Инструкция по применению ВЕЛАФАКС (VELAFAX)

Венлафаксин является новым по структуре антидепрессантом, который по своему химическому составу не похож на трициклические, тетрациклические или другие существующие антидепрессанты. Он является рацематом с двумя активными энантиомерами.

Механизм действия антидепрессанта венлафаксина у людей, как полагают, связан с его способностью усиливать деятельность нейромедиаторов в центральной нервной системе. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметил венлафаксин (ODV), являются мощными ингибиторами обратного захвата нейронного серотонина (5-гидрокситриптамина, 5НТ), немного менее сильных ингибиторов нейронного обратного захвата норадреналина и слабо подавляют обратный захват дофамина нейронами. Кроме того, венлафаксин и О-десметил венлафаксин снижают β-адренергические реакции у животных после однократного приема (одна доза) и при длительном использовании. Венлафаксин и его основной метаболит, очень схожи с точки зрения их общего действия на обратный захват нейромедиаторов, связанных с рецепторами. Венлафаксин не обладает сходством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым (H1) и α₁-адренергическим рецепторами in vitro головного мозга крыс.

Фармакологическое действие на эти рецепторы может быть связано с побочными действиями tovarious, наблюдаемых при применении других антидепрессантов: антихолинергические, седативные и сердечно-сосудистые побочные действия. Венлафаксин не подавляет активность моноаминоксидазы (МАО). In vitro исследования показали, что венлафаксин практически не влияет на опиатные или бензодиазепиные чувствительные рецепторы.

Основные случаи депрессии

Эффективность быстродействующего венлафаксина для лечения основных депрессивных случаев была продемонстрирована в пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях в течение 4-6 недель, в дозировке до 375 мг/сут. Эффективность пролонгированного венлафаксина для лечения основных депрессивных случаев была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях в течение 8-12 недель, при дозировке от 75 до 225 мг/сут. В одном из долгосрочных исследований, взрослые пациенты, которые приняли участие в 8-недельном открытом исследовании длительного применения венлафаксина (75, 150 или 225 мг) были рандомизированы для продолжения длительной терапии венлафаксином или плацебо в течение до 26 недель для выявления рецидивов.

Во втором долгосрочном исследовании, эффективность венлафаксина в предотвращении периодических приступов депрессии на 12-месячный период была проверена в плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом испытание у взрослых амбулаторных больных с периодическими основными депрессивными приступами, при использовании венлафаксина (от 100 до 200 мг/день, 2 раза в день) при последнем приступе депрессии.

Доклинические данные по безопасности

Исследования венлафаксина на крысах и мышах не выявило доказательств канцерогенеза. В большом количестве in vitro и in vivo испытаний не было получено сведений о мутагенности венлафаксина. Исследования на животных, в отношении репродуктивной токсичности у крыс, показали уменьшение веса молодых особей, увеличение количества мертворожденных крысят, и увеличение смертности в течение первых 5 дней лактации. Причина смерти не известна. Эти побочные действия наблюдались при применении 30 мг/кг/день, 4-х кратная суточная доза венлафаксина для людей - 375 мг (при расчете мг/кг). Дозировка, при которой такие побочные действия не наблюдались, в 1.3 раза превышает дозу для человека. Потенциальный риск для человека не известен. В исследовании ODV на крысах обоих полов было отмечено снижение фертильности. Это воздействие было примерно 1-2 раза больше, чем у людей при дозировке венлафаксина 375 мг/сут. Актуальность этих данных для людей не известна.

Венлафаксин экстенсивно метаболизируется, в основном в активный метаболит, О-десметил венлафаксин (ODV). Среднее ± стандартное отклонение (SD) полураспада венлафаксина и ODV в плазме: 5±2 ч и 11±2 ч, соответственно. Равновесные концентрации венлафаксина и ODV достигаются в течение 3-х дней в ходе пероральной терапии с многоразовым приемом препарата. Венлафаксин и ODV показывают линейную кинетику при дозировках от 75 мг до 450 мг/сут.

