капс. 200 мг: 84 или 336 шт.Капсулы размера №0, с непрозрачной крышечкой желтовато-коричневого цвета и непрозрачным корпусом почти белого цвета; на крышечке капсулы нанесен логотип "Merck" красными чернилами, на корпусе - идентификационный код "314" красными чернилами.
| 1 капс. | |
| боцепревир | 200 мг |
Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.
Состав капсулы: желатин, титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172).
Состав чернил: шеллак, железа оксид красный (E172).
4 шт. - ячейки блистерные термозапечатанные, с отслаивающимся колпачком (3) - блистеры (7) - упаковки.
4 шт. - ячейки блистерные термозапечатанные, с отслаивающимся колпачком (3) - блистеры (7) - коробки картонные (4) - упаковки.
Механизм действия
Боцепревир является ингибитором NS3-протеазы вируса гепатита С. Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с серином активного центра (серии 139) NS3-протеазы посредством (альфа)-кетоамидной функциональной группы, ингибируя репликацию вируса в клетках организма хозяина, инфицированных вирусом гепатита С.
Антивирусная активность в клеточной культуре
Антивирусная активность боцепревира оценивалась в биохимическом тесте медленно связывающихся ингибиторов NS3-протеазы и в тесте репликонной системы вируса гепатита С генотипов 1а и 1b. В 72-часовом тесте культуры клеток значения IC50 и IC90 для боцепревира в отношении различных репликонов генотипа lb колебались в пределах от 200 до 600 нмоль и от 400 до 900 нмоль, соответственно. Относительно сроков лечения, потеря РНК репликона имеет, по-видимому, первостепенное значение. Лечение при IС90 на протяжении 72 ч приводит к снижению на 1-log10 в РНК репликона. Пролонгированная экспозиция приводит к снижению уровней РНК на 2-log10 к 15-му дню. В репликоне генотипа 1а значения IC50 и IC90 для боцепревира составляли 900 нмоль и 1400 нмоль, соответственно.
Оценка различных комбинаций боцепревира и интерферона альфа-2b, обеспечивавших 90-процентную супрессию РНК репликона, показала аддитивность эффекта; доказательств синергизма или антагонизма не обнаружено.
Резистентность
Резистентность к боцепревиру изучалась в биохимических тестах и тестах с репликоном. В тестах с репликоном активность боцепревира была снижена (в 2-16 раз) при следующих основных, ассоциированных с резистентностью, аминокислотных вариантах: V36M, Т54А, R155K, A156S и V170A. Потеря активности (более чем в 50 раз) наблюдалась при ассоциированном с резистентностью варианте аминокислоты А156Т. Следует отметить, что репликоны, содержащие вариант А156Т, обладают меньшей выносливостью, чем репликоны, содержащие другие, ассоциированные с резистентностью, аминокислотные варианты. Аналогичные результаты для боцепревира были получены in vitro в ферментных исследованиях NS3, в которых наблюдалось снижение активности (в 2-17 раз) при ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантах V36M, Т54А, T54S, V55A, R155K, A156S и V170A. Потеря активности, ассоциированная с А156Т, была более чем в 50 раз выше. Кратность повышения резистентности при двойных ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантах приблизительно соответствовала кратности повышения резистентности для отдельных ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов.
В объединенных анализах пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов с неэффективным предшествующим лечением, которые на протяжении четырех недель получали пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин с последующим приемом препарата Виктрелис по 800 мг 3 раза/сут в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в двух исследованиях Фазы III, после начала курса лечения ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены были выявлены у 15% от общего количества пациентов. Среди пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ и были проанализированы образцы, у 53% после начала лечения были выявлены ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты.
После начала лечения наиболее часто (>25% пациентов) обнаруживаемыми ассоциированными с резистентностью аминокислотными заменами были V36M (61%) и R155K (68%) у пациентов, инфицированных вирусами с генотипом 1а, и Т54А (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) у пациентов, инфицированных вирусами с генотипом 1b.
У пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, наличие ответа на терапию интерфероном (определялся по ≥1-log10 снижению вирусной нагрузки к концу 4 недели лечения) ассоциировалось с выявлением меньшего количества ассоциированных с резистентностью аминокислотных замен, 6% из этих пациентов, имевших ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены, по сравнению с 41% пациентов с < 1-log10 снижением вирусной нагрузки к концу 4 недели лечения (с недостаточным ответом на терапию интерфероном).
У пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ и у которых после начала лечения были проанализированы образцы на наличие ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов, наличие ответа на терапию интерфероном ассоциировалось с выявлением меньшего количества ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов, у 31% из этих пациентов после начала лечения выявлены ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты, по сравнению с 68% пациентов с <1-log10 снижением вирусной нагрузки к концу 4 недели лечения.
Ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты были выявлены у 7% пациентов до начала лечения при определении в популяции последовательности аминокислотных остатков в белках. В целом, при наличии ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов до начала лечения не выявлено заметной ассоциации с ответом на лечение у пациентов, получавших комбинацию препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
Однако среди пациентов с недостаточным ответом на терапию пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином на протяжении 4 недель предварительного лечения выявлено снижение эффективности препарата Виктрелис у пациентов, у которых перед лечением выявлены аминокислотные варианты V36M, Т54А, T54S, V55A или R155K. Пациенты с этими вариантами перед лечением и со сниженным ответом на лечение пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином составляли приблизительно 1% от общего количества пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис. При наличии ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов до начала лечения не выявлено заметной ассоциации с ответом на лечение у пациентов, получавших комбинацию препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
При анализе данных проводящегося длительного последующего наблюдения пациентов, принимавших участие в исследованиях Фазы III, у которых не достигнут стойкий вирусологический ответ, оценивалась устойчивость ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов. На протяжении 6-14 месяцев после лечения у большинства пациентов (68-94%) были ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты, которые не обнаруживались при определении в популяции последовательности аминокислотных остатков в белках.
