Инструкция по применению ВЕНКЛЕКСТА (VENCLEXTA)

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномоделирующие агенты. Антинеопластические агенты. Другие антинеопластические агенты.

Механизм действия

Венклекста – селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии.

Венклекста связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что Венклекста оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние повторных доз лекарственного средства Венклекста до 1200 мг 1 раз/сут на интервал QT_c оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QT_c, и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QT_c.

Клиническая эффективность и безопасность

Венетоклакс в сочетании с обинутузумабом для лечения пациентов с ранее нелеченым ХЛЛ — исследование BO25323 (CLL14)

В рандомизированном (1:1) многоцентровом открытом исследовании 3 фазы оценивались эффективность и безопасность применения венетоклакса + обинутузумаба либо обинутузумаба + хлорамбуцила у пациентов с ранее не леченым ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями (общий балл по кумулятивной шкале рейтинга заболеваний [CIRS] >6 либо клиренс креатинина [КК] <70 мл/мин). Перед началом терапии все пациенты в исследовании оценивались на риск развития СЛО и получали соответствующую профилактику перед применением обинутузумаба. Все пациенты получали обинутузумаб в дозе 100 мг в день 1 цикла 1, затем 900 мг, которые могли применяться в день 1 или в день 2, затем 1000 мг в дни 8 и 15 цикла 1 и в день 1 каждого последующего цикла, всего 6 циклов. В день 22 цикла 1 пациенты в группе «венетоклакс + обинутузумаб» начинали 5-недельную схему постепенного увеличения дозы венетоклакса, продолжавшуюся до дня 28 цикла 2. После завершения схемы постепенного увеличения дозы пациенты продолжали получать венетоклакс в дозе 400 мг один раз в сутки, начиная со дня 1 цикла 3 и до последнего дня цикла 12. Каждый цикл составлял 28 дней. Пациенты, рандомизированные в группу «обинутузумаб + хлорамбуцил», получали хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг внутрь со дня 1 до дня 15 циклов 1-12. Пациенты продолжали проходить наблюдение с целью выявления прогрессирования заболевания и общей выживаемости после завершения терапии.

Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были сходными между группами лечения. Медиана возраста составляла 72 года (диапазон: 41-89 лет), 89% пациентов были европеоидной расы, 67% пациентов были мужчины, у 36% и 43% пациентов соответственно наблюдались стадии B и C по Бине, соответственно. Медиана балла CIRS составляла 8,0 (диапазон: 0-28), а у 58% пациентов КК составлял <70 мл/мин. Делеция 17p обнаруживалась у 8% пациентов, мутации TP53 — у 10%, делеция 11q — у 19%, и немутировавший ген IgVH — у 57%. Медиана врачебного наблюдения на момент первичного анализа составляла 28 месяцев (диапазон: 0- 36 месяцев).

На исходном уровне медиана числа лимфоцитов составляла 55 x 109 клеток/л в обеих группах лечения. В день 15 цикла 1 медиана числа лимфоцитов снизилась до 1.03 x 109 клеток/л (диапазон: 0.2-43.4 x 109 клеток/л) в группе «обинутузумаб + хлорамбуцил» и 1.27 x 109 клеток/л (диапазон: 0.2-83.7 x 109 клеток/л) в группе «венетоклакс + обинутузумаб».

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) оценивалась исследователями и независимым наблюдательным комитетом (ННК) с применением обновленного руководства Рабочей группы, финансируемой Национальным институтом рака (NCI-WG), Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) (2008 г.).

Результаты по эффективности для оцененной исследователями ВБП на момент первичного анализа (дата окончания сбора данных 17 августа 2018 г.) представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователей у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ в исследовании CLL14 (первичный анализ)

В уточненном анализе эффективности (дата окончания сбора данных 23 августа 2019 г., медиана последующего наблюдения 40 месяцев) медиана ВБП не была достигнута в группе «венетоклакс + обинутузумаб» и составляла 35,6 месяца [95% ДИ: 33.7, 40.7] в группе «обинутузумаб + хлорамбуцил» с ОР 0.31 [95% ДИ: 0.22, 0.44]. Показатель 36-месячной ВБП в группе «венетоклакс + обинутузумаб» составлял 81.9% [95% ДИ: 76.5, 87.3], а в группе «обинутузумаб + хлорамбуцил» он составлял 49.5% [95% ДИ: 42.4, 56.6]. Уточненная кривая Каплана-Мейера для ВБП представлена на Рисунке 1.

Рисунок 1: Кривая Каплана-Мейера для оцененной исследователями выживаемости без прогрессирования (популяция ITT) в исследовании CLL14 с последующим наблюдением в течение 40 месяцев.

Таблица 2

Дополнительные результаты по эффективности в исследовании CLL14 (первичный анализ)

Преимущество в ВБП для режима «венетоклакс + обинутузумаб» в сравнении с режимом «обинутузумаб + хлорамбуцил» наблюдалось во всех подгруппах пациентов: половых, возрастных, по стадии по Бине на исходном уровне, по КК, по мутации del(17p)/TP53 и по статусу мутации IgVH.

Венетоклакс в сочетании с ритуксимабом для лечения пациентов с ХЛЛ, которые ранее прошли как минимум один курс терапии — исследование GO28667 (MURANO)

В рандомизированном (1:1) многоцентровом открытом исследовании 3 фазы оценивались эффективность и безопасность препарата Венетоклакс + ритуксимаб в сравнении с BR ( бендамустин+ ритуксимаб) у пациентов с ранее леченным ХЛЛ. Пациенты в группе «Венетоклакс + ритуксимаб» проходили 5-недельную схему постепенного увеличения дозы препарата Венетоклакс и затем получали дозу 400 мг один раз в сутки в течение 24 месяцев, начиная со дня 1 цикла 1 ритуксимаба, при отсутствии прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Применение ритуксимаба начинали после 5-недельной схемы постепенного увеличения дозы в дозе 375 мг/м² в цикле 1 и 500 мг/м² в циклах 2-6. Каждый цикл составлял 28 дней. Пациенты, рандомизированные в группу BR, получали бендамустин в дозе 70 мг/м² в дни 1 и 2 в течение 6 циклов и ритуксимаб по схеме, описанной выше.

Медиана возраста составляла 65 лет (диапазон: 22-85); 74% пациентов составляли мужчины; 97% пациентов были европеоидной расы. Медиана времени с момента обнаружения заболевания составляла 6.7 года (диапазон: 0.3-29.5). Медиана числа предшествовавших линий терапии составляла 1 (диапазон: 1-5); предшествующие линии терапии включали алкилирующие препараты (94%), антитела к CD20 (77%), ингибиторы путей B-клеточного рецептора (2%) и аналоги пурина (81%, включая 55% FCR). На исходном уровне у 46,6% пациентов наблюдалось один или более узлов ≥5 см, и у 67.6% наблюдалось АЧЛ ≥25 x 109/л. Делеция 17p обнаруживалась у 26.9% пациентов, мутации TP53 — у 26.3%, делеция 11q — у 36.5%, и немутировавший ген IgVH — у 68.3%. Медиана врачебного наблюдения на момент первичного анализа составляла 23.8 месяца (диапазон: 0.0-37.4 месяца).

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) оценивалась исследователями с применением обновленного руководства Рабочей группы, финансируемой Национальным институтом рака (NCI-WG), Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) (2008 г.).

Результаты по эффективности для ВБП на момент заранее запланированного первичного анализа (дата окончания сбора данных 8 мая 2017 г.) представлены в Таблице 3.

Таблица 3

Оцененная исследователями выживаемость без прогрессирования у пациентов, ранее получавших терапию ХХЛ, в исследовании MURANO

В уточненном анализе эффективности для всех пациентов, прошедших лечение (дата окончания сбора данных 8 мая 2018 г., медиана врачебного наблюдения 36 месяцев), показатель 36-месячной ВБП в группе «венетоклакс + ритуксимаб» составлял 71.4% (95% ДИ: 64.8, 78.1), а в группе «бендамустин + ритуксимаб» он составлял 15,2% (95% ДИ: 9.1, 21). Кривые Каплана-Мейера для оцененной исследователями ВБП в уточненном анализе эффективности представлены на Рисунке 2.

Всего 130 пациентов в группе «венетоклакс + ритуксимаб» прошли 2-летний курс лечения венетоклаксом без прогрессирования заболевания. Из этих 130 пациентов 92 пациента прошли визит последующего наблюдения через 6 месяцев после завершения лечения. Оцениваемый показатель ВБП через 6 месяцев после лечения составлял 92%.

Рисунок 2: Кривые Каплана-Мейера для оцененной исследователями выживаемости без прогрессирования (популяция в соответствии с назначенным лечением) в исследовании MURANO (дата окончания сбора данных 8 мая 2018 г.).

Результаты по эффективности, полученные в заранее запланированном первичном анализе (дата окончания сбора данных 8 мая 2017 г.) также оценивались независимым наблюдательным комитетом (ННК) и продемонстрировали статистически значимое снижение на 81% риска прогрессирования или летального исхода для пациентов, проходивших лечение по схеме «венетоклакс + ритуксимаб» (отношение рисков: 0.19 (95% ДИ: 0.13, 0.28); P<0.0001). Дополнительные результаты по эффективности, полученные в заранее запланированном первичном анализе, представлены в Таблице 8 и на Рисунке 3 и Рисунке 4.

Таблица 4

Дополнительные результаты по эффективности в исследовании MURANO

Медиана ДО не была достигнута при медиане последующего врачебного наблюдения 23.8 месяца.

Рисунок 3: Кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости (популяция в соответствии с назначенным лечением) в исследовании MURANO

Результаты анализа подгрупп

Преимущество в ВБП для режима «венетоклакс + ритуксимаб» в сравнении с режимом «бендамустин + ритуксимаб» наблюдалось согласованно во всех анализируемыхх подгруппах пациентов, включая возрастные (< 65, ≥ 65 и < 75, ≥ 75 лет), по предыдущим линиям терапии (1, >1), по массивным поражениям лимфоузлов (< 5 см, ≥ 5 см), по делеции 17p, по делеции 11q, по мутации TP53, по мутации IgVH и по резистентности или рецидиву на последней терапии (Рисунок 4).

Рисунок 4: Форест-график оцененной исследователями ВБП в подгруппах пациентов в исследовании MURANO

Венетоклакс в монотерапии для лечения пациентов с ХЛЛ с делецией 17p или мутацией TP53 — исследование M13-982

Безопасность и эффективность венетоклакса была оценена у 107 пациентов с ранее леченным ХЛЛ с делецией 17p в несравнительном открытом многоцентровом исследовании (M13-982). Пациенты проходили 4-5-недельную схему постепенного увеличения дозы, начиная с дозы 20 мг и повышая до 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг один раз в сутки. Пациенты продолжали получать венетоклакс в дозе 400 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Медиана возраста составляла 67 лет (диапазон: 37-85 лет); 65% пациентов составляли мужчины, 97% пациентов были европеоидной расы. Медиана времени с момента обнаружения заболевания составляла 6.8 года (диапазон: 0,1-32 года; N=106). Медиана числа предшествовавших линий лечения ХЛЛ составляла 2 (диапазон: 1-10 линий лечения); 49.5% — предшествовавшее лечение аналогами нуклеозидов, 38% — ритуксимабом, и 94% — алкилирующими препаратами (включая 33% бендамустином). На исходном уровне у 53% пациентов наблюдалось один или более узлов ≥5 см, и у 51% наблюдалось АЧЛ ≥25 x 109/л. Из этих пациентов у 37% (34/91) отмечалась резистентность к флударабину, у 81% (30/37) обнаруживался немутировавший ген IgVH и у 72% (60/83) обнаруживалась мутация TP53. Медиана времени прохождения лечения на момент оценки составляла 12 месяцев (диапазон: 0-22 месяцев).