Всасывание

При однократном пероральном введении венлафаксина в таблетках, всасывается, по крайне мере, 92%. Абсолютная биодоступность составляет от 40% до 45% за счет пресистемного метаболизма. После приема венлафаксина в таблетках, пики концентрации венлафаксина и ODV в плазме крови наблюдаются через 2 и 3 ч, соответственно. После применения капсул венлафаксина замедленного высвобождения, пики концентрации венлафаксина и ODV в плазме крови наблюдаются через 5.5 ч и 9 ч, соответственно.

При равных суточных дозах венлафаксина в таблетках и капсул замедленного высвобождения, капсулы обеспечивают более медленную скорость всасывания, но такое же поглощения, по сравнению с таблетками быстрого высвобождения. Пища не влияет на биодоступность венлафаксина и ODV.

Распределение

Венлафаксин и ODV минимально связываются в терапевтических концентрациях с белками плазмы у человека (27% и 30% соответственно). Объем распределения венлафаксина в уровновешенном состоянии составляет 4.4±1.6 л/кг, после в/в введения препарата.

Метаболизм

Метаболизм венлафаксина проходит, в основном, в печени. In vitro и in vivo исследования показали, что венлафаксин биотрансформируется в свой основной активный метаболит, ODV, через CYP2D6. In vitro и in vivo исследования показали, что венлафаксин также метаболизируется, но в меньшей степени, в менее активный метаболит, N-дезметилвенлафаксин, через CYP3A4. In vitro и in vivo исследования показали, что венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибирует CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.

Выведение

Венлафаксин и его метаболиты выводятся в основном через почки. Примерно 87% дозы венлафаксина находится в моче в течение 48 ч: неизменный венлафаксин (5%), несвязанный ODV(29%), связанный ODV(26%) или другие незначительные неактивные метаболиты (27%). Среднее ± стандартное отклонение стационарного выведения венлафаксина и ODV из плазмы составляет 1.3±0.6 л/ч/кг и 0.4±0.2 л/ч/кг, соответственно.

Особенности применения в разных группах населения

Возраст и пол. Возраст и пол пациентов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику венлафаксина и ODV.

CYP2D6 быстрые/медленные метаболизаторы. C_max венлафаксина в плазме выше у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6, чем у людей с быстрым метаболизмом. Из-за общего выделения (AUC), венлафаксин и ODV обладают похожими свойствами у быстрых и медленных CYP2D6 и метаболизаторов, нет необходимости изменять дозировку венлафаксина для этих двух групп.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов в Child-Pugh А (с несложными нарушениями функции) и в Child-Pugh В (с умеренно тяжелыми нарушениями), время полураспада венлафаксина и ODV было большим по сравнению с нормальными пациентами. Пероральный клиренс венлафаксина и ODV- уменьшена. Была отмечена существенная межсубъектная вариабельность. Существуют ограниченные данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

У гомодиализных больных, время полувыведения венлафаксина было увеличено почти на 180%, а клиренс снижен примерно на 57% по сравнению с нормальными пациентами, T_1/2 ODV было увеличено почти на 142%, клиренс снижен примерно на 56%. Необходимо корректировать дозировку у больных с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов, которым требуется гемодиализ.

Доклинические данные по безопасности

Исследования венлафаксина на крысах и мышах не выявило доказательств канцерогенеза. В большом количестве invitroи invivoиспытаний не было получено сведений о мутагенности венлафаксина. Исследования на животных, в отношении репродуктивной токсичности у крыс, показали уменьшение веса молодых особей, увеличение количества мертворожденных крысят, и увеличение смертности в течение первых 5 дней лактации. Причина смерти не известна. Эти побочные действия наблюдались при применении 30 мг/кг/день, 4-х кратная суточная доза венлафаксина для людей - 375 мг (при расчете мг/кг). Дозировка, при которой такие побочные действия не наблюдались, в 1.3 раза превышает дозу для человека. Потенциальный риск для человека не известен. В исследовании ODVна крысах обоих полов было отмечено снижение фертильности. Это воздействие было примерно 1-2 раза больше, чем у людей при дозировке венлафаксина 375 мг/сут. Актуальность этих данных для людей не известна.

