоперационной раны | <1 | 5 | 6 |
Далее перечислены серьезные нежелательные явления, по мнению компании связанные с приемом препарата Вальцит®, встречавшиеся с частотой <5% в трех клинических исследованиях и не указанные выше.
Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.
Со стороны мочеполовой системы: снижение КК.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.
Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.
Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ ретинитом (16%), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5%) или пероральный ганцикловир (3%) после трансплантации органов (по 100-е сутки посттрансплантационного периода). У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перорально после трансплантации органов, по сравнению с пациентами с ЦМВ ретинитом наблюдается более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Общий профиль безопасности препарата Вальцит® не меняется при увеличении периода профилактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска.
Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме препарата Вальцит®.
| Изменения лабораторных показателей | Пациенты с ЦМВ ретинитом | Пациенты после трансплантации солидных органов | |
| валганцикловир (n=370) |
валганцикловир (n=244) |
Ганцикловир перорально (n=126) | |
| % | % | % | |
| Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов/мкл) | |||
| <500 | 16 | 5 | 3 |
| 500-<750 | 17 | 3 | 2 |
| 750-<1000 | 17 | 5 | 2 |
| Анемия (гемоглобин г/л) | |||
| <65 | 7 | 1 | 2 |
| 65-<80 | 10 | 5 | 7 |
| 80-<95 | 14 | 31 | 25 |
| Тромбоцитопения (число тромбоцитов/мкл) | |||
| <25 000 | 3 | 0 | 2 |
| 25 000-<50 000 | 5 | 1 | 3 |
| 50 000-<10 0000 | 21 | 18 | 21 |
| Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) | |||
| >2.5 | 1 | 14 | 21 |
| >1.5-2.5 | 11 | 45 | 47 |
Опыт применения ганцикловира
Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.
Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.
Со стороны организма в целом: астения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, реакция фотосенсибилизации, дрожь, сепсис.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, сухость кожи, потливость, крапивница.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический синдром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЩФ, КФК, ЛДГ в крови, снижение глюкозы в крови, гипопротеинемия.
Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в т.ч. желудочковые, мигрень, флебит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.
Опыт постмаркетингового применения препарата
Опыт применения ганцикловира
Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе постмаркетингового применения ганцикловира (перорально или в/в), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом. Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться и при лечении препаратом Вальцит®: анафилакcия, снижение фертильности у мужчин.
Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований препарата Вальцит® и ганцикловира.
Из-за сходного химического строения Вальцита, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста (безопасность и эффективность препарата не установлены).
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.
Во время лечения следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Вальцитом и не менее 90 дней после его окончания.
Безопасность применения препарата Вальцит® при беременности у человека не установлена. При беременности назначения препарата Вальцит® следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект для матери оправдывает возможный риск для плода.
Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.
В экспериментальных исследованиях на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Вальцит® следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что Вальцит может временно или необратимо подавлять сперматогенез.
У больных, получающих Вальцит® (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл, или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.
В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов.
Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.
При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги.
Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.
Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.
В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.
Применение препарата Вальцит® одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект, может усиливать их токсическое действие.
Биодоступность ганцикловира из препарата Вальцит® в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира.
Ганцикловир нельзя заменять на препарат Вальцит® в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Вальцит®, чем рекомендовано.
Правила обращения с препаратом
Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку Вальцит® потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии - простой водой.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При лечении препаратом Вальцит® и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седации, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая вождение автотранспорта и работу с машинами и механизмами.
У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение КК) развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.
Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности.
Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.
Передозировка ганцикловира при в/в введении
Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке препарата Вальцит®.
В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи внутривенной передозировки ганцикловира. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений: гематологическая токсичность (панцитопения, угнетение костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения), гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени), нефротоксичность (усиление гематурии у больного с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина), желудочно-кишечная токсичность (боли в животе, диарея, рвота), нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).
Лекарственные взаимодействия препарата Вальцит®
На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.
Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении препарата Вальцит®.
Лекарственные взаимодействия ганцикловира
Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.
Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/ циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск.
Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и препарат Вальцит, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.
Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение АUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах.
Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при в/в, так и при пероральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 г и 6 г в сутки отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124%, при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении препарата Вальцит®.
Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному в/в введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.
Залцитабин: залцитабин повышал AUC0-8 перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение константы скорости элиминации.
Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.
Триметоприм: триметоприм статистически значимо на 16.3% уменьшал почечный клиренс ганцикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC0-8 и Сmax при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Сmin на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы валганцикловира не требуется.
Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.
Другое возможное лекарственное взаимодействие: применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксикарбамидом), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
ИООО "Рош Продактс Лимитед"
в Республике Беларусь
220073 Минск, 1-й Загородный пер. 20
эт. 9, помещение 24
Тел.: (375-17) 256-23-29, 226-23-78
Факс: (375-17) 256-23-06
