Инструкция по применению ВАЛЗАН (VALZAN)

Действующим веществом Валзана является валсартан - высокоактивный специфический блокатор рецепторов ангиотензина II.

Валсартан оказывает антагонистическое действие избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа АТ₁ валсартан не проявляет. Рецепторы подтипа АТ₂ не имеют отношения к сердечно-сосудистым эффектам ангиотензина II. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Поскольку влияние на АПФ отсутствует и не происходит потенцирования брадикинина и субстанции Р, маловероятно, что антагонисты ангиотензина II могут вызывать кашель. В клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение валсартана с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р<0.05) ниже у больных, получавших валсартан, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2.6% против 7.9% соответственно). В клиническом исследовании, включающем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19.0% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (р<0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При лечении валсартаном больных с артериальной гипертонией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а пик снижения АД достигается в пределах 4-6 ч.

После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. В случае комбинации препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. При курсовом применении валсартана у больных с артериальной гипертензией установлено, что препарат не оказывал существенного влияния на уровень общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Всасывание

При приеме внутрь C_max валсартана достигается через 2-4 ч. Средняя биодоступность составляет около 23% (от 10% до 35%). При назначении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя начиная примерно с 8-го ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме в группе пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак, одинаковые. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Для валсартана не характерно интенсивное тканевое распределение, стационарный V_d валсартана после в/в введения составляет порядка 17 л. В 94-97% валсартан связывается с сывороточными белками, большей частью с сывороточным альбумином.

Метаболизм

Валсартан не подвергается интенсивной биотрансформации, только 20% от принятой дозы подвергаются восстановлению до метаболитов. Гидроксиметаболит является неактивным и определяется в плазме в низких концентрациях, составляющих менее 10% от AUC для валсартана.

Выведение

Для валсартана характерна мультиэкспоненциальная кинетика выведения (T_1/2α меньше 1 ч и T_1/2β около 9 ч). Количество валсартана, выводящегося с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с сердечной недостаточностью время достижения C_max и T_1/2 соответствуют таковым у здоровых добровольцев. AUC и C_max валсартана возрастают пропорционально увеличению дозы в интервале рекомендуемых терапевтических доз (от 40 до 160 мг 2 раза/сут). Фактор кумуляции составляет порядка 1.7. Клиренс валсартана при пероральном приеме около 4.5 л/ч, возраст не влияет на клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью.

У некоторых пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение системного воздействия валсартана по сравнению с более молодыми пациентами (увеличение AUC на 70% и T_1/2 на 35%), однако этот факт не обладает какой-либо клинической значимостью.

Поскольку почечный клиренс валсартана составляет менее 30% от общего плазменного клиренса, не наблюдается корреляции между состоянием функции почек и системным воздействием валсартана. Не требуется изменения режима дозирования при имеющемся нарушении функции почек (КК >10 мл/мин). Поскольку на сегодняшний день отсутствует опыт безопасного применения валсартана у пациентов с КК <10 мл/мин и находящихся на диализе, валсартан следует применять с предельной осторожностью у данной категории пациентов. В связи с тем, что валсартан в значительной степени связывается с плазменными протеинами, маловероятно его выведение при диализе.

Около 70% от величины всосавшейся дозы препарата экскретируется с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации, и, как можно ожидать, системное воздействие валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана. Было показано, что у больных с билиарным циррозом печени или обструкцией желчевыводящих путей AUC валсартана увеличивается приблизительно в 2 раза.

• артериальная гипертензия;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV класс NYHA) - в составе комплексной терапии.

Валзан принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая доза Валзана для взрослых составляет 80 мг 1 раз/сут. В случае, если не достигается адекватный контроль АД, через 1-2 недели терапии доза может быть увеличена до 160 мг или до максимальной рекомендуемой 320 мг в сутки (в 2 приема).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда

У клинически стабильных пациентов терапия может быть начата уже через 12 ч после инфаркта миокарда. Начальная доза валсартана составляет 20 мг 2 раза/сут, затем доза титруется 40 мг, 80 мг и 160 мг 2 раза/сут в течение нескольких недель. При этом рекомендуемый срок достижения дозы 80 мг 2 раза/сут составляет 2 недели, дозы 160 мг 2 раза/сут - 3 месяца. Решение о повышении или снижении дозы препарата стоит принимать, ориентируясь на клинический статус пациента. Достижение целевой дозы зависит от переносимости валсартана в период титрования. Валсартан может назначаться в рамках постинфарктной комбинированной терапии, например, в комбинации с тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой, бета-адреноблокаторами, статинами и диуретиками. Добавлять к лечению валсартаном ингибитор АПФ не рекомендуется, постольку это не приводит к дополнительному снижению общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых причин, частоты повторных инфарктов миокарда или госпитализациий по поводу сердечной недостаточности. Контроль состояния пациентов в постинфарктном состоянии должен обязательно включать оценку функции почек.