Первичной конечной точкой эффективности являлась общая частота ответа (ОЧО) по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) с применением обновленного руководства NCI-WG IWCLL (2008 г.). Результаты по эффективности представлены в Таблице 5. Данные по эффективности представлены для 107 пациентов с датой окончания сбора данных 30 апреля 2015 г. Дополнительно в расширенную когорту безопасности был включен 51 пациент. Результаты по эффективности по оценке исследователей представлены для 158 пациентов с более поздней датой окончания сбора данных 10 июня 2016 г. Медиана времени прохождения лечения для 158 пациентов составляла 17 месяцев (диапазон: 0-34 месяца).

Таблица 5

Результаты по эффективности у пациентов с ранее леченным ХЛЛ с делецией 17p (исследование M13-982)

Минимальная остаточная Болезнь (МОБ) оценивалась методом проточной цитометрии у 93 из 158 пациентов, достигших полной ремиссии (ПР), полной ремиссии с неполным восстановлением костного мозга (ПРн) или частичной ремиссии (ЧР) с ограниченным остаточным заболеванием при лечении венетоклаксом. Отрицательное МОБ определялось как результат ниже 0,0001 (<1 ХЛЛ-клетки на 104 лейкоцитов в образце). У 27% (42/158) пациентов обнаруживался отрицательный статус МОБ в периферической крови, включая 16 пациентов, у которых также обнаруживался отрицательный статус МОБ в костном мозге.

Венетоклакс в качестве монотерапии для лечения пациентов с ХЛЛ, у которых терапия ингибитором путей B-клеточного рецептора оказалась неэффективной — исследование M14-032

Эффективность и безопасность венетоклакса у пациентов с ХЛЛ, ранее проходивших лечение ибрутинибом или иделалисибом, у которых данные препараты оказались неэффективными, была оценена в открытом многоцентровом нерандомизированном исследовании фазы 2 (M14-032). Пациенты получали венетоклакс по рекомендованной схеме постепенного повышения дозы. Пациенты продолжали получать венетоклакс в дозе 400 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

На момент даты окончания сбора данных (26 июля 2017 г.) было включено и проходили лечение венетоклаксом 127 пациентов. Из них 91 пациент ранее получал ибрутиниб (группа A), и 36 пациентов ранее получали иделалисиб (группа B). Медиана возраста составляла 66 лет (диапазон: 28-85 лет); 70% пациентов составляли мужчины, 92% пациентов были европеоидной расы. Медиана времени с момента обнаружения заболевания составляла 8,3 года (диапазон: 0,3-18,5 года; N=96). Хромосомные аберрации включали делецию 11q (34%, 43/127), делецию 17p (40%, 50/126), мутацию TP53 (38%, 26/68) и немутировавший ген IgVH (78%, 72/92). На исходном уровне у 41% пациентов наблюдалось один или более узлов ≥5 см, и у 31% наблюдалось АЧЛ ≥25 x 109/л. Медиана числа предшествовавших линий противоопухолевой терапии составляла 4 (диапазон: 1-15) у пациентов, ранее получавших ибрутиниб, и 3 (диапазон: 1-11) у пациентов, ранее получавших иделалисиб. Всего 65% пациентов ранее получали аналоги нуклеозидов, 86% — ритуксимаб, 39% —другие моноклональные антитела, и 72% — алкилирующие препараты (включая 41% пациентов, получавших бендамустин). На момент оценки медиана длительности лечения венетоклаксом составляла 14.3 месяца (диапазон: 0.1-31.4 месяца).

Первичной конечной точкой эффективности являлась ОЧО в соответствии с обновленным руководством NCI-WG IWCLL. Оценка ответа проводилась через 8 недель, затем через 24 недели и затем каждые 12 недель.

Таблица 6

Результаты по эффективности по оценке исследователями у пациентов, у которых терапия ингибиторами путей B-клеточного рецептора оказалась неэффективной (исследование M14-032)

Данные по эффективности были также оценены ННК, и объединенная ОЧО составляла 70% (группа A: 70%; группа B: 69%). Один пациент (группа неэффективного ибрутиниба) достиг полной ремиссии с неполным восстановлением костного мозга. ОЧО у пациентов с делецией 17p и/или мутацией TP53 составляла 72% (33/46) (95% ДИ: 56,5, 84,0) в группе A и 67% (8/12) (95% ДИ: 34,9, 90,1) в группе B. У пациентов без делеции 17p и/или мутации TP53 ОЧО составляла 69% (31/45) (95% ДИ: 53.4, 81.8) в группе A и 71% (17/24) (95% ДИ: 48.9, 87.4) в группе B.

Медианы ОВ и ДО не были достигнуты при медиане наблюдения в приблизительно 14.3 месяца для группы A и 14.7 месяца для группы B.

У 25% (32/127) пациентов обнаруживался отрицательный статус МОБ в периферической крови, включая 8 пациентов, у которых также обнаруживался отрицательный статус МОБ в костном мозге.

Пациенты пожилого возраста

Из 194 пациентов с ранее леченным ХЛЛ, которые получали венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, 50% были в возрасте 65 лет или старше.

Из 107 пациентов, у которых была оценена эффективность в исследовании M13-982, 57% были в возрасте 65 лет или старше. Из 127 пациентов, у которых была оценена эффективность в исследовании M14-032, 58% были в возрасте 65 лет или старше.

Из 352 пациентов, у которых была оценена безопасность в 3 открытых исследованиях монотерапии, 57% были в возрасте 65 лет или старше.

Клинически значимых различий безопасности или эффективности между пациентами разного возраста в исследованиях комбинированной терапии и монотерапии не наблюдалось.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

VIALE-A

VIALE-A - это рандомизированное (2:1) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3 фазы, в котором оценивали эффективность и безопасность препарата венетоклакс в сочетании с азацитидином по сравнению с терапией плацебо в сочетании с азацитидином у пациентов с впервые установленным диагнозом ОМЛ, которым невозможно проведение интенсивной химиотерапии.

В ходе исследования VIALE-A пациенты прошли 3-дневную схему увеличения дозы до конечной дозы 400 мг один раз в сутки в первом цикле лечения (см раздел Режим дозирования) и получали венетоклакс по 400 мг внутрь один раз в день на протяжении дней 1- 28 и азацитидин, 75 мг/м² внутривенно или подкожно на протяжении дней 1-7 каждого 28-дневного цикла, начиная с цикла 1, день 1. В период увеличения дозы пациенты получали профилактическое лечение СЛО и были госпитализированы для наблюдения.

После оценки состояния костного мозга и подтверждения ремиссии, определяемой как наличие менее 5% лейкозных бластов с цитопенией после проведения терапии на протяжении цикла 1, лечение препаратом венетоклакс или плацебо приостанавливали на срок до 14 дней или до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не составило ≥500/микролитр и количество тромбоцитов ≥ 50 × 10³ /микролитр. Прием азацитидина возобновили в тот же день, что и венетоклакса или плацебо после перерыва (см раздел Режим дозирования). Для лечения гематологической токсичности понижали дозу азацитидина в клиническом исследовании. Пациенты продолжали проходить циклы терапии до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Всего в исследование включили 431 пациента: 286 - в группу приема венетоклакса в сочетании с азацитидином и 145 - в группу приема плацебо в сочетании с азацитидином. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания приведены в таблице 7.

Ключевые вторичные конечные точки эффективности представлены в таблице 9 ниже.

Таблица 7

Исходные демографические характеристики и клиническая картина заболевания у пациентов с ОМЛ.

В качестве двойных первичных конечных точек исследования применялись общая выживаемость (ОВ), которую определяли от даты рандомизации до летального исхода по любой причине, и суммарная частота полной ремиссии (полная ремиссия + полная ремиссия с неполным восстановлением показателей крови; ПР + ПРн). Общая медиана последующего наблюдения на момент анализа составляла примерно 20.5 месяцев (диапазон: от <0.1 до 30.7 месяцев).

Схема венетоклакс + азацитидин продемонстрировала снижение риска смертности на 34% по сравнению со схемой плацебо + азацитидин (p <0.001). Результаты эффективности представлены в таблицах 8 и 9:

Таблица 8

Общая выживаемость на момент второго промежуточного анализа (последняя дата учета данных - 4 января 2020 г.) и совокупная частота полной ремиссии на момент первого промежуточного анализа (последняя дата учета данных - 1 октября 2019 г.) у пациентов с впервые установленным диагнозом ОМЛ в исследовании VIALE-A

Ключевые вторичные конечные точки эффективности представлены в таблице 9 ниже.

Рисунок 5: Кривая Каплана-Мейера для оценки общей выживаемости в ходе исследования VIALE-A

Таблица 9

Дополнительные конечные точки эффективности в исследовании VIALE-A

В группе пациентов , которые изначально нуждались в переливании эритроцитов и получали терапию венетоклакс + азацитидин, трансфузионная независимость регистрировалась у 49% (71/144). В группе пациентов, которые изначально нуждались в переливании тромбоцитов и получали терапию венетоклакс + азацитидин, трансфузионная независимость от переливания тромбоцитов отмечалась у 50% (34/68).

Медиана времени до первого ответа ПР или ПРн составляла 1,3 месяца (диапазон от 0.6 до 9.9 месяцев) при использовании схемы лечения венетоклакс + азацитидин. Медиана времени до наилучшего ответа ПР или ПРн - 2.3 месяца (диапазон от 0.6 до 24.5 месяцев).

Рисунок 6. Форест-график общей выживаемости подгрупп в исследовании VIALE-A.

Нестратифицированный показатель отношения рисков отображается по оси X в логарифмическом масштабе.

“-” = Не оценивается

Оценка качества жизни и утомляемость оценивали с помощью Информационной системы измерения исходов, сообщаемых пациентами (PROMIS), Европейская организация по исследованию и лечению онкологических заболеваний (EORTC QLQ-C30) оценивала краткие формы оценки степени утомляемости при онкологических заболеваниях (SF7a) и уровень качества жизни, связанный с состоянием здоровья (HRQoL), глобальным состоянием здоровья/качеством жизни (GHS/QoL). У пациентов, получавших венетоклакс + азацитидин, не обнаружено клинически значимых различий среднего изменения исходного показателя утомляемости, оцененной с помощью PROMIS-SF 7a, в отличии от пациентов, получавших плацебо + азацитидин (-3.036 против -0.796, -2.263 против -1.976, -3.377 против -0.990, -2.209 против - 1.745 и -1.644 против -1.453 в циклах 5, 7, 9, 11 и 13, соответственно).