Эффективность
Эффективность препарата Виктрелис при лечении хронического гепатита С (генотип 1) была оценена приблизительно у 1500 взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение (SPRINT 2), или с неэффективным предшествующим лечением (RESPOND-2) в Фазе III клинических исследований. В обоих исследованиях добавление препарата Виктрелис к текущей стандартной схеме лечения (пэгинтерферон альфа и рибавирин) значительно повышало показатели стойкого вирусологического ответа по сравнению с применением только текущей стандартной схемы лечения. Следует отметить, что на основании ретроспективных анализов, объединивших данные двух основных исследований, были разработаны рекомендации по дозированию, которые отличаются от схемы лечения, использованной в исследованиях у некоторых подгрупп пациентов.
Всасывание
Среднее время достижения Cmax боцепревира после приема внутрь составляет 2 ч. Показатели AUC, Cmax и Cmin в равновесном состоянии повышаются в меньшей степени, чем пропорционально дозе, а индивидуальные экспозиции частично накладывались, главным образом при дозах 800 мг и 1 200 мг, что указывает на снижение абсорбции при более высоких дозах. Кумуляция препарата минимальная, а фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день при приеме препарата 3 раза/сут.
У здоровых людей, получавших только боцепревир в дозе 800 мг 3 раза/сут, экспозиция препарата характеризовалась такими показателями: AUC(t) составлял 6 147 нг×ч/мл Cmax - 1913 нг/мл и Cmin - 90 нг/мл. У здоровых лиц и у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, результаты фармакокинетики были сходными. Абсолютная биодоступность препарата Виктрелис не изучалась.
Влияние приема пищи на абсорбцию при пероральном приеме
Виктрелис следует применять во время еды. При применении препарата во время еды экспозиция боцепревира повышается на 60% при дозировке 800 мг 3 раза/сут, по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира не зависит от характера пищи (например, пища с высоким или низким содержанием жиров), и от того, принят ли препарат за 5 минут до приема пищи, во время еды или непосредственно после приема пищи.
Распределение
В равновесном состоянии средний видимый Vd боцепревира составляет 772 л. После однократного приема препарата Виктрелис в дозе 800 мг связывание с белками плазмы крови у человека составляет приблизительно 75%. Боцепревир применяется как смесь двух диастереоизомеров в приблизительно равном соотношении, которые быстро взаимопревращаются в плазме крови. В равновесном состоянии соотношение показателей экспозиции этих двух диастереоизомеров составляет приблизительно 2:1, с преобладанием диастереоизомера, являющегося фармакологически активным.
Биотрансформация
Исследования in vitro указывают на то, что боцепревир преимущественно метаболизируется посредством альдокеторедуктазы (АКР) до кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного перорального приема 800 мг боцепревира, меченного 14С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами была диастереоизомерная смесь кетон-редуцированных метаболитов со средней экспозицией приблизительно в 4 раза большей, чем у боцепревира. В меньшей степени боцепревир также подвергается окислительному метаболизму, опосредованному CYP3A4/5.
Выведение
Боцепревир выводится со средним значением T1/2 из плазмы крови приблизительно 3,4 часа. Средний общий клиренс боцепревира составляет приблизительно 161 л/час. После однократного перорального приема 800 мг боцепревира, меченного 14С, приблизительно 79% и 9% от общей дозы выводится с калом и мочой, соответственно, а приблизительно 8% и 3% принятого радиоуглерода выводится в виде боцепревира с калом и мочой. Данные указывают на то, что боцепревир выводится преимущественно печенью.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции печени
В исследовании с участием пациентов с различными степенями стабильного хронического нарушения функции печени (легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести) клинически значимых отличий в фармакокинетических показателях не обнаружено, коррекция дозы препарата не требуется. Виктрелис в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан пациентам с циррозом печени и > 6 баллами по шкале Чайлд-Пью (класс В и С).
Нарушение функции почек
Не наблюдалось клинически пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии и здоровых людей. Боцепревир не выводится при проведении диализа. Нет необходимости в коррекции дозы у этих пациентов и у пациентов с любой степенью нарушения функции почек.
Пол
В исследованиях фазы III у взрослых пациентов фармакокинетических отличий в зависимости от пола не наблюдалось.
Раса
Популяционный анализ фармакокинетических показателей препарата Виктрелис показал, что расовая принадлежность не оказывает видимого влияния на экспозицию.
Возраст
Популяционный анализ фармакокинетических показателей препарата Виктрелис показал, что возраст не оказывает видимого влияния на экспозицию.
Доклинические данные по безопасности
В исследовании in vitro на волокнах Пуркинье собаки боцепревир пролонгировал потенциал действия с обратной зависимостью от частоты сокращений; клиническое значение остается неизвестным.
В исследованиях токсичности повторных доз боцепревира продемонстрировано развитие тестикулярной дегенерации у крыс при системных экспозициях более низких, чем у человека при применении рекомендуемой терапевтической дозы. Этот эффект не наблюдался у мышей и обезьян.
Боцепревир не оказывал генотоксического действия в серии тестов invitroили invivo, включая исследование мутагенности на клетках бактерий, анализ лимфоцитов периферической крови человека и микроядерный тест на мышах.
В двухгодовых исследованиях канцерогенности, канцерогенное действие не наблюдалось, но имело место повышение показателя частоты развития гепатоцеллюлярной аденомы у мышей (что не было статистически значимым), при системных экспозициях, в 5,7 раза превьппающих экспозицию у человека при применении рекомендованной терапевтической дозы. У крыс карциномы и аденомы не наблюдались. Гепатоцеллюлярные опухоли рассматриваются как обусловленные индукцией синтеза ферментов и, следовательно, не имеющие значения для человека. Боцепревир/производные препарата проникают в молоко лактирующих крыс. Установлено, что экспозиция боцепревира у детей при кормлении грудью составляет меньше 1% от дозы.
У крыс боцепревир оказывал обратимое действие на фертильность и раннее эмбриональное развитие у самок крыс при экспозициях, в 1,2 раза превышающих экспозицию у человека при применении рекомендованной терапевтической дозы. Снижение фертильности также наблюдалось у самцов крыс, вероятнее всего в результате тестикулярной дегенерации (тестикулярная дегенерация не наблюдалась у мышей и обезьян). Боцепревир не обладает эмбриогенным и тератогенным потенциалом у крыс и кролей при материнских токсичных дозах.
