Входит в состав таких препаратов, как БЕНДАМУСТИН , БЕНДАМУСТИН АККОРД , БЕНДОКЕЙ , РИБОМУСТИН . Подробнее о препаратах...
Противоопухолевое средство с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).
Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Показано отсутствие или присутствие лишь в незначительной степени перекрестной резистентности в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.
Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.
После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела T1/2 в бета-фазе составляет 28.3 мин. Vd при 30-минутной в/в инфузии составляет 19.3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации Vd составляет от 15.8 до 20.5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.
Бендамустин метаболизируется преимущественно в печени главным образом путем гидролиза с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.
Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.
Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин.
С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1.2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2β, Vd и выведения.
Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2β, Vd и выведения.
У лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры существенно не различались.
Терапия первой линии хронического лимфоцитарного лейкоза (стадия В или С по Binet) у пациентов, которым не подходит комбинированная химиотерапия с применением флударабина.
Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба.
Терапия первой линии для лечения множественной миеломы (стадии II с прогрессированием или стадии III по Дюри-Салмон) в комбинации с преднизолоном у пациентов старше 65 лет, которые не подлежат аутологичной трансплантации стволовых клеток и имеют клиническую нейропатию на момент постановки диагноза, что исключает назначение терапии с применением талидомида или бортезомиба.
Рибомустин показан для применения у взрослых пациентов.
Вводят в/в в течение 30-60 минут. Инфузию производят под контролем квалифицированного врача, обладающего опытом применения химиотерапевтических препаратов.
Восстановление и разбавление производится строго согласно инструкции к используемому для инфузии лекарственному препарату.
Монотерапия при хроническом лимфоцитарном лейкозе
Бендамустина гидрохлорид 100 мг/м2 поверхности тела в 1-й и 2-й дни; каждые 4 недели, до 6 циклов.
Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, резистентных к ритуксимабу Бендамустина гидрохлорид 120 мг/м? поверхности тела в 1-й и 2-й дни; каждые 3 недели, до 6 циклов.
Множественная миелом Бендамустина гидрохлорид 120-150 мг/м? поверхности тела внутривенно в 1- й и 2-й дни в сочетании с преднизолоном 60 мг/м? поверхности тела внутривенно или внутрь с 1-го по 4-й день каждые 4 недели, не менее 3 циклов.
Особые группы пациентов
На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация билирубина в сыворотке крови <1.2 мг/дл). Для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (уровень билирубина в сыворотке крови 1.2 - 3.0 мг/дл) рекомендуется сокращение дозы на 30%. Нет данных о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (уровень билирубина в сыворотке крови > 3.0 мг/дл).
На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничен.
Безопасность и эффективность применения бендамустина гидрохлорида для лечения пациентов детского возраста не установлена. Доступные на настоящий момент данные недостаточны для вынесения рекомендаций по дозировке.
Отсутствуют доказательства необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Гематологическая токсичность, вызываемая химиотерапией, приводит нарушению функции костного мозга. Лечение не начинают в случае, если наблюдается снижение числа лейкоцитов и/или тромбоцитов до 4000/мкл и числа тромбоцитов - до > 100000/мкл. Максимальное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов достигается спустя 14-20 дней с регенерацией через 3-5 недель. В течение перерывов в лечении рекомендуется строгий контроль показателей крови. В случае негематологической токсичности сокращение дозы проводят на основании наихудшей степени по шкале Общих Критериев Токсичности (Common Toxicity Criteria, CТС) в ходе предыдущего цикла. В случае токсичности 3 степени по шкале СТС рекомендуется сокращение дозы на 50%. В случае токсичности 4 степени по СТС рекомендуется прерывание лечения. В случае необходимости коррекции дозы, введение индивидуально рассчитанной уменьшенной дозы производят в дни 1 и 2 соответствующего цикла лечения.
Наиболее частыми побочными реакциями при применении бендамустина гидрохлорида являются: гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), дерматологическая токсичность (аллергические реакции), конституциональные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто – диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.
Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония.
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, бессонница; часто – нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезии, периферическая сенсорная невропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.
Дерматологические реакции: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко – эритема, дерматит, зуд, макуло-папулезная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в конечностях, боль в костях.
Аллергические реакции: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.
Со стороны моче-половой системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие, неизвестно - почечная недостаточность.
Местные реакции: часто – боль в месте инъекции, эритема; редко – некроз окружающих тканей.
Прочие: очень часто – повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто – периферические отеки, гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.
При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.
Умеренная и выраженная печеночная недостаточность, желтуха, количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл, хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии, инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией, детский возраст, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к бендамустину, вакцинация против желтой лихорадки.
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.
Противопоказан при умеренной и выраженной печеночной недостаточности, желтухе.
С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью.