У пациентов, получавших венетоклакс + азацитидин, наблюдали более длительный период до ухудшения, определяемый как первый случай ухудшения состояния, с, по крайней мере, 10 баллами по шкале оценки глобального состояния здоровья EORTC-QLQ-C30 (16.5 месяцев; 95% ДИ: 9.76, не поддается оценке), в отличии от пациентов, получавших плацебо + азацитидин (9.3 месяца; 95% ДИ: 4,67, 16.60; p = 0.066). У пациентов, получавших венетоклакс + азацитидин, не наблюдали значимую дополнительную утомляемость или снижение качества жизни по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + азацитидин.

M14-358

Эффективность препарата венетоклакс была установлена в нерандомизированном клиническом исследовании препарата венетоклакс в сочетании с азацитидином (n = 84) или децитабином (n = 31) у пациентов с впервые установленным диагнозом ОМЛ, которым невозможно проведение интенсивной химиотерапии.

Пациенты получали венетоклакс путем увеличения суточной дозы до конечной дозы 400 мг один раз в сутки. В период увеличения дозы пациенты получали профилактическое лечение СЛО и были госпитализированы для наблюдения. Азацитидин в дозе 75 мг/м² вводили внутривенно или подкожно на 1-7 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня цикла 1. Децитабин в дозе 20 мг/ м ²вводили внутривенно на 1-5 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня цикла 1. После оценки состояния костного мозга и подтверждения ремиссии, определяемой как наличие менее 5% лейкозных бластов с цитопенией после проведения терапии на протяжении цикла 1, лечение препаратом венетоклакс приостанавливали на срок до 14 дней или до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не составило ≥500/микролитр и количество тромбоцитов ≥ 50 × 10³ /микролитр.

Пациенты продолжали проходить циклы терапии до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Для лечения гематологической токсичности понижали дозу азацитидина в клиническим исследовании (см. полную инструкцию по медицинскому применению азацитидина). В клиническом исследовании дозу децитабина не снижали.

В таблице 10 обобщены исходные демографические характеристики и клиническая картина заболевания у исследуемой популяции.

Таблица 10

Исходные характеристики пациентов с ОМЛ, получавших препарат венетоклакс в сочетании с гипометилирующим препаратом (M14-358)

Медиана последующего наблюдения составила 28.9 месяца (диапазон: 0.4–42.0 месяца) для препарата венетоклакс в сочетании с азацитидином и 40.4 месяца (диапазон: 0.7–42.7 месяца) для препарата венетоклакс в сочетании с децитабином.

Результаты оценки эффективности приведены в таблицах 11 и 12 и были аналогичными для обеих схем лечения.

Таблица 11

Исходные характеристики пациентов с недавно установленным диагнозом ОМЛ, получавших препарат венетоклакс в сочетании с гипометилирующим препаратом (M14-358)

Таблица 12

Время до ответа у пациентов с ОМЛ, получавших препарат венетоклакс в сочетании с гипометилирующим препаратом (M14-358)

Венетоклакс в сочетании с азацитидином

Результаты эффективности представлены в таблицах 11 и 12.

Медиана общей выживаемости для пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином составляла 16,4 месяца (95% ДИ: 11,3, 24,5).

ПР и ПРч наблюдались в подгруппах с различными исходными характеристиками. У пациентов с неблагоприятным и промежуточным цитогенетическим риском регистрировались сходные значения частоты достижения ремиссии, которые составляли 58% и 70% соответственно. В зависимости от молекулярно-биологических характеристик частота достижения ремиссий у пациентов с мутацией TP53 составила 56% (9/16), IDH1/2e - 75% (15/20), FLT-3 - 64% (7/11) и NPM1- 71% (10/14).

ПР и ПРн наблюдались в подгруппах с различными исходными характеристиками.

У пациентов с неблагоприятным и промежуточным цитогенетическим риском регистрировались сходные значения частоты ремиссии, которые составляли 67% и 76% соответственно. Частота достижения ремиссий в зависимости от молекулярно-биологических характеристик была следующей: при мутации TP53 - 56% (9/16), IDH 1 / 2: 90% (18/20), FLT-3: 64% (7/11) и NPM1: 79% (11/14).

Минимальная остаточная болезнь оценивалась оценивалось по образцам пунктата костного мозга у пациентов, достигших ПР или ПРч после лечения венетоклаксом в сочетании с азацитидином. Из этих пациентов 52% (28/54) достигли МОБ менее одной клетки ОМЛ на 10³ лейкоцитов в костном мозге.

Минимальная остаточная болезнь оценивалась по образцам пунктата костного мозга у пациентов, достигших ПР или ПРн после лечения венетоклаксом в сочетании с азацитидином. Из этих пациентов 48% (29/60) достигли МОБ менее одной клетки ОМЛ на 10³ лейкоцитов в костном мозге.

В группе пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином, 18% (15/84) достигли ПР/ПРн и в последующем им была проведена трансплантации стволовых клеток.

Венетоклаксв сочетании с децитабином

Результаты эффективности представлены в таблицах 11 и 12.

Медиана общей выживаемости для пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с децитабином составляла 16,2 месяца (95% ДИ: 9,1, 27,8).

Ремиссия (ПР и ПРч) наблюдалась в подгруппах с различными исходными характеристиками. У пациентов с высоким или промежуточным цитогенетическим риском наблюдались сходные значения частоты ремиссии, которые составляли 73% и 69% соответственно. У пациентов со следующими идентифицированными мутациями наблюдались следующие значения частоты ремиссии: TP53: 4/6, IDH1/2: 5/5, FLT-3: 1/3 и NPM1: 4/4.

Ремиссия (ПР и ПРн) наблюдалась в подгруппах с различными исходными характеристиками. У пациентов с высоким или промежуточным цитогенетическим риском наблюдались сходные значения частоты ремиссии, которые составляли 66% (21/32: все дозы венетоклакс + децитабин) или 78% (32/41): все дозы венетоклакс + децитабин) соответственно. У пациентов со следующими идентифицированными мутациями значения частоты ремиссии были следующими для всех доз венетоклакса + децитабина: TP53: 6/11; ИЦДГ1/2: 9/9; FLT- 3: 3/6; NPM1: 7/7.

Минимальная остаточная болезнь оценивалась по образцам пунктата костного мозга у пациентов, достигших ПР или ПРч после лечения венетоклаксом в сочетании с децитабином. Из этих пациентов 36% (8/22) достигли МОБ менее одной клетки ОМЛ на 10³ лейкоцитов в костном мозге.

Минимальная остаточная болезнь оценивалась по образцам пунктата костного мозга у пациентов, достигших ПР или ПРн после лечения венетоклаксом в сочетании с децитабином. Из этих пациентов 39% (9/23) достигли МОБ менее одной клетки ОМЛ на 10³лейкоцитов в костном мозге.

Среди пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с децитабином, 13% (4/31) достигли ПР/ПРн и в последующем прошли процедуру трансплантации стволовых клеток.

VIALE-C

Эффективность и безопасность венетоклакса оценивалась у 211 пациентов с впервые установленным диагнозом ОМЛ в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (M16-043).

В исследовании VIALE-C пациенты получали венетоклакс с 4-дневным увеличением дозы до конечной - 600 мг один раз в сутки в первом цикле (см. Раздел Способ применения и дозы) в последующем доза венетоклакса составляла 600 мг внутрь один раз в сутки в дни 1-28 и низкие дозы цитарабина 20 мг/м²подкожно (п/к) один раз в сутки с 1 по 10 день каждого 28-дневного цикла. Плацебо применяли внутрь один раз в сутки в дни 1-28 в сочетании с низкими дозами цитарабина 20 мг/м²п/к один раз в сутки в дни 1-10. После оценки состояния костного мозга и подтверждения ремиссии, определяемой как наличие менее 5% лейкозных бластов с цитопенией после проведения терапии на протяжении цикла 1, лечение препаратом венетоклакс или плацебо приостанавливали на срок до 14 дней или до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не составило ≥500/микролитр и количество тромбоцитов ≥ 25× 10³ /микролитр. Пациенты продолжали проходить циклы терапии до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Снижение дозы для низкой дозы цитарабина не применялось в клиническом исследовании.

Исходные демографические характеристики и клиническая картина заболевания были сходны между группами венетоклакс + низкая доза цитарабина и плацебо + низкая доза цитарабина. Медиана возраста составляла 76 лет (диапазон: 36-93 года); 55% пациентов были мужского пола, 71% пациентов были европеоидной расы, исходный показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 или 1 у 51% пациентов и 2 у 42% пациентов. Из всех пациентов у 62% ОМЛ был впервые диагностирован, а у 38% был вторичный ОМЛ. В начале исследования у 27% пациентов отмечалось число бластных клеток костного мозга ≥30% – <50% и у 44% — ≥ 50%. Промежуточный или высокий цитогенетический риск обнаруживался у 63% и 32% пациентов соответственно. Были обнаружены следующие мутации у 164 пациентов, у которых были взяты образцы: 19% (31) с TP53, 20% (33) с ИЦДГ1 илиИЦДГ2, 18% (29) с FLT3 и 15% (25) с NPM1.

На момент первичного анализа (12 месяцев наблюдения медиана ОВ (диапазон: от 0.1 до 17.6 месяца)) медиана ОВ в группе венетоклакса + низкие дозы цитарабина составляла 7.2 месяца (95% ДИ: 5.6, 10.1), а в группе плацебо с низкими дозами цитарабина - 4.1 месяца (95% ДИ: 3.1, 8.8). Отношение рисков составляло 0.75 (95% ДИ: 0.52, 1.07; p=0.114), что соответствует снижению на 25% риска летального исхода у пациентов, получавших венетоклакс + низкие дозы цитарабина .

Кривая Каплана-Мейера для ОВ представлена на Рисунке 7.

Рисунок 7: Кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости (первичный анализ) в исследовании VIALE-C

На момент дополнительного анализа 17.5 месяцев(диапазон: от 0.1 до 23.5 месяца)медиана ОВ в группе венетоклакса + низкие дозы цитарабина составляла 8,4 месяца (95% ДИ: 5.9, 10.1), а в группе плацебо + низкой дозы цитарабина 4.1 месяца (95% ДИ: 3.1, 8.1). Отношение рисков составляло 0.70 (95% ДИ: 0.50, 0.99; номинально p=0.040), что соответствует снижению на 30% риска летального исхода у пациентов, получавших венетоклакс + низкую дозу цитарабина.

Кривая Каплана-Мейера для ОВ после 6 месяцев наблюдения представлена на Рисунке 8.

Рисунок 8: Кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости (анализ через 6 месяцев наблюдения) в исследовании VIALE-C

Результаты эффективности для вторичных конечных точек в первичном анализе представлены в Таблице 13 и ниже таблицы.