Данные, полученные относительно неполовозрелых крыс, указывают на то, что фармакокинетический профиль боцепревира может отличаться от такового у взрослых крыс, возможно вследствие незрелости некоторых путей метаболизма. Клинических данных об экспозиции у детей нет.
Лечение препаратом Виктрелис должен назначать и контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита С.
Виктрелис следует применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Перед началом лечения препаратом Виктрелис следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению пэгинтерферона альфа и рибавирина. Рекомендуемая доза препарата Виктрелис составляет 800 мг, перорально, 3 раза/сут во время еды (во время основного приема пищи или легкой закуски). Максимальная суточная доза препарата Виктрелис составляет 2400 мг. Применение вне приема пищи может быть связано со снижением эффективности вследствие недостаточно оптимальной экспозиции.
Перед применением капсулы следует извлечь из блистера путем отделения фольги.
Пациенты без цирроза печени, раннее не получавшие лечение или у которых предшествующее лечение было неэффективным
Следующие рекомендации по дозировке для некоторых подгрупп отличаются от дозировок, применявшихся в исследованиях Фазы III.
Таблица 1. Продолжительность лечения согласно рекомендациям по ответ-зависимой терапии у пациентов без цирроза печени, раннее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение интерфероном и рибавирином было неэффективным
| Категория пациентов | Оценка* (результаты определения РНК вируса гепатита С**) |
Действие | |
| на 8-й неделе лечения | на 24-й неделе лечения | ||
| Пациенты, ранее не получавшие лечение | не определяется | не определяется | Продолжительность лечения - 28 недель 1.Пэгинтерферон альфа и рибавирин применяют на протяжении 4 недель; 2.Затем продолжают применять все три препарата (пэгинтерферон альфа и рибавирин + Виктрелис) до конца 28 недели лечения |
| определяется | не определяется | Продолжительность лечения - 48 недель*** 1.Пэгинтерферон альфа и рибавирин применяют на протяжении 4 недель; 2.Затем продолжают применять все три препарата (пэгинтерферон альфа и рибавирин + Виктрелис) до конца 36 недели лечения; 3.Затем применяют пэгинтерферон альфа и рибавирин до конца 48 недели лечения | |
| Пациенты, у которых предшествующее лечение было неэффективным | не определяется | не определяется | Продолжительность лечения - 48 недель 1.Пэгинтерферон альфа и рибавирин применяют на протяжении 4 недель; 2.Затем продолжают применять все три препарата (пэгинтерферон альфа и рибавирин + Виктрелис) до конца 36 недели лечения; 3.Затем применяют пэгинтерферон альфа и рибавирин до конца 48 недели лечения |
| определяется | не определяется | ||
| *Правило остановки Если на 12-й неделе лечения у пациента уровень РНК вируса гепатита С выше или равняется 100 МЕ/мл, отмените схему лечения тремя препаратами. Если на 24-й неделе лечения у пациента подтверждается определение РНК вируса гепатита С, отмените схему лечения тремя препаратами. ** В клинических исследованиях уровень РНК вируса гепатита С в плазме крови определялся с помощью теста Roche COBAS Taqman 2.0 с нижним пределом чувствительности 9.3 МЕ/мл и пределом количественного определения 25 МЕ/мл. *** Применение этой схемы лечения изучено только у пациентов с неэффективным предшествующим лечением и поздним вирусологическим ответом. | |||
Все пациенты с циррозом печени и без вирусологического ответа
Рекомендованная длительность терапии - 48 недель: 4 недели двойной терапии с применением пэгинтерферона альфа + рибавирина + 44 недели тройной терапии с применением пэгинтерферона альфа + рибавирина + Виктрелиса. (Ознакомьтесь с правилом остановки (см. Таблицу 1), касающимся всех пациентов.)
Продолжительность тройной терапии после первых 4 недель двойной терапии должна быть не менее 32 недель. Учитывая возрастающий риск возникновения побочных реакций при применении препарата Виктрелис (особенно анемии), в случае если пациент не может перенести лечение, может быть рассмотрен вопрос о проведении двойной терапии на протяжении последних 12 недель лечения, вместо тройной терапии.
Пропущенные дозы
Если пациент пропустил прием препарата и до приема следующей дозы менее 2 ч, пропущенную дозу принимать не следует.
Если пациент пропустил прием препарата и до приема следующей дозы более 2 ч, пациенту следует принять пропущенную дозу во время приема пищи и возобновить нормальный режим приема препарата.
Уменьшение дозы
Уменьшение дозы препарата Виктрелис не рекомендовано.
Если у пациента возникла серьезная побочная реакция, потенциально связанная с применением пэгинтерферона альфа и/или рибавирина, дозу пэгинтерферона альфа и/или рибавирина следует снизить. Ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению пэгинтерферона альфа и рибавирина для получения дополнительной информации о снижении дозы и/или отмене пэгинтерферона альфа и/или рибавирина. Виктрелис нельзя применять без пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Отдельные группы пациентов
У пациентов с нарушениями функции почек любой степени тяжести коррекция дозы препарата Виктрелис не требуется.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести коррекция дозы препарата Виктрелис не требуется. Применение препарата Виктрелис не изучалось у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.
Безопасность и эффективность применения препарата Виктрелис у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.
В клинических исследованиях препарата Виктрелис не принимало участие достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли вирусологический ответ у таких пациентов от вирусологического ответа у более молодых пациентов. Другой клинический опыт не выявил отличий в вирусологическом ответе у пожилых и более молодых пациентов.
Профиль безопасности применения комбинации препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином представлен данными относительно 1500 пациентов и основан на объединенных данных безопасности двух клинических исследований с участием пациентов, ранее не получавших лечение, и одного клинического исследования с участием пациентов, у которых предшествующее лечение было неэффективным.
Наиболее часто сообщавшимися побочными реакциями были слабость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия.
Наиболее частой причиной снижения дозы была анемия, возникавшая чаще у пациентов, получавших комбинацию препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, чем у пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.
Побочные реакции перечислены согласно классам систем органов. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции перечислены с распределением по частоте с использованием категорий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000).
Побочные реакции, отмеченные звездочкой (*), могут рассматриваться как серьезные, если установлены исследователем у пациентов в клинических испытаниях. Реакции в месте введения не были включены, т.к. Виктрелис предназначен для орального применения.
