лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 3.5 мг: фл. 1 шт.Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка.
| 1 фл. | |
| бортезомиб (PS-341) | 3.5 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, азот.
38.5 мг - флаконы стеклянные вместимостью 10 мл (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом.
Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой модифицированную борную кислоту. Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-кВ, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).
In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Распределение
После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения. T1/2 препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч. Системное воздействие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 системное воздействие увеличивается пропорционально дозе. После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Cmax и T1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок терминального выведения бортезомиба увеличивается с 5.45 до19.7 ч, а AUC0-24 - с 30.1 до 54 ч × нг/мл. При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.
Метаболизм и выведение
Пути выведения бортезомиба in vivo не изучались. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами CYP3A4 и CYP2C19.
Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, а в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.
Препарат вводят в/в, струйно, в течение 3-5 сек.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Велкейдом, но не более 8 циклов.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением Велкейда нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.
| Тяжесть периферической невропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1 степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1 степень с болью или 2 степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1 мг/м2 |
| 2 степень с болью или 3 степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение Велкейда до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу Велкейда до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю |
| 4 степень (сенсорная невропатия, приводящая к инвалидности или двигательная невропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение Велкейда |
В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пожилых больных.
Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушением функций почек нет. За больными с нарушением функций почек, особенно с КК <20 мл/мин, следует тщательно наблюдать, и следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушением функций печени нет. Тяжелое нарушение функций печени может повлиять на процесс выведения бортезомиба и может повышать вероятность лекарственных взаимодействий. Больных с нарушением функций печени следует лечить с крайней осторожностью, и следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Правила приготовления и введения препарата
Препарат разводят 0.9% раствором натрия хлорида (3.5 мл) до концентрации 1 мг/1 мл, строго соблюдая правила асептики (препарат не содержит консервантов). Длительность растворения препарата не превышает 2 мин. Полученный раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.
Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Максимальный срок хранения приготовленного раствора - 8 ч. Каждый флакон предназначен для однократного применения у одного больного.
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Велкейда. Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления.
Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%, включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - боли в области живота, снижение аппетита, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головокружение, головная боль, извращение вкуса; часто - парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; нечасто - энцефалопатия, судороги, нарушение функции вегетативной нервной системы.
Со стороны органов слуха: редко - двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД; нечасто - застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель.
Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь; часто - кожный зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия; часто - артралгия.
Метаболические нарушения: часто - обезвоживание, гипонатриемия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела; часто - инфекции Herpes simplex, синдром лизиса опухоли.
С осторожностью следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функций печени и почек.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Лечение Велкейдом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Чаще всего при терапии Велкейдом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию Велкейдом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, при возникновении у больных запоров следует проводить динамическое наблюдение.
При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения Велкейдом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Велкейда.
У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Терапия Велкейдом часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко могут наблюдаться кратковременные потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной невропатией. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую невропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.
При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.
При применении Велкейда у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, следует тщательно наблюдать за больными при применении его в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицином). Следует проявлять осторожность при одновременном применении бортезомиба с субстратами ферментов CYP3A4 и CYP2C19.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с Велкейдом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотония и нарушение зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и механизмами следует соблюдать особую осторожность.
Симптомы: описан один случай передозировки Велкейда (превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое) у больного с сепсисом. Передозировка сопровождалась острым падением артериального давления.
Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики и проводить соответствующую терапию для поддержания давления крови (инфузионная терапия). Специфический антидот к бортезомибу не известен.
Исследований лекарственных взаимодействий бортезомиба не проводилось.
В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Представительство в Республике Беларусь
220030 Минск, Мясникова ул. 70, оф. 516
Тел.: (375-17) 226-43-33
Факс: (375-17) 226-55-44