Таблица 13

Результаты эффективности для вторичных конечных точек в первичном анализе в исследовании VIALE-C

К началу цикла 2 частота ПР+ПРн в группе венетоклакс + низкие дозы цитарабина составляла 34% (95% ДИ: 27, 43), а в группе плацебо + низкией дозы цитарабина — 3% (95% ДИ: 0,4, 10). Медиана времени до первого ответа ПР+ПРн составляла 1,1 месяца (диапазон: от 0.8 до 4.7 месяца) в группе венетоклакса + низкие дозы цитарабина. Медиана времени до наилучшего ответа ПР+ПРн составляла 1.2 месяца (диапазон: от 0.8 до 5.9 месяца).

Под минимальной остаточной болезнь. Подразумевалось наличие менее одной лейкозной клетки на 10³лейкоцитов в костном мозге. У пациентов, прошедших оценку МОБ (113 пациентов в группе венетоклакса + низкой дозы цитарабина и 44 пациента в группе плацебо + низкой дозы цитарабина), медиана значения МОБ (%) была ниже в группе венетоклакса по сравнению с группой плацебо (0.42 и 7.45 соответственно). Больше пациентов достигло ответа ПР+ПРн и МОБ в группе венетоклакса в сравнении с группой плацебо: 8 пациентов (6%) (95% ДИ: 2, 11) и 1 пациент (1%) (95% ДИ: 0.8) соответственно.

Утомляемость по оценке пациентов оценивали с помощью Информационной системы измерения исходов, сообщаемых пациентами (PROMIS), Европейская организация по исследованию и лечению раковых заболеваний (EORTC QLQ-C30) оценивала краткие формы оценки степени утомляемости при онкологических заболеваниях (SF7a) и уровень качества жизни, связанный с состоянием здоровья (HRQoL), глобальным состоянием здоровья/качеством жизни (GHS/QoL). Пациенты, получавшие венетоклакс + низкую дозу цитарабина, не испытывали значимого ухудшения показателя утомляемости или HRQoL в сравнении с группой плацебо + низкой дозы цитарабина, а также наблюдалось снижение уровня утомляемости при раке PROMIS и улучшение QHS/QoL. В сравнении с группой плацебо + низкой дозы цитарабина пациенты, получавшие венетоклакс + низкую дозу цитарабина, наблюдали снижение уровня усталости при раке PROMIS, которое достигало минимального значимого различия (МЗР) между двумя группами в 3 балла к дню 1 циклов 3 и 5 (соответственно -2.940 и 1.567, -5.259 и -0.336 соответственно, где более низкий показатель указывает на улучшение симптома утомляемости). Пациенты, получавшие венетоклакс + низкую дозу цитарабина, наблюдали улучшение GHS/QoL, которое достигало МЗР в 5 баллов в день 1 циклов 5, 7 и 9 в сравнении с группой плацебо + низкой дозы цитарабина (16.015 и 2.627, 10.599 и 3.481, 13.299 и 6.918 соответственно, где более высокий показатель указывает на улучшение качества жизни).

Медиана БСВ для группы венетоклакса + низкой дозы цитарабина составляла 4.7 месяца (95% ДИ: 3.7, 6.4) в сравнении с 2.0 месяцами (95% ДИ: 1.6, 3.1) в группе плацебо + низкой дозы цитарабина с ОР (95% ДИ) 0.58 (0.42, 0.82).

M14-387

Эффективность венетоклакса оценивалась в нерандомизированном клиническом исследовании венетоклакса в сочетании с низкими дозами цитарабина (N=82) у пациентов с впервые установленным диагнозом ОМЛ, которым невозможно проведение интенсивной химиотерапии, включая пациентов, ранее получавших гипометилирующие препараты по поводу гематологических заболеваний .

Пациенты начинали получать венетоклакс с увеличением суточной дозы до конечной дозы 600 мг один раз в сутки. В период увеличения дозы пациенты получали профилактическое лечение СЛО и были госпитализированы для наблюдения. Цитарабин в дозе 20 мг/м²применяли подкожно один раз в сутки в дни 1-10 в каждый 28-дневный цикл, начиная со дня 1 цикла 1. После оценки состояния костного мозга и подтверждения ремиссии, определяемой как наличие менее 5% лейкозных бластов с цитопенией после проведения терапии на протяжении цикла 1, лечение препаратом венетоклакс приостанавливали на срок до 14 дней или до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не составило ≥500/микролитр и количество тромбоцитов ≥ 50 × 10³ /микролитр. Пациенты продолжали проходить циклы терапии до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Снижение дозы для низкой дозы цитарабина не применялось в клинических исследованиях.

В таблице 14 обобщены исходные демографические характеристики и клиническая картина заболевания у исследуемой популяции.

Таблица 14

Исходные характеристики пациентов с ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с низкой дозой цитарабина в исследовании M14-387

Медиана последующего наблюдения составляла 41.7 месяца (диапазон: от 0.3 до 54.0 месяцев). Результаты эффективности представлены в таблицах 15 и 16.

Таблица 15

Результаты эффективности для пациентов с недавно установленным диагнозом ОМЛ, получавших венетоклакс в сочетании с низкой дозой цитарабина (M14-387)

Таблица 16

Время до ответа у пациентов с ОМЛ, получавших препарат венетоклакс в сочетании с низкой дозой цитарабина (M14-387)

Медиана общей выживаемости для пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с низкой дозой цитарабина, составляла 9.7 месяца (95% ДИ: 5.7, 14.0).

Ремиссия (ПР и ПРч) наблюдалась в подгруппах с различными исходными характеристиками. У пациентов с высоким или промежуточным цитогенетическим риском наблюдались сходные значения частоты ремиссии, которые составляли 35% и 57% соответственно. У пациентов со следующими идентифицированными мутациями значения частоты ремиссии были следующими: TP53: 20% (2/10), ИЦДГ1/2: 67% (12/18), FLT-3: 33% (5/15) и NPM1: 89% (8/9).

Ремиссия (ПР и ПРн) наблюдалась в подгруппах с различными исходными характеристиками. У пациентов с высоким или промежуточным цитогенетическим риском наблюдались сходные значения частоты ремиссии, которые составляли 42% и 63% соответственно. У пациентов со следующими идентифицированными мутациями значения частоты ремиссии были следующими: TP53: 30% (3/10), ИЦДГ1/2: 72% (13/18), FLT-3: 40% (6/15) и NPM1: 89% (8/9).

Минимальная остаточная болезнь оценивалась по состоянию костного мозга у пациентов, достигших ПР или ПРч после лечения венетоклаксом в сочетании с низкой дозой цитарабина. Из этих пациентов 34% (13/38) достигли МОБ менее одной клетки ОМЛ на 10³лейкоцитов в костном мозге.

Минимальная остаточная болезнь оценивалась по состоянию костного мозга у пациентов, достигших ПР или ПРн после лечения венетоклаксом в сочетании с низкой дозой цитарабина. Из этих пациентов 32% (14/44) достигли МОБ менее одной клетки ОМЛ на 10³лейкоцитов в костном мозге.

Из пациентов, получавших венетоклаксом в сочетании с низкой дозой цитарабина, 1% (1/82) достиг ПР/ПРн и в последующем прошел процедуру трансплантации стволовых клеток.

Всасывание

После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме была достигнута через 5-8 часов после приема дозы. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетокласта в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме пищи с низким содержанием жира среднее значение (± стандартное отклонение) C_max венетоклакса в постоянной концентрации составило 2.1 ± 1.1 мкг/мл и AUC₂₄ составило 32.8 ± 16.9 мкг•ч/мл при приеме 400 мг один раз в сутки.

Влияние приема пищи

По сравнению с приемом препарата натощак прием Венклекста вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал воздействие экспозицию венетоклакса примерно в 3.4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению воздействия примерно в 5.1-5.3 раза. Рекомендовано принимать Венклекста во время еды (см. раздел Режим дозирования).

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0.87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0.01%. Среднее отношение концентрации лекарственного средства в крови и плазме крови составило 0.57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (Vd_ss/F) венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 256-321 л.

Метаболизм

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента Р450 CYP3A4. M27 был идентифицирован в качестве основного метаболита в плазме с ингибирующей активностью против BCL-2, которая минимум в 58 раз ниже, чем венетоклакс в условиях in vitro.

Исследования взаимодействий в условиях in vitro

Одновременное применение с субстратами CYP и UGT.

Результаты исследований в условиях in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1 в условиях in vitro, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров.

Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1 в условиях in vitro (см. раздел 4.5). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 и белки-переносчики МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Выведение

В исследованной популяции пациентов конечный Т_1/2 венетоклакса составлял примерно 26 ч. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1.30-1.44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [¹⁴С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99.9% дозы было восстановлено в кале, и менее 0.1% дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20.8% введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник.

Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Возраст, раса, пол и масса тела

На основании фармакокинетических анализов популяции можно заключить, что возраст, раса, пол и масса тела не влияют на клиренс венетоклакса.

Использование у детей

Фармакокинетика венетоклакса была оценена у пациентов в возрасте <18 лет (см. раздел Способ применения и дозы).

Нарушение функции почек

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 219 пациентам с легким нарушением функции почек (КК≥60 и <90 мл/мин), 86 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК≥30 и <60 мл/мин) и 217 пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) или пациентов на диализе (см. раздел Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 74 пациентам с легким нарушением функции печени, 7 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 442 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что концентрации венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень ACT выше ВГН или уровень общего билирубина в 1-1.5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1.5-3 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3 раза выше ВГН.

В специальном исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени было установлено, что значения C_max и AUC венетоклакса у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлд-Пью, n=6) или умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=6) нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени после приема одно-кратной дозы в 50 мг. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью, n=5) среднее значение C_max венетоклакса аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени, однако значение AUC венетоклакса было в 2.7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (см. раздел Способ применения и дозы).

— хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома(МКЛЛ);

Лекарственное средство Венклекста применяется при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МКЛЛ) у взрослых пациентов.

— острый миелоидный лейкоз (ОМЛ);

Лекарственное средство Венклекста в комбинации с гипометилирующими агентамиили цитарабином в низких дозах применяется при лечении впервые диагностированного острого миелолейкоза (ОМЛ) у взрослых пациентов, которым противопоказано проведение интенсивной химиотерапии.

Лечение препаратом Венклекста начинают и проводят под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Рекомендации по режиму дозирования

Проинструктируйте пациентов о необходимости принимать лекарственное средство Венклекста во время еды, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Таблетки Венклекста необходимо проглатывать целиком и не разжевывать, не измельчать и не разламывать перед проглатыванием.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

График постепенного повышения дозы лекарственного средства Венклекста

Начальная доза лекарственного средства Венклекста составляет 20 мг один раз в сутки в течение 7 дней. Дозу лекарственного средства Венклекста необходимо принимать в соответствии с графиком еженедельного повышения до суточной дозы 400 мг в течение пятинедельного периода, как показано в Таблице 1. Пятинедельный график постепенного повышения дозировки предназначен для постепенного снижения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и уменьшения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Таблица 1

Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ХЛЛ

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Лекарственное средство Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов: каждый цикл – 28 дней: 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.