С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, при нарушениях функции почек.
Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.
Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Перед началом следующего цикла терапии рекомендуются следующие параметры: лейкоциты и / или тромбоциты > 4000/мкл или > 100000/мкл соответственно.
На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.
При применении бендамустина гидрохлорида возникали серьезные и смертельные инфекции, включая бактериальные (сепсис, пневмония) и условно-патогенные инфекции, такие как пневмония Pneumocystis jirovecii (PJP), вирус ветряной оспы (VZV) и цитомегаловирус (СМV). Лечение бендамустина гидрохлоридом может вызвать длительную -лимфоцитопению (<600 / мкл) и низкое количество CD4-положительных Т-клеток (Т-хелперов) (<200 / мкл) в течение как минимум 7-9 месяцев после завершения лечения.
В случае низкого количества СD4- положительных Т-клеток (< 200/мкл) следует рассмотреть возможность профилактики пневмонии Pneumocystis jirovecii (PJP). Все пациенты должны находиться под наблюдением респираторных признаков и симптомов на протяжении всего лечения. Пациентам следует. рекомендовать незамедлительно сообщать о новых признаках инфекции, включая жар или респираторные симптомы. Следует рассмотреть возможность отмены бендамустина гидрохлорида при появлении признаков (условно-патогенных) инфекций.
Реактивация гепатита В у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, возможна после того, как эти пациенты получили бендамустина гидрохлорид. Некоторые случаи закончились острой печеночной недостаточностью или летальным исходом. Перед началом лечения бендамустина гидрохлоридом пациенты должны пройти тестирование на инфекцию HBV. Перед началом лечения у пациентов с положительными тестами на гепатит В (включая пациентов с активным заболеванием) и у пациентов с положительным результатом на HBV-инфекцию во время лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени и лечению гепатита В. Носителей HBV, которым требуется лечение бендамустина гидрохлоридом, следует тщательно контролировать на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.
При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.
Сообщалось о ряде кожных реакций. Эти явления включали сыпь, тяжелые кожные реакции и буллезную экзантему. Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), некоторые со смертельным исходом, при использовании бендамустина гидрохлорида. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций их лечащими врачами, им следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся эти симптомы. Некоторые события произошли, когда бендамустин гидрохлорид вводили в сочетании с другими противораковыми средствами, поэтому точная взаимосвязь не ясна. Когда возникают кожные реакции, они могут прогрессировать и усиливаться при дальнейшем лечении. Если кожные реакции прогрессируют, введение бендамустина следует приостановить или отменить. При тяжелых кожных реакциях с подозрением на связь с бендамустин гидрохлоридом лечение следует прекратить.
При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию, которая включала бендамустин, наблюдался повышенный риск развития немеланомного рака кожи (базальноклеточной и плоско-клеточной карциномы). Рекомендуется периодически обследовать кожные покровы пациента, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.
Для симптоматического лечения тошноты и рвоты могут быть назначены противорвотные средства.
Синдром лизиса опухоли (TLS), связанный с лечением бендамустином, был зарегистрирован у пациентов в клинических испытаниях. Начало обычно наступает в течение 48 часов после введения первой дозы бендамустина и без вмешательства может привести к острой почечной недостаточности и смерти. До начала терапии следует рассмотреть такие превентивные меры, как адекватная гидратация, тщательный мониторинг химического состава крови, особенно уровня калия и мочевой кислоты, а также использование гипоурикемических средств (аллопуринола и расбуриказы). Сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при одновременном применении бендамустина и аллопуринола.
Инфузионные реакции на бендамустин гидрохлорид часто наблюдались в клинических испытаниях. Симптомы обычно легкие и включают жар, озноб, зуд и сыпь. В редких случаях возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. Пациентов следует спросить о симптомах, указывающих на реакции на инфузию, после их первого цикла терапии. Меры по предотвращению тяжелых реакций, включая антигистаминные, жаропонижающие и кортикостероиды, должны быть рассмотрены в последующих циклах у пациентов, у которых ранее были инфузионные реакции. Пациенты, у которых наблюдались реакции аллергического типа 3 степени или выше, как правило, не подвергались повторному воздействию.
Бендамустина гидрохлорид обладает тератогенным и мутагенным действием. Женщинам не следует беременеть во время лечения. Пациенты мужского пола не должны иметь ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после него. Им следует проконсультироваться по поводу сохранения спермы до лечения бендамустина гидрохлоридом из-за возможного необратимого бесплодия.
Если в процессе введения препарата наблюдается экстравазальное попадание, инъекцию следует немедленно прекратить. Иглу следует удалить после непродолжительной аспирации. После этого следует охладить пораженный участок ткани. Рука должна быть приподнята. Дополнительные методы лечения, такие как использование кортикостероидов, не приносят явной пользы.
Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.