Инфекции и инвазии: часто - бронхит*, целлюлит*, простой герпес, грипп, микоз слизистой оболочки полости рта, синусит; нечасто - гастроэнтерит*, пневмония*, стафилококковая инфекция*, кандидоз, инфекции уха, грибковые заболевания кожи, ринофарингит, онихомикоз, фарингит, инфекции дыхательных путей, ринит, инфекции кожи, инфекции мочевыводящих путей; редко - эпиглоттит*, средний отит, сепсис.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - новообразования щитовидной железы (узелки).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия*, нейтропения*; часто - лейкопения*, тромбоцитопения*, нечасто - геморрагический диатез, лимфаденопатия, лимфопения; редко - гемолиз.
Со стороны иммунной системы: редко - саркоидоз*, порфирия неострая.
Со стороны эндокринной системы: часто - зоб, гипотиреоз; нечасто - гипертиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита*, снижение массы тела; часто - дегидратация*, гипергликемия*, гипертриглицеридемия, гиперурикемия; нечасто - гипокалиемия*, нарушение аппетита, сахарный диабет, подагра, гиперкальциемия.
Нарушения психики: очень часто - беспокойство*, депрессия*, бессонница, раздражительность; часто - аффективная лабильность, ажитация, нарушения либидо, изменение настроения, нарушение сна; нечасто - агрессия*, гомицидальные идеи*, паническая атака*, паранойя*, злоупотребление различными веществами*, суицидальное мышление*, аномальное поведение, злость, апатия, спутанность сознания, изменения ментального статуса, беспокойность; редко - биполярное расстройство*, завершенный суицид*, попытка суицида*, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, психиатрическая декомпенсация.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение*, головная боль*; часто - гипестезия*, парестезия*, обморок, амнезия, нарушение внимания, ухудшение памяти, мигрень, паросмия, тремор, вертиго; нечасто - периферическая невропатия*, когнитивные нарушения, гиперестезия, летаргия, потеря сознания, снижение умственной деятельности, невралгия, предобморочное состояние; редко - церебральная ишемия*, энцефалопатия.
Со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, ретинальный выпот, нечеткость зрения, ухудшение зрения; нечасто - ишемия сетчатки*, ретинопатия*, атипичные ощущения в глазу, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, боль в глазах, зуд в глазах, отечность глаз, отек века, усиленное слезотечение, покраснение глаз, светобоязнь; редко - отек диска зрительного нерва.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто - звон в ушах; нечасто - глухота*, дискомфорт в ухе, ухудшение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - пальпитация, артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия; нечасто - тахикардия*, увеличение ЧСС, аритмия, сердечно-сосудистые нарушения, тромбоз глубоких вен*, приливы крови, бледность, зябкость конечностей, шум в сердце; редко - острый инфаркт миокарда*, мерцание предсердий*, ишемическая болезнь сердца*, перикардит*, перикардиальный выпот, тромбоз вен.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель*, одышка*; часто - носовое кровотечение, заложенность носа, ротоглоточная боль, скопление слизи в дыхательных путях, скопление слизи в придаточных пазухах носа, свистящее дыхание; нечасто - плевритная боль*, легочная эмболия, сухость в горле, дисфония, увеличение выделения слизи в верхних дыхательных путях, образование волдырей во рту и глотке; редко - плевральный фиброз*, ортопноэ, дыхательная недостаточность.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея*, тошнота*, рвота, сухость во рту, дисгевзия; часто - боль в животе*, боль в верхней части живота*, запор*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, геморрой*, абдоминальный дискомфорт, вздутие живота, аноректальный дискомфорт, афтозный стоматит, хейлит, диспепсия, метеоризм, глоссалгия, изъязвления в полости рта, боль во рту, стоматит, нарушения со стороны зубов; нечасто - боль в нижней части живота*, гастрит*, панкреатит*, анальный зуд, колит, дисфагия, изменение цвета каловых масс, частая кишечная перистальтика, кровоточивость десен, боль в деснах, гингивит, глоссит, сухость губ, одинофагия, прокталгия, кровотечение из прямой кишки, гиперсаливация, чувствительность зубов, изменение цвета языка, образование язвы на языке; редко - нарушение функции поджелудочной железы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия; редко - холецистит*.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; часто - дерматит, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, периферический отек, псориаз, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, поражение кожи; нечасто - реакции фоточувствительности, язва на коже, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в спине*, боль в конечностях*, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в шее; нечасто - мышечно-скелетная боль в грудной клетке*, артрит, боль в костях, отечность суставов, мышечно-скелетная боль.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, никтурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - эректильная дисфункция; нечасто - аменорея, меноррагия, метроррагия; редко - аспермия.
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - астения*, озноб, усталость*, пирексия*, гриппоподобное заболевание; часто - дискомфорт в грудной клетке*, боль в грудной клетке*, недомогание*, чувство изменения температуры тела, сухость слизистых, боль; нечасто - необычные ощущения, ухудшение процессов заживления, боль в грудной клетке некардиального происхождения.
Т.к. Виктрелис назначается совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению пегинтерферона альфа и рибавирина.
Описание отдельных побочных реакции
Анемия
Анемия наблюдалась у 49% пациентов, получавших лечение комбинацией препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином по сравнению с 29% пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Применение препарата Виктрелис ассоциировалось с дополнительным снижением (приблизительно 1 г/дл) уровня гемоглобина. Среднее значение снижения показателей гемоглобина от исходных значений было большим у пациентов, получавших ранее лечение, по сравнению с пациентами, никогда не получавшими до этого лечения. Изменение дозы препарата вследствие анемии/гемолитической анемии наблюдалось в два раза чаще у пациентов, получавших лечение комбинацией препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином (26%), по сравнению с пациентами, получавшими лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином (13%). В основных клинических исследованиях количество пациентов, получавших эритропоэтин для лечения анемии, составляло 43% (667/1548) из всех пациентов в группах, получавших Виктрелис, по сравнению с 24% (131/547) пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Большее количество пациентов с анемией получали эритропоэтин, когда уровень гемоглобина был ≤10 г/дл (или 6.2 ммоль/л). Количество пациентов, получавших гемотрансфузию для лечения анемии, составляло 3% пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, при сравнении с < 1% пациентов, получавших только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин.