Во время цикла 1 на день 1 следует начать с дозы обинутузумаба 100 мг, с повышением дозы до 900 мг в этот же день или на второй день цикла. В дальнейшем обинутузумаб следует принимать в дозе 1000 мг на день 8 и день 15 цикла 1, и на день 1 каждого из 5 последующих циклов (всего 6 циклов, по 28 дней каждый).

Во время цикла 1 на день 22 начать прием венетоклакса согласно графика постепенного повышения дозы (см. таблицу 1), продолжая до дня 28 цикла 2. После завершения периода постепенного повышения дозы согласно графику, пациентам следует продолжить прием венетоклакса в дозе 400 мг один раз в день начиная с цикла 3 день 1 приема обинутузумаба и до конца цикла 12.

Венклекста в комбинации с ритуксимабом

Применение ритуксимаба необходимо начать после завершения пациентом графика постепенного повышения дозы лекарственного средства Венклекста (см. Таблицу 1) и приема 400 мг дозы лекарственного средства Венклекста в течение 7 дней.

Пациентам необходимо продолжать прием лекарственного средства Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 24 месяцев с 1-го дня цикла 1 применения ритуксимаба.

Венклекста в монотерапии

Рекомендованная доза лекарственного средства Венклекста составляет 400 мг один раз в сутки после завершения пациентом графика постепенного повышения дозы. Лекарственное средство Венклекста необходимо принимать внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Доза лекарственного средства Венклекста зависит от средства, в комбинации с которым он применяется.

Режим дозирования лекарственного средства Венклекста (включая период повышения дозы) показан в Таблице 2.

Таблица 2

Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ОМЛ.

Прием гипометилирующего препарата или цитарабина в низких дозах, необходимо начинать с первого дня терапии цикла 1.

Азацитидин следует вводить в дозе 75 мг/м² внутривенно или подкожно в дни 1-7 каждого 28-дневного цикла, начинающегося в цикле 1 день 1.

Децитабин следует вводить в дозе 20 мг / м² внутривенно в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла, начиная с цикла 1 день 1.

Цитарабин следует вводить в дозе 20 мг / м² подкожно один раз в день в дни 1-10 каждого 28-дневного цикла, начинающегося в цикле 1 день 1.

Для управления гематологической токсичностью и восстановления показателей общего анализа крови возможно прерывание приема венетоклакса (см. Изменения дозы, обусловленные токсичностью). Смотрите инструкцию по медицинскому применению на азацитидин или децитабин или цитарабин в низкой дозе для получения дополнительной информации.

Применение лекарственного средства Венклекста в комбинации с гипометилирующим препаратом или цитарабином в низкой дозе необходимо продолжать, если не будет наблюдаться прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.

Пропущенная доза

Если пациент пропускает дозу лекарственного средства Венклекста в пределах 8 часов со времени, когда он обычно ее принимает, ему необходимо немедленно принять пропущенную дозу и продолжить обычный ежедневный режим дозирования. Если пациент опаздывает с приемом дозы на более чем 8 часов, ему не нужно принимать пропущенную дозу, и следует продолжить обычный ежедневный режим дозирования на следующий день.

Если у пациента возникла рвота после приема препарата, не нужно принимать дополнительную дозу в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли

У пациентов, принимающих Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО). Смотрите соответствующий раздел инструкции для получения специфических подробностей по управлению СЛО.

Оцените специфические для пациента факторы риска СЛО и обеспечьте профилактическую гидратацию и прием антигиперурикемических препаратов пациентам до приема первой дозы венетоклакса, чтобы снизить риск СЛО.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли и, тем самым, представляет риск синдрома лизиса опухоли в начале пятинедельной фазы постепенного повышения дозы. Изменения в уровне электролитов в связи с синдромом лизиса опухоли СЛО, требующие соответствующего лечения, могут произойти уже через 6-8 часов после приема первой дозы лекарственного средства Венклекста и при каждом увеличении дозы.

Риск СЛО следует учитывать постоянно из-за множества факторов, включая сопутствующие заболевания, особенно сниженной почечной функции (клиренс креатинина [CrCl] <80 мл/мин) и высокой опухолевой нагрузки. Спленомегалия может увеличивать риск СЛО. Риск может снизиться при уменьшении опухолевой нагрузки во время лечения лекарственным средством Венклекста (см. раздел Особые указания).

Выполняют оценки опухолевой нагрузки, включая рентгенографическую оценку (например, КТ сканирование). Перед началом лечения лекарственным средством Венклекста проводят биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) у всех пациентов и корректируют уже существующие отклонения.

Профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Таблица 3 описывает рекомендации для профилактики СЛО и мониторинг во время приема венетоклакса на основании определения опухолевой нагрузки по данным клинических исследований. Кроме того, учитывайте все сопутствующие заболевания пациентов для проведения соответствующей профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в больнице.

Таблица 3.

Рекомендованная профилактика СЛО, основанная на опухолевой нагрузке у пациентов с ХЛЛ

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Увеличение суточной дозы венетоклакса составляет 3 дня с азацитидином или децитабином или 4 дня с низкими дозами цитарабина (см. Таблицу 18).

Выполняют профилактические меры, перечисленные ниже:

• У всех пациентов уровень лейкоцитов в крови должен быть <25 × 10⁹/л до начала приема лекарственного средства Венклекста, перед началом терапии может потребоваться циторедукция.

• Все пациенты должны получить достаточную гидратацию и препараты против гиперурикемии, до начала приема первой дозы венетоклакса и во время фазы постепенного повышения дозы.

• Необходимо проведение биохимического анализа крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин), и корректировка изменений, до начала лечения лекарственным средством Венетоклакс.

? Необходимо проведение биохимического анализа крови на СЛО перед приемом препарата, через 6-8 часов после каждой новой дозы во время постепенного повышения и через 24 часа после достижения конечной дозы.

• Для пациентов с высокими факторами риска для СЛО (например, циркулирующие бластные клетки, неблагоприятная ситуация по лейкемии в костном мозге, повышенные уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ) перед лечением или пониженная функция почек) необходимо рассмотреть дополнительные меры, включая повышенный лабораторный мониторинг и уменьшенная начальная доза лекарственного средства Венклекста.

Изменения дозы, обусловленные токсичностью

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Может потребоваться временное прекращение терапии и/или снижение дозы.

Смотрите таблицы 20 и 21 для изменения рекомендованных доз, связанных с токсическими изменениями во время приема венетоклакса.

Для пациентов, у которых временное прекращение терапии составило более 1 недели во время первых 5 недель фазы постепенного повышения дозы или более 2 недель после завершения фазы постепенного повышения дозы, необходима повторная оценка риска СЛО для определения необходимости повторного начала с пониженной дозой (например, все или некоторые уровни графика постепенного повышения дозы (см. раздел Способ применения и дозы).

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы венетоклакса при токсических явлениях у пациентов с ХЛЛ

Таблица 5

Снижение дозы из-за токсичности во время лечения лекарственным средством Венклекста

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Изменение дозы в связи с другими токсическими явлениями

Оцените достижение ремиссии в конце цикла 1. Рекомендована оценка костного мозга во время лечения по мере необходимости, а также анализ крови с повышенной частотой для контроля цитопении, вплоть до ее исчезновения. При необходимости прекратите прием венетоклакса для управления побочными реакциями или для восстановления показателей крови (см. разделы Особые указания и Побочное действие) или, если требуется, прекратите применение венетоклакса. В таблице 22 приведены рекомендации по изменению дозы для нейтропении 4 степени (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500 / мкл) с или без лихорадки или инфекции; или тромбоцитопения 4 степени (количество тромбоцитов <25 000 / мкл) (см. разделОсобые указания ).

Таблица 6

Рекомендованные изменения дозы, связанные с токсическими явлениями ^а, во время лечения ОМЛ венетоклаксом

Изменения доз при использовании с ингибиторами CYP3A

Сопутствующее применение венетоклакса с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает воздействие венетоклакса (т.е. C_max и AUC) и может увеличить риск СЛО в начале и во время фазы постепенного повышения дозы.

У пациентов с ХЛЛ сопутствующее применение венетоклакса с сильными ингибиторами CYP3A противопоказано в начале и во время фазы постепенного повышения дозы (см. раздел Противопоказания).

У всех пациентов в случае использования ингибитора CYP3A следует соблюдать рекомендации в отношении взаимодействия лекарственных средств, обобщенного в таблице 7. Пациентов более тщательно контролируют на предмет признаков токсичности.

Венетоклакс продолжают принимать в дозе, которая использовалась до начала применения ингибитора CYP3A, через 2 - 3 дня после прекращения применения ингибитора (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

Таблица 7

Управление потенциальными взаимодействиями венетоклакса с ингибиторами CYP3A

Использование у детей

Безопасность и эффективность венетоклакса у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

Использование пожилыми пациентами

Не требуется коррекция дозы для пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет). Клинически значимых различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте <65 лет и в возрасте ≥65 в комбинированном исследовании или в исследованиях монотерапии не наблюдалось.

Нарушение функции почек

Специальные клинические исследования на пациентах с нарушением функции почек не проводились. Нет необходимости в корректировке дозы у пациентов со слабой или умеренной тяжестью нарушения функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) (см. раздел Фармакологическое действие).

Хотя тяжелая почечная недостаточность (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не влияла на фармакокинетику венетоклакса у 6 пациентов с ОМЛ, клинический опыт ограничен, и рекомендуемая доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) для пациентов на диализе не определена.

Пациентам с пониженной почечной функцией (клиренс креатинина <80 мл/мин) может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска СЛО в начале лечения венетоклаксом.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной печеночной недостаточности не рекомендуется (см. раздел Фармакологическое действие).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы на 50% во время лечения; таких пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет признаков токсичности (см. раздел Фармакологическое действие).

Опыт клинических исследований при ХЛЛ

Хронический лимфоцитарный лейкоз (исследование CLL14)

Безопасность венетоклакса в сочетании с обинутузумабом по сравнению с обинутузумабом и хлорамбуцилом оценивалась в открытом рандомизированном (1:1) исследовании фазы 3 у пациентов с ранее не леченными ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями.

На момент анализа данных средняя продолжительность воздействия венетоклакса составляла 10.5 месяцев (диапазон: от 1 до 13.5 месяцев) и обинутузумаба и хлорамбуцила в течение 6 и 12 циклов соответственно.

В группе венетоклакс + обинутузумаб побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов, снижению дозы у 21% пациентов и прерыванию дозы у 74% пациентов. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая приводила к прерыванию дозы венетоклакса, была нейтропения.