Лечение препаратом Велафакс следует проводить под наблюдением врача.

Велафакс применяется при лечении депрессии, включая депрессию, сопровождаемую состоянием тревоги.

После начального удовлетворительного воздействия Велафакс применяется также для предотвращения рецидива (повторения) первого этапа депрессии и предотвращения рекурентного депрессивного расстройства.

Взрослые:

Обычная рекомендуемая доза - 75 мг в сут., разделенная на два приема (37.5 мг два раза в сут.). Если после нескольких недель лечения требуется корректировка клинического состояния, доза может быть увеличена до 150 мг/сут. в два приема (75 мг 2 раза в сут.). Если на взгляд врача требуется более высокая доза, например, при более тяжелых депрессиях или при госпитализации пациентов, начальная суточная доза может составлять 150 мг в два приема (75 мг 2 раза в сут.). Затем суточная доза постепенно увеличивается на 75 мг каждые 2 или 3 дня до достижения желаемого эффекта, затем может постепенно снижаться до обычной дозы в соответствии с толерантностью и ответом пациента на лечение. Максимальная суточная доза составляет 375 мг/сут. Рекомендуется принимать венлафаксин одновременно с приемом пищи.

Из-за риска возникновения побочных действий, изменение дозировки должно проходить только после клинической оценки. Дозировка должна быть наименьшей эффективной.

Пациенты должны принимать препарат в течение достаточного периода времени, обычно от нескольких месяцев или больше. Терапия должна быть пересмотрена для каждого конкретного случая. Долгосрочная терапия может быть также использована для профилактики рецидивов. В большинстве случаев рекомендуемые дозы для профилактики рецидивов такие же, как используются в ходе текущего лечения. Антидепрессивная терапия должна продолжаться, по крайней мере, еще шесть месяцев после ремиссии.

Применение у пожилых пациентов

Считается, что не требуется никакой корректировки дозировки венлафаксина в соответствии с возрастом пациентов. Однако, следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей (например, в связи с возможностью нарушений почечной функции, чувствительности нейромедиаторов и другими расстройствами, связанными со старостью). Всегда должна использоваться наименьшая эффективная дозировка препарата, следует тщательно наблюдать за пациентами, в случаях, когда требуется увеличение дозировки.

Применение у детей и подростков до 18 лет.

Венлафаксин не рекомендуется для использования детьми и подростками.

Контролируемые клинические исследования у детей и подростков с серьезными депрессивными расстройствами не смогли продемонстрировать эффективность и не одобряют использование венлафаксина у этих больных. Эффективность и безопасность венлафаксина по другим показаниям у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой и средней тяжестью печеночной недостаточности, в целом, рекомендуется рассмотреть уменьшение дозировки на 50%. Однако, из-за различий между пациентами в клиренсе, рекомендуется выбирать дозировку препарата индивидуально для каждого конкретного пациента. Существуют ограниченное количество данных о применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется соблюдать осторожность при снижении дозы более чем на 50%. Потенциальные выгоды терапии должны быть сравнены с рисками лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Хотя, нет необходимости в изменении дозировки для пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (GFR) в пределах 30-70 мл/мин, рекомендуется соблюдать осторожность. Для пациентов, которым требуется гемодиализ, и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (GFR<30 мл/мин), дозировку следует уменьшить на 50%. Пациенты которым требуется гемодиализ прием препарата следует проводить после завершения гемодиализа Из-за вариабельности очистки у этих пациентов, рекомендуется выбирать дозировку индивидуально для каждого пациента.

