ВИРАМУН
(Boehringer Ingelheim International, GmbH, Германия)
НЕВИВИР
(ФАРМАТЕХ, ЗАО, Республика Беларусь)
НЕВИРПИН
(ФАРМАСИНТЕЗ, ОАО, Россия)
таб. 200 мг: 60 шт.Таблетки овальные, двояковыпуклые, белого цвета, с обозначениями "54" и "193", разделенными риской, с одной стороны и маркировкой в виде символа компании - с другой стороны таблетки.
| 1 таб. | |
| невирапин | 200 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, повидон К25, натрия крахмала гликолат (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы(ННИОТ) ВИЧ-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка этого фермента. Активность невирапина неконкурирует с трифосфатами матрицы и линуклеозидов. Невирапин неингибирует обратнуют ранскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы α, β, γ или δ).
В клинических исследованиях ВИРАМУН ассоциировался с увеличением холестерина липопротеинов высокой плотности, а также с улучшением соотношения общего уровня холестерина с уровнем липопротеинов высокой плотности, что приводит к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в отсутствии исследований по изменению риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ВИЧ приприеме ВИРАМУНА, клиническое значение этих данных неизвестно. При выборе антиретровирусных препаратов прежде всего следует руководствоваться их противовирусной эффективностью.
Чувствительность ВИЧ in vitro:
Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. В последних исследованиях на лимфоцитах пуповинной крови человека и 293 клетках первичной почки человека значения ЕС50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.
Невирапин проявлял антивирусное действие in vitro в отношении изолятов ВИЧ-1 группы М из А, В, С, D, F, G и Н, а также циркулирующих рекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (среднее значение ЕС50 составляло 63 нмоль). Невирапин не проявлял антивирусное действие in vitro в отношении изолятов группы ОВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Невирапин в комбинации с эфавирензом продемонстрировал сильное противовирусное (ВИЧ-1) действие in vitro, усиливал действие ингибитора протеазы ритонавира или ингибитора слияния энфувиртида. Активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, саквинавиромитипранавиром, а также нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином, была аддитивной или синергичной.
Активность в отношении ВИЧ-1 невирапина подавлялась in vitro адефовиром (препарат против вируса гепатита В) и рибавирином (препарат против вируса гепатита С).
Снижение чувствительности к невирапину:
In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (в 100-250 раз) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RTВИЧ-1 в181 и/или106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, не изменялось.
В исследованиях фаз I/II в течение от 1 до ≥12 недель наблюдались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, выделенных у пациентов, получавших ВИРАМУН (n=24) или ВИРАМУН в комбинации с зидовудином (n=14). После монотерапии ВИРАМУНОМ в течение 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 пациентов. У некоторых пациентов (самое ранее - через 2 недели после начала терапии) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, в 103, 106, 108, 181, 188 и 190 аминокислотных позициях.
К восьмой неделе монотерапии препаратом ВИРАМУН у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. У 19 из 24 (80%) пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, не зависимо от дозы.
Генотипический анализ пациентов, не получавших антиретровирусное лечение, с вирусологическим рецидивом (n=71) после приема невирапина один раз в день (n=25) или два раза в день (n=46) в комбинации с ламивудином и ставудином(исследование 2NN) в течение 48 недель показал, что изоляты от 8/25 и 23/46 пациентов соответственно имели одну или несколько мутации, ассоциированных с устойчивостью к ННИОТ: Y181C, К101Е, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L и M230L.
Генотипический анализ также проводился на изолятах 86 пациентов, не принимавших ранее антиретровирусных препаратов, прекративших участие в исследовании VERxVE (1100.1486) после вирусологической не удачи (рецидив, частичная ответная реакция), или в связи с нежелательными явлениями после приема препарата, или у которых во время исследования наблюдалось кратковременное увеличение вирусной нагрузки. Анализ образцов этих пациентов, принимавших ВИРАМУН два раза в день в комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином, показал, что изоляты 50 пациентов содержали мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину. Из 50 пациентов у 28 снизилась чувствительность к эфавирензу, а у 39 - к этравирину (чаще всего развивалась мутация Y181C). Наблюдаемые мутации были характерны для схемы лечения с невирапином.