В таблице 24 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях у пациентов с ХЛЛ14. Побочные реакции сгруппированы согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1 000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 1

Сводная таблица побочных реакций, о которых сообщалось, с частотой ≥ 10% и ≥ 5% выше для всех классов или ≥ 2% выше для 3 или 4 класса у пациентов, получавших венетоклакс плюс Обинутузумаб по сравнению с Обинутузумабом плюс Хлорамбуцил

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в группе венетоклакс + обинутузумаб, представлены ниже:

Заболевания крови и лимфатической системы: анемия (17%), фебрильная нейтропения (6%), лимфопения (1%)

Нарушения со стороны желудочно-кишечные тракта: тошнота (19%), запор (13%), рвота (10%)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость (15%)

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония (8%), инфекция верхних дыхательных путей (8%), инфекция мочевых путей (5%), сепсис ^а (4%)

Лабораторные и инструментальные данные: креатинин крови увеличился (3%)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперурикемия (4%), гиперкалиемия (2%), гиперфосфатемия (2%), гипокальциемия (1%), синдром лизиса опухоли (1%)

^аВключает следующие термины: сепсис, септический шок, уросепсис.

MURANO (GO28667)

Безопасность венетоклакса в комбинации с ритуксимабом относительно бендамустина в комбинации с ритуксимабом была оценена в открытых рандомизированных исследованиях фазы 3 у пациентов с ХЛЛ, которые прошли ранее как минимум один курс лечения. На момент анализа данных медиана продолжительности воздействия составляла 22 месяца в группе венетоклакса + ритуксимаба по сравнению с 6 месяцами в группе бендамустина + ритуксимаба.

Прекращение лечения из-за нежелательных явлений произошло у 16% пациентов, лечившихся препаратами венетоклакс + ритуксимаб. Снижение дозы из-за нежелательных явлений произошло у 15% пациентов, лечившихся препаратами венетоклакс + ритуксимаб. Временное прекращение терапии из-за нежелательных явлений произошло у 71% пациентов, лечившихся препаратами венетоклакс + ритуксимаб. Наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к изменению дозы венетоклакса, была нейтропения.

В таблице 2 представлены нежелательные реакции, сообщенные в исследовании MURANO.

Краткое описание нежелательных реакций, сообщенных с частотой выше ≥10% и ≥5% для всех степеней

или выше ≥2% для степени 3 или 4 у пациентов, получавших лечение препаратами венетоклакс + ритуксимаб по сравнению с препаратами бендамустин + ритуксимаб

Таблица 2

На основании существующего профиля безопасности венетоклакса, другие нежелательные реакции на лекарственное средство (все степени), сообщавшиеся в группе венетоклакс + ритуксимаб в исследовании MURANO, включают:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:анемия (16%), фебрильная нейтропения (4%), лимфопения (0%; с учетом нежелательной реакции, основанной на механизме действия)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (21%), констипация (14%), рвота (8%)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: патологическая усталость (18%)

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония (9%), инфекции мочевыводящих путей (6%), сепсис (1%)

Лабораторные и инструментальные данные: повышенный уровень креатинина в крови (3%),

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия (6%), гиперфосфатемия (5%), гиперурикемия (4%), гипокальцемия (2%).

Во время монотерапии венетоклаксом после завершения лечения в комбинации венетоклакс + ритуксимаб, самые частые из сообщенных нежелательных реакций для всех степеней (≥10% пациентов) были диарея (19%), нейтропения (14%) и инфекции верхних дыхательных путей (12%); наиболее частой нежелательной реакцией степени 3 или 4 (≥2% пациентов) была нейтропения (11%).

Исследования монотерапии (M13-982, M14-032 и M12-175)

Безопасность венетоклакса основана на объединенных данных 352 пациентов, получавших лечение венетоклаксом в 2 двухфазных исследованиях (M13-982 и M14-032) 1 однофазном исследовании (M12-175). Исследования включали пациентов, ранее лечившихся от ХЛЛ, включая 212 пациентов с делецией 17p и 148 пациентов, которым не подошел ингибитор пути В-клеточных рецепторов. Пациенты лечились венетоклаксом в дозе 400 мг в качестве монотерапии один раз в сутки, соблюдая график постепенного повышения дозы.

Наиболее часто сообщаемыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%), не связанными с прогрессированием заболевания, были пневмония и фебрильная нейтропения.

Лечение было прекращено из-за нежелательных явлений, не связанных с прогрессированием заболевания, у 9% пациентов.

Доза была снижена из-за нежелательных явлений у 13% пациентов. Временное прекращение терапии из-за нежелательных явлений произошло у 36% пациентов. Из наиболее частых нежелательных явлений (≥4%), приводящих к снижению доз или временному прекращению терапии, одним, идентифицированным как нежелательная реакция, была нейтропения (5% и 4%, соответственно).

Нежелательные реакции, идентифицированные в 3-х исследованиях пациентов, которые ранее лечились от ХЛЛ с использованием монотерапии венетоклаксом, представлены в Таблице 3.

Таблица 3

Нежелательные реакции, идентифицированные у пациентов с ХЛЛ, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии

Опыт клинических исследований при ОМЛ

VIALE-A

Безопасность венетоклакса в сочетании с азацитидином (N = 283) по сравнению с плацебо с азацитидином (N = 144) оценивалась в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с недавно диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 7.6 месяца (диапазон: <0.1–30.7 месяца) в группе венетоклакса в сочетании с группой, получавшей азацитидин, и 4.3 месяца (диапазон: 0.1–24.0 месяца) в группе плацебо в сравнении с группой азацитидина.

Среднее число циклов азацитидина составляло 7.0 (диапазон: от 1.0 до 30.0) в группе венетоклакса в сочетании с группой из азацитидина и 4.5 (диапазон: от 1.0 до 26.0) в группе плацебо в сравнении с группой из азацитидина.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, серьезные побочные реакции были зарегистрированы у 83% пациентов, причем наиболее частыми (≥5%) были фебрильная нейтропения (30%), пневмония (23%) и сепсис (16%). В плацебо группе с азацитидиновой группой серьезные побочные реакции были зарегистрированы у 73% пациентов.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, побочные реакции привели к прекращению лечения венетоклаксом у 24% пациентов, снижению дозы венетоклакса у 2% и прерыванию дозы венетоклакса у 72%.

У 53% пациентов, достигших морфологически свободного от лейкоза костного мозга , терапия венетоклаксом прерывалась вследствие АЧН <500 / мкл. В плацебо с группой азацитидина побочные реакции привели к прекращению лечения плацебо у 20% пациентов, снижению дозы плацебо у 4% и прерыванию дозы плацебо у 57%.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином ни одно событие не привело к прекращению венетоклакса у ≥ 5% пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥5%), приводящими к прерываниям терапии венетоклаксом в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения (20%), нейтропения (20%), пневмония (14%), тромбоцитопения (10%) и сепсис (8%). В группе плацебо с азацитидином наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5%), приводящими к прерыванию дозы плацебо, были пневмония (14%), нейтропения (10%) и сепсис (6%).

30-дневная и 60-дневная смертность, наблюдаемая в группе венетоклакса в сочетании с азацитидином, составляла 7% (21/283) и 15% (43/283), соответственно.

В таблице 27 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в VIALE-A.

Побочные реакции сгруппированы согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1 000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 4

Распространенные (≥10%) побочные реакции, о которых сообщается с более высокой ≥5% (у всех классов) или ≥2% выше (у ≥3) случаев у пациентов, получавших венетоклакс + азацитидин по сравнению с плацебо + азацитидин

Другие побочные реакции (все степени), о которых сообщалось в группе венетоклакс + азацитидин, представлены ниже:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (11%)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит / желчнокаменная болезнь (4%)

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония^b (34%), инфекция мочевыводящих путей (9%)

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение билирубина в крови (7%), вес снизился (13%)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия (29%) синдром лизиса опухоли (1%).

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль (11%).

^aВключает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит, хронический холецистит.

^bВключает следующие термины: пневмония, инфекцию легких, бронхопульмональный аспергиллез, грибковую пневмонию, клибсиеллезная пневмония, атипичную пневмонию, вирусную пневмонию, пневмонию с экссудатом в плевральной полости, гемофильная пневмонию, пневмококковую пневмонию, респираторно-синцитиальную вирусную пневмонию, легочный микоз, пульмонарный нокардиоз, туберкулез.

M14-358

Безопасность венетоклакса в сочетании с азацитидином (N = 84) и децитабином (N = 31) была оценена в не рандомизированном исследовании у пациентов с недавно диагностированным ОМЛ.

Венетоклакс в комбинации с Азацитидином

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (64%), диарея (61%), тромбоцитопения / снижение количества тромбоцитов (54%), нейтропения / уменьшение количества нейтрофилов (46%), гипокалиемия (35%), фебрильная нейтропения (39%), рвота (38%), усталость (36%) и пневмония^а (38%).

Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 77% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения и пневмония.

Прекращение приема венетоклакса из-за нежелательных явлений имело место у 25% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к отмене препарата (≥2%), были фебрильная нейтропения и пневмония.

Перерывы в приеме венетоклакса вследствие побочных явлений имели место у 68% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прерыванию терапии венетоклаксом (≥5%), были фебрильная нейтропения, нейтропений / уменьшение количества нейтрофилов, пневмония.

Снижение дозировки венетоклакса вследствие побочных реакций имело место у 1% пациентов. Снижение дозы произошло у 1 пациента, из-за уменьшения количества нейтрофилов.

30-дневная и 60-дневная смертность, наблюдаемая с венетоклаксом в сочетании с азацитидином, составила 2.4% (2/84) и 8.3% (7/84), соответственно.

^аВключает следующие термины: пневмония, уплотнение легких, грибковая пневмония.

Венетоклакс в комбинации с Децитабином

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тромбоцитопения / снижение количества тромбоцитов (71%), фебрильная нейтропения (65%), тошнота (65%), усталость (45%), пневмония^а (45%), диарея (45%), гипокалиемия (35%), гипотензия (35%), снижение аппетита (32%), головокружение (39% для единичных пациентов), рвота (39%), нейтропения / снижение количества нейтрофилов (35%) и головная боль (32%).

Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 81% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Прекращение приема венетоклакса вследствие побочных реакций произошло у 26% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, ведущей к отмене препарата (≥5%), была пневмония.

Перерывы в приеме венетоклакса вследствие побочных реакций имели место у 65% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прерыванию терапии венетоклаксом (≥5%), были фебрильная нейтропения, нейтропения / снижение количества нейтрофилов, пневмония и снижение количества тромбоцитов.

Снижение дозировки венетоклакса вследствие побочных реакций отмечалось у 6% пациентов. Никаких событий не было зарегистрировано для более чем одного пациента.

30-дневная и 60-дневная смертность, наблюдаемая с венетоклаксом в сочетании с децитабином, составила 6% (2/31) и 10% (3/31), соответственно.

^аВключает следующие термины: пневмония, грибковая пневмония, легочная инфекция.

VIALE-C

Безопасность венетоклакса (суточная доза 600 мг) в сочетании с низкими дозами цитарабина (N = 142) в сравнении с комбинацией плацебо с низкими дозами цитарабина (N = 68) изучалась в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с вновь диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 4.1 месяца (диапазон: <0.1–23.5 месяца) в группе венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина и 1.7 месяца (диапазон: 0.1–20.2 месяца) в группе плацебо с низкими дозами цитарабина.

Медиана числа циклов составляла 4 (диапазон: от 1.0 до 22.0) в группе венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина и 2 (диапазон: от 1,0 до 22,0) (28 дней на цикл) в группе плацебо с низкими дозами цитарабина.