Абстинентный синдром, наблюдаемый при прекращение терапии венлафаксином

Следует избегать резкого прекращения терапии препаратом. После прекращения лечения венлафаксином, дозу следует постепенно сокращаться в течение, по крайней мере, одной-двух недель для того, чтобы снизить риск абстинентного синдрома. Если недопустимые (новые) симптомы появляются после снижения дозы или после прекращения лечения, может быть рассмотрено возобновление терапии с ранее назначенными дозами. После этого, врач может продолжить снижение дозы, но более плавно. Рекомендуется принимать венлафаксин в таблетках вместе с пищей, примерно в одно и то же время каждый день. Больных, получавших венлафаксин в таблетках, можно перевести на венлафаксин в капсулах замедленного высвобождения в дозировке, эквивалентной ближайшей суточной дозе. Например, венлафаксин в таблетках 37.5 мг дважды в сут. может быть заменен на венлафаксин в капсулах замедленного высвобождения 75 мг один раз в сут. Может появиться необходимость в индивидуальной корректировке дозировки.

При применении венлафаксина в ходе клинических испытаний чаще всего (>1/10) наблюдались следующие побочные реакции: тошнота, бессонница, сухость во рту, головная боль, повышенное потоотделение (включая ночное).

Побочные действия, связанные с венлафаксином, из отчетов спонтанных и клинических испытаний, классифицируют по классам систем органов и по частоте. Частота определяется так: очень часто (> 1/10), часто (<1/10 и > 1/100), нечасто (<1/100 и > 1/1000), редко (<1/1000), очень редко и неизвестной частоты (не может быть оценено на основе имеющихся данных):

* В проведенных клинических испытаниях, головная боль была у 30.3% пациентов, принимающих венлафаксин, и у 31.3% - плацебо.

** Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии венлафаксином или через небольшое время после прекращения лечения.

Прекращение терапии венлафаксином (особенно при резком прекращении), обычно приводит к абстинентному синдрому. Самыми распространенными побочными действиями являются: головокружение, нарушения чувствительности (в том числе параэтезия), нарушения сна (в том числе бессонница и интенсивный сон), беспокойство или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль и грипп. Как правило, эти побочные действия были легкими или умеренными и самоограниченными, однако, у некоторых больных, они могут быть серьезными и/или длительными. Поэтому, когда терапия венлафаксином больше не требуется, следует прекращать терапию постепенно.

Дети и подростки

В общем, побочные реакции венлафаксина (в плацебо-контролируемых клинических испытаниях) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) были аналогичными, наблюдаемым у взрослых. Как и у взрослых, наблюдалось: снижение аппетита, потеря веса, повышение артериального давления и повышение холестерина в плазме крови.

В педиатрических клинических испытаниях было отмечено такое побочное действие как суицидальные мысли. Также, увеличилось враждебность, особенно при большом депрессивном расстройстве, пациенты причиняли вред самому себе.

В частности, в педиатрической практике наблюдались следующие побочные реакции: боли в животе, беспокойство, расстройства пищеварения, экхимоз, носовое кровотечение и миалгия.

• повышенная чувствительность к венлафаксину или другим компонентам препарата;
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• дети младше 18 лет;
• пациенты с высоким риском серьезных желудочковых аритмий сердца (например, со значительной дисфункцией левого желудочка, NYHA класс III/IV), или неконтролируемой гипертензией.

Беременность

Нет точных данных об использовании венлафаксина у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей не известен. Венлафаксин следует применять при терапии беременных женщин только в том случае, если ожидаемые выгоды перевешивают любые возможные риски.

Как и при приеме других ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs/SNRIs), симптомы, при прекращении терапии, могут возникать у новорожденных, если венлафаксин используется незадолго перед рождением ребенка. У некоторых новорожденных, которые подвергались терапии венлафаксином в конце третьей фазы беременности, появились осложнения, требующих искусственного вскармливания, дыхательной поддержки или длительной госпитализации. Такие осложнения могут возникнуть сразу же после родов. Если мать принимала SSRI/SNRIна поздних сроках беременности, у новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: раздражительность, тремор, гипотония, продолжительный плач, а также трудности в сосание или сне. Эти симптомы могут быть вызваны либо серотонинергическими эффектами или другими симптомами. В большинстве случаев эти осложнения наблюдались немедленно или в течение 24 ч после родов.