Нейтрофилы
Количество пациентов со сниженным количеством нейтрофилов было большим в группах пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа-2b и рибавирин. Количество пациентов с нейтропенией 3-4-й степени (количество нейтрофилов <0.75×109/л) было большим в группах, получавших лечение боцепревиром (29%), чем среди пациентов, получавших лечение плацебо (17%) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Количество нейтрофилов <0.5×109/л (4-я степень нейтропении) было у 7% пациентов, получавших комбинацию препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
Тромбоциты
Количество тромбоцитов было сниженным у пациентов из групп лечения препаратом Виктрелис (3%) по сравнению с пациентами, получающими лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином (1%). В обеих группах лечения пациенты с циррозом печени имели больший риск развития тромбоцитопении 3-4-й степени по сравнению с пациентами без цирроза печени.
Другие лабораторные показатели
Добавление препарата Виктрелис к пэгинтерферону альфа-2b и рибавирину ассоциировалось с увеличением количества случаев повышения уровня мочевой кислоты, триглицеридов и холестерина, в сравнении с лечением только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
Постмаркетинговый опыт
О следующих дополнительных побочных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового применения препарата (независимо от причинной связи): ангионевротический отек, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS), эксфолиативная сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсическая кожная сыпь, токсикодермия.
Виктрелис в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан:
Для получения дополнительной информации следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Беременность
Виктрелис в комбинации с рибавирином и пэгинтерфероном альфа противопоказаны к применению при беременности.
Отсутствие воздействия на развитие плода наблюдалось у крыс и кролей. Нет данных о применении препарата Виктрелис у беременных женщин.
Вследствие комбинированного лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, крайние меры предосторожности должны быть приняты, чтобы избежать беременности у пациенток женского пола или половых партнерш пациентов мужского пола. Поэтому пациентки детородного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после лечения. Пациентам мужского пола или их половым партнершам необходимо использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения и в течение 7 месяцев после лечения. Ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению рибавирина и пегинтерферона альфа для получения дополнительной информации.
Кормление грудью
Боцепревир/метаболиты боцепревира экскретируются в молоко у крыс. Неизвестно, экскретируется ли боцепревир в грудное молоко у человека. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.
Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекратить/воздержаться от лечения препаратом Виктрелис, принимая во внимание преимущество кормления грудью для ребенка и преимущество лечения для женщины.
Фертильность
Нет данных о действии препарата Виктрелис на фертильность у людей. Влияние на фертильность и клетки Сертоли наблюдалось у крыс и не наблюдалось у мышей и обезьян. Клинические данные (анализы спермы и уровни ингибина В /гликопротеин, продуцируемый клетками Сертоли, используется как суррогатный маркер тестикулярной функции/) указывают на отсутствие признаков изменения тестикулярной функции. Имеющиеся данные фармакодинамики/токсикологии у крыс показали воздействие боцепревира/метаболитов боцепревира на фертильность, которое у самок имеет обратимый характер.
Анемия
Сообщалось о возникновении анемии на 4-й неделе лечения пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Добавление препарата Виктрелис к пэгинтерферону альфа и рибавирину ассоциировано с дополнительным снижением концентрации гемоглобина приблизительно на 1 г/дл к 8-й неделе лечения по сравнению со стандартным лечением. Клинический анализ крови следует выполнять перед началом лечения, на 4-й неделе лечения, на 8-й неделе лечения и в дальнейшем, в зависимости от клинических показаний. Если уровень гемоглобина снижается до < 10 г/дл (или < 6.2 ммоль/л), может быть необходимым лечение анемии.
В проспективном рандомизированном контролированном клиническом исследовании показатели стойкого вирусологического ответа и общей переносимости были сопоставимы с таковыми при применении рибавирина в сниженной дозе или эритропоэтина.
Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина для получения дополнительной информации относительно снижения дозы и/или временного прекращения применения или отмены рибавирина.
Нейтропения
Добавление препарата Виктрелис к пэгинтерферону альфа-2b и рибавирину приводит к повышению частоты нейтропении и развитию нейтропении 3-4-й степени, по сравнению с применением только пегинтерферона альфа-2b и рибавирина.
Отмечена тенденция к большей частоте возникновения тяжелых или угрожающих жизни инфекций в группах пациентов, получающих препарат Виктрелис, чем в группе контроля. Поэтому количество нейтрофилов следует определять перед началом лечения и регулярно в дальнейшем. Рекомендовано немедленно проводить обследование и лечение инфекций.
Комбинированное применение с пэгинтерфероном альфа-2а по сравнению с альфа-2b: по сравнению с комбинированным применением препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, комбинированное применение препарата Виктрелис с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином ассоциировано с большей частотой возникновения нейтропении (включая нейтропению 4-й степени) и с большей частотой развития инфекционных осложнений.
Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению пэгинтерферона альфа.
Гиперчувствительность
Наблюдались серьезные, острые реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек) во время проведения комбинированной терапии препаратом Виктрелис, пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Если возникают такие реакции, комбинированную терапию следует прекратить и немедленно назначить соответствующее лечение.
Препараты, содержащие дроспиренон
Меры предосторожности следует соблюдать у пациентов, применяющих дроспиренон-содержащие препараты, при наличии состояний, предрасполагающих к развитию гиперкалиемии, или у пациентов, применяющих калийсберегающие диуретики. Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных контрацептивов.
Монотерапия, воздействующая на протеазу вируса гепатита С
Основываясь на результатах клинических исследований, Виктрелис нельзя применять в качестве монотерапии, вследствие высокой вероятности повышения резистентности без проведения комбинированного антивирусного лечения гепатита С. Неизвестно, какой эффект окажет применение препарата Виктрелис на активность впоследствии назначенных ингибиторов протеаз вируса гепатита С, включая повторное применение препарата Виктрелис.
Применение у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией
Безопасность и эффективность применения препарата Виктрелис в качестве монотерапии или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом гепатита С, не установлены. Клинические исследования продолжаются. Данные относительно лекарственного взаимодействия с антиретровирусными препаратами у здоровых пациентов представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие с другими лекарственными средствами" (см. Таблицу 2).