О серьезных побочных реакциях сообщалось у 67% пациентов с венетоклаксом в сочетании с низкой дозой цитарабина, причем наиболее частыми (≥10%) были пневмония (20%), фебрильная нейтропения (17%) и сепсис (13%). В группе плацебо с низкой дозой цитарабина, серьезные побочные реакции были зарегистрированы у 62% пациентов. Наиболее частыми были фебрильная нейтропения (18%), сепсис (18%) и пневмония (16%).

В исследованиях при комбинации венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина побочные реакции привели к прекращению лечения у 26% пациентов, снижению дозы венетоклакса у 10% и прерыванию терапии венетоклаксом у 63%.

У 37% пациентов, которые достигли морфологически свободного от лейкоза костного мозга, терапия прерывалась в связи с АЧН <500 / мкл.

В группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина, побочные реакции привели к прекращению лечения плацебо у 24% пациентов, снижению дозы плацебо у 7% и прерыванию терапии плацебо у 51%.

Наиболее частые побочные реакции, приводящие к прекращению терапии венетоклаксом в комбинации с низкими дозами цитарабина: пневмония (7%); в группе плацебо и низкие дозы циторабина наиболее частым нежелательным явлением, приводящим к отмене терапии, был сепсис (4%)

Наиболее частой побочной реакцией (≥2%), приводящей к снижению дозы венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была тромбоцитопения (2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥5%), приводящими к прерыванию терапии в группе венетоклаксом комбинации с низкими дозами цитарабина, были нейтропения (23%), тромбоцитопения (15%), пневмония (8%), фебрильная нейтропения (8%) и анемия (6%), и в группе плацебо с низкими дозами цитарабина были пневмония (12%), тромбоцитопения (9%), фебрильная нейтропения (7%), нейтропения (6%) и сепсис (6%).

30-дневная и 60-дневная смертность, наблюдаемая в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, составила 13% (18/142) и 20% (29/142), соответственно.

В таблице 5 представлены побочные реакции, выявленные в исследовании VIALE-C.

Таблица 5

Распространенные (≥10%) побочные реакции, о которых сообщается с более высокой ≥5% (у всех классов) или ≥2% выше (у ≥3) случаев у пациентов, получавших венетоклакс + цитарабин в низких дозах по сравнению с плацебо + низкие дозы цитарабин

Другие побочные реакции на лекарственные средства, о которых сообщалось в группе венетоклакс + низкие дозы цитарабина, представлены ниже:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит (10%)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость (16%), астения (12%)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит / желчнокаменная болезнь (2%)

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис (15%), инфекция мочевыводящих путей (7%)

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: вес снизился (10%)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:снижение аппетита (22%), синдром лизиса опухоли (6%)

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия (8%)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и

средостения: одышка (8%)

Нарушения со стороны сосудов: гипотония (10%)

^aВключает следующие термины: острый холецистит, холецистит, хронический холецистит.

^bВключает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, сепсис с нейтропенией, бактериальный сепсис, стафилококковый сепсис.

M14-387

Венетоклакс в комбинации с низкой дозой цитарабина

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени были тошнота (70%), тромбоцитопения/уменьшение количества тромбоцитов (61%), диарея (50%), гипокалиемия (49%), нейтропения / уменьшение количества нейтрофилов (46%), фебрильная нейтропения (44%), усталость (43%), снижение аппетита (37%), анемия / снижение гемоглобина (32%) и рвота (30%).

Серьезные нежелательные явления отмечались у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Прекращение терапии венетоклаксом из-за нежелательных явлений отмечалось у 33% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению терапии венетоклаксом (≥2%), были тромбоцитопения, сепсис и внутричерепное кровоизлияние.

Временное прекращение терапии из-за нежелательных явлений произошло у 59% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к временному прекращению терапии (≥5%), были тромбоцитопения, нейтропения.

Доза была снижена из-за нежелательных явлений у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, которая приводила к снижению дозы (≥2%), была тромбоцитопения.

Важные нежелательные реакции

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли является важным идентифицированным риском в начале лечения венетоклаксом.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Исследования монотерапии (M13-982 и M14-032)

В первоначальных исследованиях выбора оптимального режима дозирования фазы 1, в которых была более короткая (2-3 недели) фаза постепенного повышения дозы и более высокая начальная доза, частота СЛО составляла 13% (10/77; 5 лабораторных СЛО, 5 клинических СЛО), включая 2 смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, 1 с необходимостью диализа.

Риск СЛО был пониженным после пересмотра режима применения препарата и изменения в сторону профилактики и мониторинга (см. раздел Способ применения и дозы). В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеримым лимфатическим узлом ≥10 см или с ALC ≥25 x 10⁹/л и любым измеримым лимфатическим узлом ≥5 см госпитализировали для возможности более интенсивной гидратации и мониторинга в течение первого дня приема препарата при 20 мг и 50 мг во время фазы постепенного повышения дозы.

У 168 пациентов с ХЛЛ, начинавших с суточной дозы 20 мг и повышавших суточную дозу в течение 5 недель до 400 мг в исследованиях M13-982 и M14-032, показатель СЛО составил 2%. Все явления были лабораторным СЛО (отклонения лабораторных показателей от нормы, которые соответствовали ≥2 следующих критериев в пределах 24 часов относительно друг друга: калий >6 ммоль/л, мочевая кислота >476 мкмоль/л, кальций <1,75 ммоль/л или фосфор >1,5 ммоль/л); или сообщались как явления СЛО и произошли у пациентов, чьи лимфатические узлы были ≥5 см и/или ALC ≥25 x 109/л. Все явления прошли в течение 5 дней. У таких пациентов не наблюдался СЛО с клиническими последствиями, такими как острая почечная недостаточность, сердечная аритмия или внезапная смерть и/или припадки. У всех пациентов клиренс креатинина составлял ≥50 мл/мин.

MURANO

В открытом рандомизированном исследовании фазы 3 (MURANO) частота СЛО составляла 3% (6/194) у пациентов, лечившихся комбинацией венетоклакс + ритуксимаб. После того, как 77/389 были включены в исследование, в протокол были включены меры по профилактике и мониторингу СЛО, описанные в разделе Способ применения и дозы. Все явления СЛО произошли во время фазы постепенного повышения дозы венетоклакса и прошли в течение двух дней. Все шестеро пациентов завершили фазу постепенного повышения дозы и достигли рекомендованной суточной дозы венетоклакса в 400 мг. У пациентов, которые придерживались текущего режима дозирования с пятинедельным повышением дозы и мер профилактики и мониторинга СЛО, описанных в разделе Способ применения и дозы, не наблюдалось клинического СЛО. Отклонения лабораторных показателей от нормы степени ≥3 включали гиперкалиемию у 1%, гиперфосфатемию у 1% и гиперурикемию у 1%.

Исследование CLL14

В открытом рандомизированном исследовании фазы 3 (CLL14) частота СЛО составила 1% (3/212) у пациентов, получавших венетоклакс + обинутузумаб (см. Меры предосторожности). Все три случая СЛО благополучно разрешились и не привели к исключению из исследования. Прием обинутузумаба был отложен в двух случаях в ответ на события СЛО.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

VIALE-A и VIALE-C

В рандомизированном исследовании фазы 3 (VIALE-A) с венетоклаксом в комбинации с азацитидином частота СЛО составила 1.1% (3/283, 1 клинический СЛО), а в исследовании фазы 3 (VIALE-C) частота СЛО составила 5.6 % (8/142, 4 клинических СЛО, 2 из которых закончились смертельным исходом). Исследования требовали снижения количества лейкоцитов до <25 x 10⁹/л до начала терапии венетоклаксом и графика увеличения дозы в дополнение к стандартным мерам профилактики и мониторинга (см. Режим дозирования). Все случаи СЛО произошли во время периода увеличения дозы.

Венетоклакс в сочетании с децитабином (M14-358)

Не было зарегистрировано случаев лабораторных или клинических СЛО с венетоклаксом в комбинации с децитабином.

Нейтропения

Нейтропения является идентифицированным риском при лечении венетоклаксом.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

MURANO

В исследовании MURANO нейтропения отмечалась у 61% (все степени) пациентов в группе венетоклакса + ритуксимаба. У сорока трех процентов пациентов, лечившихся венетоклаксом + ритуксимабом, было временное прекращение терапии, а 3% пациентов прекратили лечение венетоклаксом из-за нейтропении. Нейтропения 3 степени отмечалась у 32% пациентов, а нейтропения 4 степени - у 26% пациентов. Медиана продолжительности нейтропении степени 3 или 4 составила 8 дней (диапазон: 1-712 дня). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению со степенью ≥3 и серьезные инфекции, произошли в меньшей степени у пациентов, лечившихся в группе венетоклакс + ритуксимаб, по сравнению с показателями, наблюдавшимися у пациентов, лечившихся бендамустин + ритуксимаб: фебрильная нейтропения 4% относительно 10%, инфекции ≥3 степени 18% относительно 23%, а серьезные инфекции 21% относительно 24%.

Исследование CLL14

В исследовании CLL14 нейтропения (все степени) была зарегистрирована у 58% пациентов в группе венетоклакс + обинутузумаб. У 41% пациентов отмечалось прерывание дозы, у 13% - снижение дозы и 2% прекратили прием венетоклакса из-за нейтропении. Нейтропения 3 степени отмечалась у 25% пациентов, а нейтропения 4 степени - у 28% пациентов. Средняя продолжительность нейтропении 3 или 4 степени составляла 22 дня (от 2 до 363 дней). Следующие проявления, связанные с нейтропенией были зарегистрированы в группе венетоклакс + обинутузумаб по сравнению с группой обинутузумаб + хлорамбуцил, соответственно: фебрильная нейтропения 6% против 4%, степень ≥3 инфекций 19% против 16% и серьезные инфекции 19% против 14%.

Острый миелоидный лейкоз

VIALE-A

В исследовании VIALE-A нейтропения степени ≥3 отмечалась у 45% пациентов. В группе венетоклакс + азацитидин в сравнении с группой плацебо + азацитидин, соответственно, отмечалось следующие нежелательные явления: фебрильная нейтропения 42% в сравнении с 19%, инфекции ≥3 степени 64% в сравнении с 51% и серьезные инфекции 57% в сравнении с 44%.

M14-358

В исследовании M14-358 нейтропения была зарегистрирована у 35% (все степени) и 35% (3 или 4 степени) пациентов, получавших венетоклакс + децитабин.

VIALE-C

В исследовании VIALE-C нейтропения степени ≥3 была зарегистрирована у 53% пациентов. В группе венетоклакс + низкие дозы цитарабина по сравнению с группой плацебо + низкие дозы цитарабина, соответственно: фебрильная нейтропения 32% в сравнении с 29%, степень ≥3 инфекций 43% в сравнении с 50% и серьезные инфекции 37% в сравнении с 37 %.

В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.