Хроническая сердечная недостаточность

Начальная рекомендуется доза Валзана составляет 40 мг 2 раза/сут. Постепенное повышение дозы до 80 мг и затем до 160 мг 2 раза/сут проводится на протяжении как минимум 2 недель на каждом этапе с учетом индивидуальной переносимости пациента. Если одновременно пациенту назначается диуретик, следует рассмотреть целесообразность возможного снижения дозы. Максимальная суточная доза валсартана, которая назначалась в ходе клинических испытаний, составляла 320 мг, разделенная на несколько приемов.

Валсартан может назначаться в рамках комбинированной терапии сердечной недостаточности. Не рекомендуется тройная терапия ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и валсартаном.

Не требуется изменение дозы у пациентов пожилого возраста.

Не требуется изменение режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью при КК >10 мл/мин.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг. Валсартан противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и пациентам с холестазом.

Валсартан не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности применения валсартана у данной категории пациентов.

Очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастные (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1000), очень редкие (<1/10 000, включая отдельные случаи). Для побочных реакций, выявленных в ходе постмаркетингового мониторинга безопасности, частота развития не указывается ввиду невозможности ее определения.

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований, в целом были легкими по тяжести проявления и проходящими, общая частота проявления была сопоставима с группой плацебо и согласовывалась с фармакологическими свойствами валсартана.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.

Со стороны системы кроветворения: снижение уровня гемоглобина, гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головокружение при изменении положения; нечасто - головная боль, обмороки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит; часто - гипотензия, ортостатическая гипотензия; нечасто - сердечная недостаточность; у пациентов в постинфарктном периоде и/или сердечной недостаточностью; нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных ферментов, повышение сывороточного билирубина; нечасто - абдоминальные боли, тошнота, диарея.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и почечная недостаточность, повышение сывороточного креатинина; у пациентов в постинфарктном периоде и/или с сердечной недостаточностью: часто - нарушение функции почек и почечная недостаточность; нечасто - острая почечная недостаточность, повышение сывороточного креатинина, повышение мочевины крови.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - ангионевротический отек; сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны организма в целом: нечасто - чувство усталости, астения.

• тяжелые нарушения печени, билиарный цирроз и холестаз;
• беременность;
• период лактации (кормления грудью);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам в анамнезе.

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется в I триместре беременности и противопоказано во II и III триместрах беременности.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного эффекта ингибиторов АПФ при их применении в I триместре беременности не исключают наличие незначительного дополнительного риска тератогенного действия. Поскольку эпидемиологические данные контролируемых исследований с применением блокаторов рецепторов ангиотензина II отсутствуют, аналогичный риск тератогенного действия не может быть исключен и при применении препаратов данной группы антигипертензивных препаратов. Пациентам, планирующим беременность, следует пересмотреть антигипертензивную терапию, в случае если они уже принимают блокаторы рецепторов ангиотензина II, с заменой на альтернативные антигипертензивные средства, профиль безопасности которых при применении в период беременности является доказанным. Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II у пациентов, планирующих беременность, возможно только в случае, когда ожидаемая польза превышает риск. При наступлении беременности следует прекратить прием блокаторов рецепторов ангиотензина II с назначением альтернативной терапии.

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности сопряжено с риском фетотоксических эффектов (нарушение функции почек, олигогидроамниоз, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). В случае если во II триместре беременности плод подвергался воздействию блокаторов рецепторов ангиотензина II, рекомендуется проведение ультразвукового обследования почек и черепа. Новорожденные дети, матери которых принимали блокаторы рецепторов ангиотензина II, должны наблюдаться относительно возможной гипотензии.

Данные относительно возможности назначения валсартана в период кормления грудью отсутствуют.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг.

Валсартан противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и пациентам с холестазом.

У пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин не требуется изменения режима дозирования. Поскольку на сегодняшний день отсутствует опыт безопасного применения валсартана у пациентов с КК < 10 мл/мин и находящихся на диализе, валсартан следует применять с предельной осторожностью у данной категории пациентов.

Не требуется изменение дозы у пациентов пожилого возраста.

Валсартан не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности применения валсартана у данной категории пациентов.

Гиперкалиемия

Не рекомендуется одновременное назначение с калийсодержащими добавками к пище, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли на основе калия или иными препаратами, которые могут повышать плазменную концентрацию калия (гепарин и т.д.). При необходимости рекомендуется проведение контроля уровня сывороточного калия.

Ангионевротический отек

Пациенты, имеющие в анамнезе случаи развития ангионевротического отека (отек лица, губ, глотки и/или языка) должны тщательно наблюдаться.

Гипотензия и снижение ОЦК

У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией, обусловленными интенсивной диуретической терапией, бессолевой диетой, диареей или рвотой, может развиваться симптоматическая гипотензия, в особенности после приема первой дозы препарата. Рекомендуется предварительная коррекция гипонатриемии и/или ОЦК до начала приема Валзана.