Применение у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В
Не изучались безопасность и эффективность применения препарата Виктрелис в качестве монотерапии или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и вирусом гепатита С.
Применение у пациентов после пересадки органа
Не изучались безопасность и эффективность применения препарата Виктрелис в качестве монотерапии или в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов после пересадки печени или другого органа. Данные относительно лекарственного взаимодействия с иммунодепрессантами представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие" (см. Таблицу 2).
Применение у пациентов с генотипом вируса гепатита С отличным от генотипа 1
Безопасность и эффективность применения препарата Виктрелис в качестве монотерапии или в комбинации с пэинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С, вызванного вирусом с генотипом, отличным от генотипа 1, не установлены.
Применение у пациентов с неэффективным предшествующим лечением ингибиторами протеазы вируса гепатита С
Не изучались безопасность и эффективность применения препарата Виктрелис в качестве монотерапии или в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов с неэффективным предшествующим лечением препаратом Виктрелис или другими ингибиторами протеаз вируса гепатита С.
Мощные индукторы CYP3
Одновременное применение препарата Виктрелис и мощных индукторов CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) не рекомендовано.
Применение у пациентов с редкими наследственными нарушениями
Виктрелис содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы lapp или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя применять этот препарат.
Проаритмическое действие
Имеющиеся данные подтверждают необходимость соблюдения мер предосторожности в отношении пациентов с повышенным риском пролонгации интервала QT (врожденный удлиненный интервал QT, гипокалиемия).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Комбинированное применение препарата Виктрелис, пегинтерферона альфа и рибавирина у некоторых пациентов может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать, что сообщалось об усталости, головокружении, обмороке, изменениях АД и нечеткости зрения.
Здоровые добровольцы принимали препарат в суточной дозе 3600 мг на протяжении 5 дней, что не сопровождалось неблагоприятными симптоматическими эффектами. Специфического антидота при передозировке препаратом Виктрелис нет. Лечение передозировки препарата Виктрелис должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Виктрелис является сильным ингибитором CYP3A4/5. Препараты, метаболизирующиеся преимущественно посредством CYP3A4/5, могут иметь повышенную экспозицию при применении с препаратом Виктрелис, который может усиливать или пролонгировать их терапевтические и побочные реакции (см. Таблицу 2). Виктрелис не ингибирует и не индуцирует другие ферменты CYP450.
В исследовании взаимодействий, проводившемся с применением дигоксина, Виктрелис демонстрировал ограниченный потенциал ингибирования Р-гликопротеина при клинически значимых концентрациях (см. таблицу 2).
Боцепревир in vitro является субстратом для Р-гликопротеина и белка устойчивости рака молочной железы. Существует возможность, что ингибиторы этих переносчиков будут повышать концентрации боцепревира; клинические последствия этих взаимодействий неизвестны.
Виктрелис частично метаболизируется посредством CYP3A4/5. Одновременное применение препарата Виктрелис с препаратами, которые индуцируют CYP3A4/5, может повышать или снижать экспозицию препарата Виктрелис.
Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан, когда назначается одновременно с препаратами, клиренс которых зависит от CYP3A4/5 и повышение концентраций которых в плазме крови ассоциировано с серьезными и угрожающими жизни побочными реакциями. К таким препаратам относятся перорально применяемые мидазолам и триазолам, бепридил, пимозид, люмефантрин, халофантрин, ингибиторы тирозинкиназы, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин).
Боцепревир преимущественно метаболизируется посредством альдокеторедуктазы. В исследованиях по изучению взаимодействия лекарственных средств, проводимых с ингибиторами альдокеторедуктазы дифлунисалом и ибупрофеном, экспозиция боцепревира не усиливалась до клинически значимых величин. Виктрелис можно назначать одновременно с ингибиторами альдокеторедуктазы.
Одновременное применение препарата Виктрелис с рифампицином или противосудорожными препаратами (такими как фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин) может значительно снижать экспозицию препарата Виктрелис в плазме крови. Поскольку информации о данном взаимодействии нет, комбинированное применение боцепревира с этими препаратами не рекомендовано. Следует соблюдать меры предосторожности при назначении препаратов, пролонгирующих интервал QT, таких как амиодарон, хинидин, метадон, пентамидин и некоторые нейролептики.
| Препараты по терапевтическому действию | Взаимодействие* (постулируемый механизм действия, если известен) |
Рекомендации относительно одновременного применения |
| Антиаритмические препараты | ||
| Дигоксин (дигоксин 0.25 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | дигоксин AUC ↑ 19% дигоксин Cmax ↑ 18% |
Коррекция дигоксина и препарата Виктрелис не рекомендована. Состояние пациентов, получающих дигоксин, следует надлежащим образом контролировать. |
| Противомикробные препараты | ||
| Противовирусные препараты | ||
| Пэгинтерферон альфа-2b (пэгинтерферон альфа-2b 1.5 мкг/кг п/к 1 раз в неделю + Виктрелис 400 мг 3 раза/сут | боцепревир AUC** ↔ боцепревир Cmax ↓ 12% боцепревир Cmin н/прим. пэгинтерферон альфа-2b AUC ↓ 1%1),2) пэгинтерферон альфа-2b Cmax н/прим. |
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Виктрелис или пэгинтерферона альфа-2b. |
| Антибиотики | ||