Лактация

Венлафаксин и его активные метаболиты, О-дезметилвенлафаксин, выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск заболевания младенцев. Таким образом, решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или продолжения/прекращения терапии венлафаксином должно быть сделано, принимая во внимание пользу грудного вскармливания ребенка, и важность терапии венлафаксином для женщин.

1. Суициды/суицидные мысли или клиническое ухудшение

Всем больным необходимо определить риск совершения суицида и отслеживать возможное ухудшение клинического состояния.

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением и им следует выдавать лишь небольшое количество капсул препарата, чтобы снизить риск возможного злоупотребления и/или передозировки.

Психические расстройства, для которых прописан венлафаксин, могут быть также связаны с повышенным риском самоубийства. Кроме того, эти расстройства могут быть сопутствующими с основным депрессивным заболеванием. Меры предосторожности, требующиеся при лечении пациентов с главным депрессивным расстройством, должны быть соблюдены при лечении больных с другими психическими расстройствами.

Пациенты, связанные в прошлом с суицидальными событиями, или те, у кого наблюдались серьезные суицидальные мысли до начала лечения, как известно, подвержены большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства, они должны проходить терапию под более тщательным наблюдением. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов, по сравнению с плацебо у пациентов моложе 25 лет.

Медикаментозная терапия, особенно в начале лечения и после изменения дозировки, должна сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами, особенно за пациентами с высоким риском. Пациенты (и медицинский персонал), должны быть предупреждены о необходимости контроля за любыми клиническими ухудшениями, суицидальным поведением или мыслями, необычными изменениями в поведении, с немедленным обращением к врачу, при появлении таких симптомов.

Применение у детей и подростков до 18 лет.

Венлафаксин не должен использоваться для лечения детей и подростков до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность

(преимущественно агрессия, особое поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях среди детей и подростков при лечении антидепрессантами по сравнению с плацебо. Если, основываясь на клинических потребностях, решение о терапии все же принято, то пациент должен быть тщательно исследован на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, долгосрочные данные о безопасности детей и подростков относительно роста, созревания, изменения сознания и поведенческих реакций отсутствуют.

2. Серотониновый синдром

Как и при других серотонинергических агентах, серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, может встречаться и при терапии венлафаксином, особенно при сопутствующем использовании других агентов, таких как ингибиторы МАО, которые могут повлиять на серотонинергические нейромедиаторные.

Симптомы серотонинового синдрома: изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), расстройства вегетативной нервной системы (например, тахикардия, лабильное кровяное давления, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, нарушения координации) и/или желудочно-кишечные расстройства (например, тошнота, рвота, понос).

3. Закрытоугольная глаукома

Во время приема венлафаксина отмечены случаи мидриаза, поэтому пациенты с предрасположенностью к повышению внутриглазного давления или с риском появления закрытоугольной глаукомы, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении.

4. Кровяное давление

Широко встречалось дозозависимое увеличение кровяного давления при применении венлафаксина. В некоторых случаях в пострегистрационных исследованиях, было зарегистрировано резкое повышение кровяного давления, требующее немедленного лечения. Всем пациентам, у которых ранее была гипертония, до начала лечения следует проверить кровяное давление. После начала лечения и после увеличения дозы следует периодически проверять артериальное давление. Следует проявлять осторожность при терапии пациентов, у которых повышение артериального давления может повлиять на основные заболевания, например, пациенты с нарушениями сердечной деятельности.

5. Сердечный ритм

Венлафаксин может вызвать повышение частоты сердечного ритма, особенно во время приема высоких доз. Следует проявлять осторожность при терапии пациентов, у которых повышение частоты сердечного ритма может повлиять на основные заболевания.

6. Сердечные заболевания и риск аритмии

Венлафаксин не был исследован у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или другие заболевания сердца. Поэтому, его следует использовать с осторожностью у таких больных. В пострегистрационных данных отмечалось о летальной сердечной аритмии при использовании венлафаксина, особенно при передозировке препарата. До назначения венлафаксина пациентам, подвергающихся высокому риску серьезного нарушения сердечного ритма, следует проанализировать все преимущества и риски данной терапии.