Стеноз почечной артерии

Отсутствуют данные о безопасности применения валсартана у пациентов с двухсторонним либо односторонним стенозом почечной артерии.

Кратковременное назначение валсартана 12 добровольцам со вторичной реноваскулярной гипертензией на фоне одностороннего стеноза почечной артерии не приводило к значительным изменениям почечной гемодинамики, сывороточного креатинина или уровня мочевины крови. Однако другие препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут повышать уровень мочевины крови и сывороточный креатинин у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом. Исходя из этого, при назначении валсартана пациентам данной группы требуется тщательный контроль функции почек.

Трансплантация почек

На сегодняшний день отсутствует опыт безопасности применения валсартана у пациентов, которые незадолго до этого перенесли операцию по пересадке почки.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не рекомендуется назначение Валзана, поскольку их ренин-ангиотензиновая система не является активной.

Стеноз аортального или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и для других вазодилататоров, при назначении валсаратана пациентам со стенозом аортального или митрального клапана либо гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, требуется особая осторожность.

Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин не требуется изменения режима дозирования. Поскольку на сегодняшний день отсутствует опыт безопасного применения валсартана у пациентов с КК < 10 мл/мин и находящихся на диализе, валсартан следует применять с предельной осторожностью у данной категории пациентов.

Нарушение функции печени

У больных с печеночной недостаточностью не требуется коррекция режима дозирования препарата. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, и было показано, что у больных с обструкцией желчевыводящих путей клиренс валсартана снижен. При назначении валсартана этим больным следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты с недавним инфарктом миокарда и хронической сердечной недостаточностью

Комбинация каптоприла и валсартана не рекомендуется, поскольку при одновременном приеме не было продемонстрировано дополнительных клинических преимуществ и при этом отмечен повышенный риск развития побочных реакций по сравнению с приемом препаратов по отдельности.

Следует соблюдать осторожность при назначении Валзана пациентам в раннем постинфарктном периоде и пациентам с хронической сердечной недостаточностью. Необходимо регулярно осуществлять контроль функции почек у данной категории пациентов. Назначение Валзана пациентам в период после инфаркта миокарда и пациентам с хронической сердечной недостаточностью приводит к снижению давления, однако прекращение терапии ввиду симптоматической гипотензии, как правило, не требуется.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью не рекомендуется тройная терапия ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и валсартаном, поскольку при отсутствии дополнительных клинических преимуществ данная комбинация имела повышенный риск побочных реакций.

У пациентов, у которых почечная функция может существенно зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью), прием ингибиторов АПФ могло приводить к развитию олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также, в редких случаях, острой почечной недостаточности и/или смерти. Поскольку валсартан является антагонистом рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить возможность развития нарушений функции почек у данной группы пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальные исследования по определению возможного влияния валсартана на способность к вождению автомобиля и работу с опасными приспособлениями и механизмами не проводились. При осуществлении видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрой реакции, следует помнить о способности препарата вызывать головокружение или чувство усталости.

Симптомы: передозировка Валзана может сопровождаться выраженной гипотензией, которая может приводить к нарушению сознания, циркуляторному коллапсу и/или шоку.

Лечение: совокупность терапевтических мер зависит от времени приема избыточной дозы препарата и тяжести наблюдаемых симптомов; важнейшей мерой является стабилизация сердечно-сосудистой системы. При развитии тяжелой гипотензии необходимо придать пациенту лежачее положение и принять меры по корректировке ОЦК. Выведение валсартана при помощи гемодиализа маловероятно.

Литий: сообщалось об обратимом повышении сывороточной концентрации лития и повышении токсичности при одновременном назначении с ингибиторами АПФ. Ввиду отсутствия опыта назначения препаратов лития с валсартаном, одновременное назначение не рекомендуется. В случае если одновременный прием данных препаратов необходим, следует обеспечить тщательный контроль сывороточной концентрации лития.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки и заменители соли на основе калия: при одновременном приеме возможно повышение сывороточной концентрации калия, одновременный прием не рекомендуется.

НПВС (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту в противовоспалительной дозе): при одновременном назначении возможно ослабление антигипертензивного действия, а также повышенный риск ухудшения функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности и повышения плазменной концентрации калия, в особенности у пациентов с имевшимися нарушениями функции почек и пожилых пациентов. В случае необходимости применения подобной комбинации следует обеспечить адекватную гидратацию пациентов и контроль функции почек до начала терапии и в ходе лечения.

Другие антигипертензивные средства: аддитивный эффект.

Препарат следует хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25°С.

ФАРМАКАР Инт. Ко., представительство, (Палестина)

Представительство палестино-немецкой открытой акционерной компании с ограниченной ответственностью "Pharmacare PLC" (Государство Палестина) в Республике Беларусь

220053 Минск, пер. Марусинский 2-ой, д. 6, каб. 1-4
Тел.: (375-17) 289-05-56, 286-05-57
Факс: (375-17) 289-05-58
E-mail: pharmacare@pharmacare.by