| Кларитромицин (в комбинации с дифлунизалом) (кларитромицин 500 мг 3 раза/сут + 500 мг 2 раза/сут + Виктрелис 400 мг 2 раза/сут) | боцепревир AUC ↑ 21% боцепревир Cmax ↑ 36% боцепревир Cmin ↓ 15% |
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Виктрелис в комбинации с кларитромицином или кларитромицином+дифлунизал. |
| Противогрибковые препараты | ||
| Кетоконазол (кетоконазол 400 мг 2 раза/сут + Виктрелис 400 мг разовая доза) | боцепревир AUC ↑ 131% боцепревир Cmax ↑ 41% боцепревир Cmin не прим. (CYP3А4/5 ингибирование и/или ингибирование Р-гликопротеина) |
Следует соблюдать меры предосторожности при комбинированном применении боцепревира с кетоконазолом или противогрибковыми препаратами группы азолов (итраконазол, посаконазол, вориконазол). |
| Итраконазол, посаконазол, вориконазол |
Не изучалось. | |
| Антиретровирусные препараты | ||
| Ингибиторы интегразы ВИЧ | ||
| Ралтегравир (ралтегравир 400 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | ралтегравир AUC ↑ 4%*** ралтегравир Cmax ↑ 11% ралтегравир С12 ч ↓ 25% |
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Виктрелис или ралтегравира. |
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ | ||
| Тенофовир (тенофовир 300 мг/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↑ 8%** боцепревир Cmax ↑ 5% боцепревир Сmin ↑ 8% тенофовир AUC ↑ 5% тенофовир Cmax ↑ 32% |
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Виктрелис или тенофовира. |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ | ||
| Эфавиренз (эфавиренз 600 мг/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 19%** боцепревир Cmax ↓ 8% боцепревир Сmin ↓ 44% эфавиренз AUC ↑ 20% эфавиренз Cmax ↑ 11% (CYP 3A4 индукция - влияние на боцепревир) |
При назначении с эфавирензом Сmin препарата Виктрелис в плазме крови снижалась. Клиническая значимость наблюдаемого снижения Сmin препарата Виктрелис в плазме крови полностью не установлена. |
| Этравирин (этравирин 200 мг каждые 12 ч + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↑ 10% боцепревир Cmax ↑ 10% боцепревир С8 ч ↓ 12% этравирин AUC ↓ 23% этавирин Cmax ↓ 24% этравирин Сmin ↓ 29% |
Клиническое значение таких снижений фармакокинетических показателей этравирина непосредственно не оценивалось. |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) | ||
| Атазанавир/ритонавир (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 5% боцепревир Cmax ↓ 7% боцепревир Cmin ↓ 18% атазанавир AUC ↓ 35% атазанавир Cmax ↓ 25% атазанавир Сmin ↓ 49% ритонавир AUC ↓ 36% ритонавир Cmax ↓ 27% ритонавир Cmin ↓ 45% |
Не рекомендовано одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Виктрелис. |
| Дарунавир/ритонавир (дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 32% боцепревир Cmax ↓ 25% боцепревир Cmin ↓ 35% дарунавир AUC ↓ 44% дарунавир Cmax ↓ 36% дарунавир Cmin ↓ 59% ритонавир AUC ↓ 27% ритонавир Cmax ↓ 13% ритонавир Cmin ↓ 45% |
Не рекомендовано одновременное применение дарунавира/ритонавира и препарата Виктрелис. |
| Лопинавир/ритонавир (лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 45% боцепревир Cmax ↓ 50% боцепревир Cmin ↓ 57% лопинавир AUC ↓ 34% лопинавир Cmax ↓ 30% лопинавир Cmin ↓ 43% ритонавир AUC ↓ 22% ритонавир Cmax ↓ 12% ритонавир Cmin ↓ 42% |
Не рекомендовано одновременное применение лопинавира/ритонавира и препарата Виктрелис. |
| Ритонавир (ритонавир 100 мг/сут + Виктрелис 400 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 19% боцепревир Cmax ↓ 27% боцепревир Cmin ↑ 4% (CYP3A4/5 ингибирование) |
Если боцепревир применяется только с ритонавиром, снижаются концентрации боцепревира. |
| Анальгетики | ||
| Наркотические анальгетики/Опиоидная зависимость | ||
| Бупренорфин/налоксон (бупренорфин/налоксон 8/2-24/6 мг/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 12%**** боцепревир Сmах ↓ 18%**** боцепревир Cmin ↓ 5%**** бупренорфин AUC ↑ 19% бупренорфин Сmах ↑ 18% бупренорфин Cmin ↑ 31% налоксон AUC ↑ 33 налоксон Cmax ↑ 9% |
Коррекция дозы бупренорфина/налоксона или препарата Виктрелис не рекомендована. |
| Метадон (метадон 20-150 мг/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 20%**** боцепревир Cmax ↓ 38%**** боцепревир Cmin ↑ 3%**** R-метадон AUC ↓ 15% R-метадон Cmax ↓ 10% R-метадон Cmin ↓ 19% S-метадон AUC ↓ 22% S-метадон Cmax ↓ 17% S-метадон Cmin ↓ 26% (CYP3A4/5 ингибирование) |
Коррекция дозы метадона или препарата Виктрелис не рекомендована. Отдельным пациентам может требоваться дополнительная титрация дозы метадона вначале или в конце применения препарата Виктрелис (для обеспечения клинического эффекта метадона). |
| Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) | ||
| Дифлунисал (дифлунисал 250 мг 2 раза/сут + Виктрелис 800 мг 2-3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 4% боцепревир Cmax ↓ 14% боцепревир Cmin ↑ 31% |
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Виктрелис или дифлунисала. |
| Ибупрофен (ибупрофен 600 мг 3 раза/сут + Виктрелис 400 мг разовая доза) | боцепревир AUC ↑ 4% боцепревир Cmax ↑ 6% боцепревир Cmin не прим. |
Нет необходимости в коррекции дозы препарата Виктрелис или ибупрофена. |
| Пероральные контрацептивы | ||
| Дроспиренон/этинилэстрадиол (дроспиренон 3 мг/сут + этинилэстрадиол 20 мкг/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | дроспиренон AUC ↑ 99% дроспиренон Cmax ↑ 57% этинилэстрадиол AUC ↓ 24% этинилэстрадиол Cmax ↔ (дроспиренон - ингибирование CYP3A4/5) |
Следует соблюдать меры предосторожности у пациентов с состояниями, предрасполагающими к развитию гиперкалиемии, или у пациентов, применяющих калийсберегающие диуретики. Для этих пациентов следует рассмотреть варианты альтернативных контрацептивов. |
| Норэтиндрон3)/этинилэстрадиол (норэтиндрон 1 мг/сут + этинилэстрадиол 35 мкг/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | норэтиндрон AUC0-24ч ↓ 4% норэтиндрон Cmax ↓ 17% этинилэстрадиол AUC0-24ч ↓ 26% этинилэстрадиол Cmax ↓ 21% |