7. Судороги

При терапии венлафаксином могут появиться судороги. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов, у которых регулярно встречаются судороги. Необходимо внимательно наблюдать за такими пациентами в ходе терапии. Лечение должно быть прекращено у любого пациента, при появлении судорог.

8. Гипонатриемия

Гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона (SIADH) , может происходить при терапии венлафаксином, особенно у пациентов при дегидратации или снижения объема крови. Пожилые пациенты, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты с уменьшенным объемом крови подвержены большему риску при терапии.

9 Аномальное кровотечение

Лекарственные препараты, которые препятствуют поглощению серотонина, могут привести к снижению функции тромбоцитов. Риск появления кровотечения кожи и слизистых, включая желудочно-кишечные кровотечения, может возрасти при приеме венлафаксина. Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин следует применять с осторожностью при лечении больных, предрасположенных к кровотечениям, в том числе больных с ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтов.

10.Сывороточный холестерин

В ходе плацебо-контролируемого клинического испытания отмечено значительное увеличение уровня сывороточного холестерина у 5.3% больных, которых лечили венлафаксином, по сравнению с 0% больных, принимавших плацебо в течение не менее 3-х месяцев. При долгосрочной терапии венлафаксином следует регулярно измерять уровень холестерина в сыворотке.

11.Одновременное применение с препаратами для снижения веса

Эффективность и безопасность лечения венлафаксином в сочетании с препаратами для снижения веса, включая фентермин, не установлены. Не рекомендуется одновременный прием венлафаксина и препаратов для снижения веса. Венлафаксин не показан для лечения избыточного веса как отдельно, так и в сочетании с другими препаратами.

12.Маниакальный синдром/гипомания

Маниакальный синдром / гипомания может возникнуть у незначительного числа пациентов с психическими расстройствами в ходе терапии антидепрессантами, в том числе венлафаксином. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов, у которых ранее наблюдались биполярные расстройства, или есть наследственная предрасположенность к таким расстройствам.

13.Агрессия

При приеме антидепрессантов, в том числе и венлафаксина, у небольшого количества пациентов может появиться агрессия. Она может наблюдаться в начале терапии, при изменении дозировки препарата и прекращении лечения. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов, у которых были приступы агрессии.

14.Прекращение лечения

Абстинентные синдромы после отмены лечения являются обычным случаем, особенно при резком прекращении терапии. В клинических испытаниях, неблагоприятные события возникают при прекращении лечения (постепенное снижение дозы или после этого) примерно у 35% пациентов, получавших венлафаксин и 17% пациентов, принимающих плацебо. Риск абстинентного синдрома может зависеть от нескольких факторов, в том числе длительности терапии, дозировки и скорости уменьшения дозировки. Головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезию), нарушения сна (в том числе бессонница и напряженные мечты), волнение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор и головные боли являются наиболее распространенными побочными действиями. Как правило, все симптомы были от легкой до умеренно тяжелой степени сложности, однако, у некоторых больных, они могут быть серьезными. Они обычно случаются в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но отмечалось о очень редких случаях, когда такие симптомы появлялись у пациентов, которые случайно пропустили один прием препарата. Как правило, эти симптомы самограничивающиеся и проходят в течение 2-х недель, хотя у некоторых людей они могут длиться и дольше (2-3 месяца или более). Поэтому, мы рекомендуем, прекращать терапию венлафаксином постепенно, в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей пациента.

15. Акатизия/психомоторное возбуждение

Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, которая вызывает у пациентов неприятные чувства беспокойства или тревоги, а также вызывает необходимость регулярного движения с неспособностью сидеть или стоять на месте. Чаще всего, это происходит в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых появились эти симптомы, увеличение дозировки может привести к пагубным последствиям.