В Республике Беларусь Вы можете сообщить о возникшей нежелательной реакции по указанному адресу, телефону или на почту:

1-й Загородный переулок 20, 10 этаж, офис 30 (1007), Минск, Республика Беларусь, 220073

Тел.: + 375 17 256 97 37, Факс: +375 17 256 97 47, E-mail: pv.russia.cis@abbvie.com

• у пациентов с ХЛЛ сопутствующее применение венетоклакса и сильнодействующих ингибиторов CYP3A противопоказано в начале лечения и во время фазы постепенного повышения дозы (см. разделы Режим дозирования и Лекарственное взаимодействие).

Беременность

Венетоклакс нельзя использовать во время беременности.

Данные о применении венетоклакса у беременных женщин ограничены и не строго контролируемы. Исследования на животных показали эмбриофетотоксичность венетоклакса.

Данные, полученные в ходе исследований у животных

В исследованиях по изучению влияния венетоклакса на внутриутробное развития плода, венетоклакс применялся у беременных мышей и кроликов для оценки потенциальных эффектов после имплантации и последующего внутриутробного развития плода во время соответствующих периодов органогенеза. У мышей применение венетоклакса было связано с повышенной постимплантационной гибелью плодов и пониженной массой тела плода при 150 мг/кг/сутки (воздействие на материнский организм приблизительно в 1.2 раза выше AUC воздействия на человека при дозе 400 мг). У кроликов венетоклакс при дозе в 300 мг/кг/сутки привел к материнской токсичности, но не фетальной токсичности (воздействие на материнский организм приблизительно 0,2 относительно воздействия AUC на человека при дозе в 400 мг). Тератогенность не наблюдалась ни у мышей, ни у кроликов.

Кроме того, М27, вводимый в максимально возможной дозе 250 мг / кг / сутки в исследовании развития эмбриона и плода на мышах, не вызывал токсичности эмбриона и тератогенеза. Доза М27 250 мг / кг / сутки привела к тому, что воздействие на организм матери было примерно в 9 раз больше, чем воздействие венетоклакса на организм человека M27 AUC в дозе 400 мг/сутки.

Лактация

Нет данных выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко. Доступные данные показали выделение венетоклакса/метаболитов в молоке животных.

Риск токсического влияния на новорожденных/младенцев нельзя исключать.

Грудное вскармливание необходимо прекратить во время лечения венетоклаксом.

Репродуктивный потенциал у мужчин и женщин

Репродуктивная функция

Тест на беременность

До начала лечения венетоклаксом женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность.

Контрацепция

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения венетоклаксом и в течение не менее чем 30-ти дней после последнего применения венетоклакса.

Фертильность

На основании полученной информации в исследованиях на животных оплодотворяющая способность мужчин может ухудшиться при применении венетоклакса.

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной печеночной недостаточности не рекомендуется (см. раздел Фармакологическое действие).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы на 50% во время лечения; таких пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет признаков токсичности (см. раздел Фармакологическое действие).

Специальные клинические исследования на пациентах с нарушением функции почек не проводились. Нет необходимости в корректировке дозы у пациентов со слабой или умеренной тяжестью нарушения функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) (см. раздел Фармакологическое действие).

Хотя тяжелая почечная недостаточность (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не влияла на фармакокинетику венетоклакса у 6 пациентов с ОМЛ, клинический опыт ограничен, и рекомендуемая доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) для пациентов на диализе не определена.

Пациентам с пониженной почечной функцией (клиренс креатинина <80 мл/мин) может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска СЛО в начале лечения венетоклаксом.

Безопасность и эффективность венетоклакса у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом и почечную недостаточность, требующую диализа, отмечался у пациентов, получавших лечение венетоклаксом (см. раздел Возможные побочные реакции при медицинском применении лекарственного средства).

Венетоклакс может вызвать быстрое уменьшение опухоли и, вследствие этого, в начале терапии и во время фазы постепенного повышения дозы. возникает риск СЛО. Изменения в уровне электролитов в связи с СЛО, требующие соответствующей коррекции, могут отмечаться уже через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом последующем увеличении дозы.

При терапии венетоклаксом постоянно существует риск СЛО из-за множества факторов, включая сопутствующие заболевания (особенно сниженная почечная функция), высокая опухолевая нагрузка и спленомегалия в ХЛЛ (см. Режим дозирования)

Необходимо оценить риск для пациента и назначить соответствующие профилактические меры в отношении СЛО, включая гидратацию и препараты против гиперурикемии. Необходимо контролировать и своевременно коррегировать биохимический анализ крови и другие патологические изменения. Применяют меры интенсивной терапии (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация) при наличии факторов повышенного риска. При необходимости прерывают прием венетоклакса; при возобновлении приема венетоклакса, следуйте указаниям по изменению дозы (см. раздел Режим дозирования).

Сопутствующее применение венетоклакса и сильнодействующих или умеренных ингибиторов CYP3A повышает воздействие венетоклакса и может увеличить риск СЛО в начале лечения и во время фазы постепенного повышения дозы (см. разделы Режим дозирования и Лекарственное взаимодействие). Кроме того, ингибиторы P-гликопротеина могут увеличить воздействие венетоклакса (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

Нейтропения

Нейтропения 3 или 4 степени была отмечена среди пациентов с ХЛЛ, получавших лечение венетоклакс в комбинированных исследованиях и в исследованиях монотерапии (см. раздел Побочное действие).

У пациентов с ОМЛ нейтропения 3 или 4 степени часто встречается перед началом лечения. Уровень нейтрофилов может ухудшиться при применении венетоклакса в комбинации с гипометилирующим препаратом или низкими дозами цитарабина. Во время следующих циклов терапии может случиться рецидив нейтропении. Необходимо контролировать общие анализы крови в течение всего периода лечения. Временное прекращение терапии или снижение дозы рекомендуется при тяжелой степени нейтропении. Рассматривают поддерживающие меры, включая антимикробные препараты при любых признаках инфекции и использование факторов роста (например, G-CSF) (см. раздел Режим дозирования ).

Серьезные инфекции

Сообщалось о серьезных инфекциях, включая случаи сепсиса и события со смертельным исходом, у пациентов, получавших венетоклакс (см. раздел Важные нежелательные реакции). Проверяйте пациентов на наличие лихорадки и любых симптомов инфекции, которые необходимо начать лечить как можно скорее. Прервите терапию венетоклакса при необходимости.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или последующей терапии венетоклаксом не изучалась. Живые вакцины нельзя вводить во время лечения венетоклаксом и, следовательно, до восстановления В-клеток.

Способность управления транспортными средствами и занятию другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания

Исследования влияния венетоклакса на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Венетоклакс не оказывает или оказывает незначительное воздействие на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Суточные дозы венетоклакса до 1200 мг были оценены в клинических испытаниях. Опыта передозировки в клинических исследованиях не было. При подозрении на передозировку лечение должно включать общие поддерживающие меры.

Венетоклакс преимущественно метабилизируется CYP3A4.

Ингибиторы CYP3A

Совместное применение кетоконазола увеличило C_max венетоклакса на 130% и AUC_∞ на 540%.

Совместное применение ритонавира увеличило C_max венетоклакса на 140% и AUC на 690%.

По сравнению с 400 мг венетоклакса в качестве монотерапии, совместное применение поcаконазола с венетоклаксом 50 мг и 100 мг привело к 61% и 86% увеличению C_max венетоклакса, соответственно. AUC₂₄ венетоклакса был на 90% и 144% выше, соответственно (см. раздел Фармакологическое действие).

Пациенты, которым требуется совместное применение венетоклакса с сильнодействующими ингибиторами CYP3A (например, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренными ингибиторами CYP3A (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил), принимают дозу венетоклакса в соответствии с таблицей 7. Пациентов более тщательно контролируют на предмет признаков токсичности венетоклакса (см. раздел Режим дозирования).

Продолжают принимать венетоклакс в дозе, которая использовалась до начала применения ингибитора CYP3A через 2 - 3 для после прекращения применения ингибитора (см. раздел Режим дозирования).

Избегают употребления продуктов из грейпфрута, горьких апельсинов и карамболы во время лечения венетоклаксом, поскольку они содержат ингибиторы CYP3A.

OATP1B1/1B3 и ингибиторы P-гликопротеинов

Совместное применение однократной дозы рифампина, OATP1B1/1B3 и ингибитора P-гликопротеина, повысило C_max венетоклакса на 106% и AUC_∞ на 78% (см. раздел Фармакологическое действие).

Избегают сопутствующего использования венетоклакса с ингибиторами P-гликопротеинов (например, амиодарон, каптоприл, карведилол, циклоспорин, фелодипин, кверцетин, хинидин, ранолазин, тикагрелор) в начале и во время фазы постепенного повышения дозы; при необходимости использования ингибитора Р-гликопротеина тщательно контролируют на наличие признаков токсичности.

Индукторы CYP3A

Совместное применение один раз в сутки рифампина, сильнодействующего индуктора CYP3A, понизило Cmax венетоклакса на 42% и AUC∞ на 71%. Избегают сопутствующего применения венетоклакса с сильнодействующими индукторами CYP3A (например, карбамазепин, фенотоин, рифампин, зверобой) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин). Рассматривают альтернативные вариантылечения индукторами CYP3A с меньшей силой действия (см. раздел Фармакологическое действие).

Азитромицин

Совместное применение венетоклакса с азитромицином понизило C_max венетоклакса на 25% и AUC_∞ на 35%. Нет необходимости в корректировке дозы, если венетоклакс применяется совместно с азитромицином (см. раздел Фармакологическое действие).

Влияние венетоклакс на другие лекарственные препараты

Варфарин

В исследовании взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев применение разовой дозы венетоклакса с варфарином привело к увеличению на 18% - 28% C_max и AUC_∞ R-варфарина и S-варфарина. Поскольку венетоклакс не был дозирован до устойчивого состояния, рекомендуется тщательно контролировать международный коэффициент нормализации (МКН) у пациентов, получающих варфарин (см. раздел Фармакологическое действие).

Субстраты P-gp

Применение венетоклакса в разовой дозе 100 мг с дигоксином привело к 35% увеличению C_max дигоксина и 9% увеличению AUC∞ дигоксина. Следовательно, следует избегать сопутствующего применения субстратов P-гликопротеина узкого терапевтического диапазона (например, дигоксин, эверолимус и сиролимус) с венетоклаксом. При необходимости использования субстрата Р-гликопротеина узкого терапевтического диапазона его следует приниматьне менее чем за 6 часов до применения венетоклакса (см. раздел Фармакологическое действие).

Отпускается по рецепту.

Хранить при температуре не выше 30^°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки 10 мг и 50 мг

2 года.

Таблетки 100 мг

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

ЭббВИ Биофармасьютикалз ГмбХ, представительство, (Швейцарская Конфедерация)

Представительство ООО "AbbVie Biopharmaceuticals GmbH" в Республике Беларусь

220073 Минск, 1-й Загородный пер. 20, оф. 0919
Тел./факс: (375-17) 370 79 37;

(7-495) 25 84 277 - для сообщений о нежелательном явлении или жалобы

pv.russia.cis@abbvie.com