Концентрация этинилэстрадиола снизилась в присутствии боцепревира. Уровни сывороточного прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) показывают, что овуляция была подавлена при совместном введении этинилэстрадиола/норэтиндрона с препаратом Виктрелис. Одновременное применение препарата Виктрелис с этинилэстрадиолом/норэтиндроном вряд ли изменит эффективность этого комбинированного орального контрацептива. |
| Ингибиторы протонной помпы | ||
| Омепразол (омепразол 40 мг/сут + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 8%** боцепревир Cmax ↓ 6% боцепревир C8 ч ↑ 17% омепразол AUC ↑ 6%** омепразол Сmах ↑ 3% омепразол C8 ч ↑ 12% |
Коррекция дозы омепразола или препарата Виктрелис не рекомендована. |
| Седативные препараты | ||
| Мидазолам (пероральное применение) (4 мг разовая доза для перорального приема + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | мидазолам AUC ↑ 430% мидазолам Сmах ↑ 177% (ингибирование СYР3А4/5) |
Пероральное применение мидазолама и триазолама одновременно с препаратом Виктрелис противопоказано. |
| Триазолам (пероральное применение) | Взаимодействие не изучалось (ингибирование CYP3A4/5) | |
| Алпразолам, мидазолам, триазолам (в/в введение) | Взаимодействие не изучалось (ингибирование CYP3A4/5) | На протяжении одновременного применения препарата Виктрелис и в/в бензодиазепинов (алпразолам, мидазолам, триазолам) следует осуществлять тщательное клиническое наблюдение в связи с возможными угнетением дыхания и/или пролонгированным седативным действием. Следует рассмотреть вопрос о коррекции бензодиазепина. |
| Антидепрессанты | ||
| Эсциталопрам (эсциталопрам 10 мг разовая доза + препарат Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 9% боцепревир Cmax ↑ 2% эсциталопрам AUC ↓ 21% эсциталопрам Сmах ↓ 19% |
Экспозиция эсциталопрама несколько снижается при одновременном применении с препаратом Виктрелис. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (такие как эсциталопрам) имеют широкий терапевтический индекс, но может понадобиться коррекция их дозы при одновременном применении с препаратом Виктрелис. |
| Кортикостероиды | ||
| Преднизон (преднизон 40 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | преднизон AUC ↑ 22% преднизон Сmах ↓ 1% преднизолон AUC ↑ 37% преднизолон Сmах ↑ 16% |
Нет необходимости в коррекции дозы при одновременном применении с препаратом Виктрелис. Состояние пациентов, получающих преднизон и Виктрелис, следует контролировать. |
| Иммунодепрессанты | ||
| Циклоспорин (циклоспорин 100 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг разовая доза) (циклоспорин 100 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут, многократная доза) |
боцепревир AUC ↑ 16% боцепревир Cmax ↑ 8% циклоспорин AUC ↑ 168% циклоспорин Cmax ↑ 101% (CYP3A4/5 ингибирование - влияние на циклоспорин) |
Следует предусмотреть коррекцию дозы циклоспорина при применении с препаратом Виктрелис, руководствуясь результатами регулярного мониторинга концентраций циклоспорина в крови, частой оценкой состояния функции почек и побочных реакций, связанных с применением циклоспорина. |
| Такролимус (такролимус 0.5 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг разовая доза) (такролимус 0.5 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут, многократная доза) |
боцепревир AUC ↔ боцепревир Cmax ↓ 3% такролимус AUC ↑ 1610% такролимус Cmax ↑ 890% (CYP3A4/5 ингибирование - влияние на такролимус) |
Одновременное применение препарата Виктрелис с такролимусом требует значительного снижения дозы и удлинения интервала между приемом доз такролимуса, с проведением регулярного мониторинга концентраций такролимуса в крови и частой оценкой состояния функции почек и побочных реакций, связанных с применением такролимуса. |
| Сиролимус | Взаимодействие не изучалось. | Ожидается, что концентрации сиролимуса в крови будут значительно повышаться при применении с препаратом Виктрелис. Рекомендовано регулярно контролировать концентрации сиролимуса в крови. |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
| Аторвастатин (аторвастатин 40 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 5% боцепревир Cmax ↑ 4% аторвастатин AUC ↑ 130% аторвастатин Cmax ↑ 166% (CYP3A4/5 и ОАТРВ1 ингибирование) |
Экспозиция аторвастатина усиливалась при одновременном применении с препаратом Виктрелис. При одновременном применении с препаратом Виктрелис, аторвастатин следует назначать в минимально возможной эффективной дозе, но не превышая суточную дозу 40 мг. |
| Правастатин (правастатин 40 мг разовая доза + Виктрелис 800 мг 3 раза/сут) | боцепревир AUC ↓ 6% боцепревир Сmах ↓ 7% правастатин AUC ↑ 63% правастатин Cmax ↑ 49% (ОАТРВ1 ингибирование) |
При одновременном применении правастатина и препарата Виктрелис усиливается экспозиция правастатина.При одновременном применении с препаратом Виктрелис лечение правастатином следует начинать в рекомендованных дозах. Необходимо часто проводить клинический мониторинг |
* - взаимодействие препарата Виктрелис с другими медицинскими препаратами (изменение в среднем соотношении оценки фармакокинетических показателей препарата Виктрелис в комбинации с одновременно применяемым препаратом/только Виктрелис): ↓ - снижение средней оценки соотношения; ↑ - повышение средней оценки соотношения; ↔ - изменения отсутствуют.
** - 0-8 ч.
*** - 0-12 ч.
**** - по сравнению с историческим контролем.
1) 0-168 ч.
2) показатель AUC для объединенной когорты 200 мг и 400 мг.
3) норэтистерон - это альтернативное название норэтиндрона.
Препарат следует хранить в холодильнике (от 2° до 8°С) в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Разрешено хранение при температуре не выше 30°С в течение не более 3 месяцев. После окончания 3-месячного периода препарат следует утилизовать. Хранить в недоступном для детей месте.
Представительство АО "Merck Sharp & Dohme IDEA Inc."
в Республике Беларусь
220114 Минск, Независимости пр-т 117а, эт. 11
Тел.: (375-17) 268-86-02, 268-86-04
Факс: (375-17) 268-86-03