16. Сухость во рту

Сухость во рту была отмечена у 10% пациентов, принимавших венлафаксин. Это может увеличить риск возникновения кариеса. Пациентам следует напоминать о важности гигиены полости рта.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами

Хотя было показано, что венлафаксин не оказывает влияние на психомоторные функции, мышление и способность принимать необходимые действия у здоровых добровольцев, любые психотропные препараты способны оказывать влияние на принятие требуемого решения или психомоторные функции. Поэтому, пациентов следует предупредить о невозможности управления автомобилем или работы с опасными механизмами.

Из послерегистрационных данных известно, что передозировка венлафаксином была, главным образом, при применении его в сочетании с алкоголем и/или другими лекарственными препаратами. Чаще всего встречались следующие побочные действия, вызванные передозировкой: тахикардия, расстройства сознания (от сонливости до комы), расширение зрачков, судороги и рвота. Другие побочные действия: изменения ЭКГ (например, удлинение интервала QT, блокада узла Гиса, удлинение QRS интервала), желудочковая тахикардия, брадикардия, гипотония, головокружение и смерть. Опубликованные данные ретроспективного исследования показали, что передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летальных случаев, по сравнению с применением SSRI антидепрессантов, но ниже, чем при использовании трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что у пациентов, принимающих венлафаксин, более высокая граница факторов риска самоубийства, чем у SSRI пациентов. Степень взаимосвязи повышенного риска летальных случаев, вызванных токсичностью венлафаксина при передозировке, плохо влияет на некоторые характеристиками пациентов, принимающих венлафаксин, не ясна. Инструкция по применению венлафаксина должна быть написана для наименьшего количества лекарственного препарата в соответствии с надлежащим лечением пациентов в целях снижения риска передозировки.

Рекомендуемое лечение.

Рекомендуется осуществлять действия по поддержки пациентов; должны контролироваться сердечный ритм и жизненно важные признаки. Когда существует риск аспирации, не рекомендуется вызывать рвоту. Промывание желудка может проводиться, только вскоре после приема внутрь или у симптоматических больных. Применение активированного угля также может ограничить поглощения активных веществ. Вынужденная диарея, диализ, гемоперфузия и переливание крови, вряд ли будет полезно. Специфические антидоты венлафаксина не известны.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАОIs):

Необратимые неселективные MAOIs

Венлафаксин не должен использоваться вместе с необратимыми неселективными MAOIs. Терапия венлафаксином не должна быть начата, по меньшей мере, в течение 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными MAOIs. Терапия венлафаксина должна быть прекращена, по крайней мере, за 7 дней до начала лечения с необратимыми неселективными MAOIs.

Обратимый, селективный МАО-А ингибитор (моклобемид)

В связи с риском серотонинового синдрома, сочетание венлафаксина с обратимыми и селективными ингибиторами МАО, такими, как моклобемид, не рекомендуется. После лечения с обратимым МАО-ингибиторами, терапию венлафаксином можно начать через более короткий промежуток времени, чем 14 дней. Терапию венлафаксином рекомендуется прекратить, по крайней мере, за 7 дней до начала лечения с обратимыми MAOI.

Обратимые, неселективные MAOI(линезолидом)

Антибиотик линезолидом является слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, его не следует применять пациентам, проходящим лечение венлафаксином.

Тяжелые побочные действия отмечены у больных, которые недавно прекратили терапию ингибиторами МАО и начали принимать венлафаксин, или слишком поздно прекратили терапию венлафаксином до начала терапии ингибиторами МАО. Наблюдались следующие побочные действия: тремор, миоклонус, потоотделение, тошнота, рвота, покраснение, головокружение, гипертермия с симптомами злокачественного нейролептического синдрома, судороги и смерть.

Серотониновый синдром

Как и при других серотонинергических препаратах, серотониновый синдром может возникнуть и при использовании венлафаксина, особенно при сопутствующем применении других агентов, которые могут повлиять на серотонинергическую нейромедиаторную систему (в том числе триптаны, SSRIs, SNRIs, литий, сибутрамин, трамадол, или зверобой [Hypericum perforatum]), и лекарственных средств, которые нарушают метаболизм серотонина (в том числе MAOIs), или прекурсорами серотонина (такие как триптофановые добавки).