Снижение чувствительности в исследованиях приема ВИРАМУНА для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку:
Мутации, обусловливающие устойчивость к невирапину, были обнаружены у 19% женщин в течение 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%).
При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 женщин (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 недель).
Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n=7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были.
В исследовании, в котором женщины, принявшие однократную дозу ВИРАМУНА для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, в дальнейшем принимали ВИРАМУН в комбинации с другими антиретровирусными средствами. У 24% наблюдалась вирусологическая неудача; также как и у 38% женщин с выявленной первоначальной ВИЧ-1 резистентностью к ВИРАМУНУ.
Проводилось исследование, в котором новорожденные от ВИЧ-инфицированных матерей получали либо плацебо, либо однократную дозу невирапина. После этого 30 ВИЧ-инфицированных новорожденных, 15 из которых вводился плацебо и 15 - невирапин, проходили лечение невирапином в комбинации с другими антиретровирусными средствами. Через 6 месяцев терапии невирапином в комбинации с другими антиретровирусными средствами вирусологическая неудача наблюдалось гораздо чаще у детей, которым ранее вводилась однократная доза невирапина (10 из 15), чем у детей, получивших при рождении плацебо (1 из 15).
Комбинация другого антиретровирусного препарата с однократной дозой невирапина снижает уменьшение чувствительности к невирапину.
Перекрестнаяустойчивость:
В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна в следствие различий вовлекаемых ферментов - «мишеней». Перекрестная устойчивость к делавирдину и эфавирензу может возникать после вирусологической неудачи при приеме невирапина.
В зависимости от результатов проверки устойчивости может быть назначен режим лечения с этравирином.
Невирапин не следует применять в качестве монотерапии для лечения ВИЧ или добавлять в неэффективную схему лечения. Каки при приеме всех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентные вирусы появляются быстро, когда невирапином назначается как монотерапия.
Выбор новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с невирапином должен учитывать возможность перекрестной устойчивости.
Взрослые
После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%). Абсолютная биодоступность у 12 здоровых взрослых после приема одной дозы составляла 93±9% (среднее ± СО) для таблеток 50 мг и 91±8% для перорального раствора. Сmах после приема однократной дозы 200 мг невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль).
После многократного применения препарата в диапазоне доз 200-400 мг/сут. наблюдалось линейное увеличение Сmах невирапина в плазме крови. Минимальная равновесная концентрация невирапина 4.5±1.9 мкг/мл (17±7 мкмоль) (n= 242) достигались при приеме 400 мг/сут.
Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент(например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.
Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым кажущийся Vd невирапина составлял1.21±0.09 л/кг, что дает основание полагать, что невирапин имеет широкое распределение в организме человека. Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45% (±5%) от концентрации в плазме крови; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.
Исследования in vivo на человеке и исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что невирапин активно биотрансформируется в печени при участии изоферменто в системы цитохрома Р450 (реакцияокисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Исследования in vitro продемонстрировали, что процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.
В исследованиях массового баланса/экскреций у восьми здоровых добровольцев мужского пола с приведением в стабильное состояние дозированным приемом невирапина по 200 мгдважды в день с последующей однократной дозой 50 мг14С-невирапина около 91.4±10.5% изотопно меченной дозы выводилось с мочой (81.3±11.1%), с калом – 10.1±1.5%. Больше 80% радиоактивности в моче приходилось на конъюгацию с глюкуронидами гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и выведение с мочой представляют основной путь биотрансформации невирапина и его выведения. Только небольшая доля (< 5%) радиоактивности в моче(соответствовавшая < 3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.
Было показано, что невирапин способен индуцировать изоферменты системы цитохрома Р450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 мг 2 раза/сут. в течение 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного Т1/2 с 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 мг/сут.