Если сопутствующее лечение венлафаксином с SSRI, SNRIили антагонистами серотониновых рецепторов (триптан) клинически оправдано, рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, особенно во время начала лечения и при увеличении дозы. Сопутствующая терапия венлафаксином с предшественниками серотонина (такими как триптофановые добавки) не рекомендуется.

ЦНС-активные вещества

Риск терапиии венлафаксином в сочетании с другими ЦНС-активными веществами не был систематически определен. Следовательно, рекомендуется проявлять осторожность при использовании венлафаксина в комбинации с другими ЦНС-активными веществами.

Этанол

Венлафаксин не вызывает увеличение психических расстройств и нарушения опорно-двигательного аппарата, вызванного этанолом. Однако, как и в случае других ЦНС-активных веществ, пациентам не рекомендуется употреблять алкоголь.

Влияние других лекарственных препаратов на венлафаксин

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4 )

Фармакокинетические исследования кетоконазола показали, что распространение CYP2D6 (ЕМ) и медленных метаболизаторов (РМ) привели к увеличению AUC венлафаксина (70% и 21% у CYP2D6 РМ и ЕМ пациентов, соответственно) и О-дезметилвенлафаксина (33% и 23% у CYP2D6 РМ и ЕМ пациентов, соответственно) после приема кетоконазола. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, позаконазола, кетоконазола, нельфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина возможно повышение уровней венлафаксина и О-дезметилвенлафакина. Поэтому, рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов ингибиторами CYP3A4 одновременно с венлафаксином.

Литий

Серотониновый синдром может произойти при применении венлафаксина вместе с литием.

Диазепам

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активных метаболитов, дезметилдиазепама. Диазепам, по-видимому, не влияет на фармакокинетику венлафаксина или дезметилдиазепама. Неизвестно существуют ли фармакокинетические и/или фармакодинамические взаимодействия с другими бензодиазепанами.

Имипрамип/дезипрамип

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. Когда применялся венлафаксин 75 мг-150 мг в день, наблюдалось увеличение AUC 2-ОН-дезипрамина от 2.5 до 4.5 раз, в зависимости от дозировки. Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и О-дезметилвенлафаксина. Клиническое значение этого взаимодействия не известно. При применении венлафаксина, совместно с имипрамином, следует соблюдать меры предосторожности.

Галоперидол

Фармакокинетические исследования галоперидола показали 42%-ное снижение общей пероральной очистки, 70%-ое увеличение AUC, 88% увеличение C_max, однако, период полувыведения галоперидола не изменился. Это следует принимать во внимание у больных, одновременно принимающих галоперидол и венлафаксино. Клиническое значение этого взаимодействия не известно.

Рисперидон

Венлафаксин увеличил AUC рисперидона на 50%, но существенно не изменил фармакокинетические параметры основного активного компонента (рисперидон плюс 9-гидроксирисперидон). Клиническое значение этого взаимодействия не известно.

Метопролол

Одновременное применение венлафаксина и метопролола у здоровых добровольцев, в ходе фармакокинетических исследованиях взаимодействия обоих лекарственных средств, привело к увеличению C_max метопролола в плазме примерно на 30-40% без изменения концентрации в плазме крови его активного метаболита, а-гидроксиметопролола. Клиническая значимость этих данных у больных гипертонической болезнью неизвестна. Метопролол не изменяет фармакокинетические параметры венлафаксина или его активных метаболитов, О-дезметилвенлафаксина. При совместном приеме венлафаксина и метопролола следует соблюдать определенные меры предосторожности.

Индинавир

Фармакокинетические исследования индинавира показали 28%-ное снижение AUC и 36%-ное снижение Сmах индинавира. Индинавир не влияет на фармакокинетику венлафаксина и О-дезметилвенлафаксина. Клиническое значение этого взаимодействия не известно.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Тева, представительство, (Израиль)

Представительство в Республике Беларусь

220089 Минск, Дзержинского пр-т 5
Бизнес-Центр "Рубин Плаза", оф. 316
Тел./факс: (375-17) 328-17-46