Пол: в многонациональном 2NN исследовании проводилось изучение фармакокинетики на 1077 пациентах, из которых 391 были женщины. У женщин клиренс невирапина был ниже на 13.8% по сравнению с мужчинами. Данное отличие не является клинически существенным. Так как ни масса тела, ни индекс массы тела не влияют на клиренс невирапина, разница в зависимости от пола не может быть объяснена массой тела.
Фармакокинетические параметры невирапина у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, по-видимому, не меняются в зависимости от возраста (в интервале1868 лет) или этнической принадлежности (негроидная, латиноамериканская, европеоидная). Данная информация получена из обобщенных данных по нескольким клиническим испытаниям.
Почечная дисфункция: проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема ВИРАМУНА у 23 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин.), средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин.) и тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин.), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у 8 пациентов с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин.). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики невирапина.
Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUC невирапинана 43.5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме крови. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. С другой стороны, пациенты, КК у которых составляет более 20 мл/мин, не требуют подбора доз ВИРАМУНА.
Дисфункция печени: проводилось исследование при равновесной концентрации с участием 46 пациентов с фиброзом печени легкой, средней и тяжелой степени. Пациенты проходили лечение антиретровирусными препаратами, в т.ч. принимали ВИРАМУН таблетки 200 мг 2 раза в день в течение минимально 6 недель до забора анализов для анализа фармакокинетических параметров. Средняя продолжительность терапии составляла 3.4 года. По результатам данного исследования фармакокинетика невирапина и 5 метаболитов при многократном приеме препарата неизменялась.
Однако у около15% пациентов с фиброзом печени минимальные концентрации невирапина составляли 9.000 нг/мл(в 2 раза больше обычных средних минимальных концентраций). Пациенты с нарушениями функции печени должны тщательно наблюдаться на появление признаков токсического действия препарата.
В исследовании фармакокинетики при приеме однократной дозы 200 мг ВИРАМУНА таблеток на ВИЧ-отрицательных пациентах с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, наблюдалось значительное увеличение AUC невирапина у одного пациента с асцитом, что позволяет предположить, что пациенты с ухудшающейся функцией печени и асцитом могут накапливать невирапин в системе кровообращения.
В связи с тем, что невирапин вызывает собственный метаболизм при многократном применении, исследование с однократной дозой может не отражать влияния нарушения функции печени на фармакокинетику при многократном приеме препарата.
Дети
Данные по фармакокинетике невирапина были получены из двух основных источников: испытание в течение 48 недель в Южной Африке, в котором принимали участие 123 ВИЧ-1-положительных пациента, ранее не принимавшие антиретровирусные препараты, в возрасте от 3 месяцев до16 лет; и сводный анализ пяти протоколов Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), в которых участвовали 495 пациента в возрасте от 14 дней до 19 лет.
Результаты испытания в течение 48 недель в Южной Африке подтвердили, что дозы невирапина 4/7 мг/кг и150 мг/м2 хорошо переносятся, являются эффективными при лечении пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты. На 48-й неделе в группах с обеими дозировками отмечалось значительное улучшение числа (%) CD4+ клеток. Более того, оба режима дозирования были эффективными для сокращения вирусной нагрузки. В данном исследовании не было выявлено неожиданных данных по безопасности.
Данные по фармакокинетике для 33 пациентов (в возрасте 0.77-13.7 лет) при интенсивном отборе образцов для анализа продемонстрировали, что после перорального приема клиренс невирапина увеличивался с увеличением возраста в соответствии с увеличением площади поверхности тела. Доза невирапина150 мг/м2 два раза в день(после двухнедельного первоначального периода приема 150 мг/м2 один раз в день) являлась средним геометрическим или средней минимальной концентрацией невирапина от 4 до 6 мкг/мл. Наблюдаемые минимальные концентрации невирапина были сопоставимы для двух режимов дозирования.
Сводный анализ протоколов PACTG позволил провести оценку детей в возрасте менее 3 месяцев (n=17), участвовавших в этих исследованиях. Полученные концентрации невирапина в плазме крови были в пределах интервала, наблюдаемого у взрослых и детей старшего возраста, но более существенно отличались внутри группы, особенно у двухмесячных детей.
Лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых, подростков и детей. При монотерапии ВИРАМУНОМ быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса, поэтому ВИРАМУН обязательно должен применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами.
Взрослые:
Рекомендуемая доза ВИРАМУНА - одна таблетка 200 мг в день в течение первых 14 дней (установлено, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 мг (одна таблетка) два раза в
день в комбинации, по крайней мере, с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. ВИРАМУН может приниматься независимо от приема пищи. В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.
Дети:
Суточная доза не должна превышать 400 мг. Доза ВИРАМУНА может назначаться детям в соответствии либо с их площадью поверхности тела, либо массой тела
При использовании показателя площади поверхности тела согласно формуле Мостеллера рекомендованная суточная доза для детей любого возраста составляет 150 мг/м2 1 раз/сут. в течение 14 дней, а затем дозу увеличивают до 150 мг/м2 2 раза/сут.
Объем ВИРАМУНА суспензии (50 мг/5 мл) для детей исходя из дозы 150 мг/м2 площади поверхности тела:
| Площадь поверхности тела (м2) | Объем (мл) |
| 0.08-0.25 | 2.5 |
| 0.25-0.42 | 5 |
| 0.42-0.58 | 7.5 |
| 0.58-0.75 | 10 |
| 0.75-0.92 | 12.5 |
| 0.92-1.08 | 15 |
| 1.08-1.25 | 17.5 |
| 1.25+ | 20 |
Формула Мостеллера: площадь поверхности тела (м2) = корень квадратный((рост(см) х масса тела (кг)):3600))
Исходя из массы тела рекомендуемая пероральная доза ВИРАМУНА детям до 8 лет составляет 4 мг/кг 1 раз/сут. в течение 14 дней, затем 7 мг/кг 2 раза/сут. Детям в возрасте 8 лет и старше рекомендуется доза 4 мг/кг 1 раз/сут. в течение 14 дней недель, а затем 4 мг/кг 2 раза/сут.
Расчет объема ВИРАМУНА суспензии (50 мг/5 мл) для детей после первоначального 14-дневного периода:
| Масса тела (кг) для детей в возрасте до 8 лет (доза 7 мг/кг) | Масса тела (кг) для детей в возрасте 8 лет и старше(доза 4 мг/кг) | Объем(мл) |
| 1.79-5.36 | 3.13-9.38 | 2.5 |
| 5.36-8.93 | 9.38-15.63 | 5 |
| 8.93-12.50 | 15.63-21.88 | 7.5 |
| 12.50-16.07 | 21.88-28.12 | 10 |
| 16.07-19.64 | 28.12-34.37 | 12.5 |
| 19.64-23.21 | 34.37-40.62 | 15 |
| 23.21-26.79 | 40.62-46.88 | 17.5 |
| 26.79+ | 46.88+ | 20 |
Согласно исследованиям у детей (n=17) в возрасте до 3-х месяцев концентрация невирапина в плазме крови соответствовали концентрациям у взрослых и других детей, однако наблюдалась большая вариабельность между пациентами, в особенности у детей в возрасте двух месяцев.
Особые группы пациентов:
Почечная дисфункция: Пациентам с почечной дисфункцией после каждого сеанса диализа рекомендуется дополнительно принимать ВИРАМУН таблетки в дозе 200 мг. Пациентам с КК более 20 мл/мин. изменений дозирования ВИРАМУНА не требуется.
Дисфункцияпечени: ВИРАМУН не должен назначаться пациентам с тяжелой дисфункцией печени. Пациентам с дисфункцией печени умеренной степени корректировка дозы не требуется.
Пожилые пациенты:
Специальные исследования ВИРАМУНА для пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились.
Дети:
ВИРАМУН таблетки 200 мг в вышеописанной дозировке рекомендуется для детей с массой тела более 50 кг или площадью поверхности тела более 1.25 м2, рассчитанной согласно формуле Мостеллера. Детям с массой тела менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1.25 м2, рекомендуется назначать ВИРАМУН суспензию.
Общие рекомендации:
Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать ВИРАМУН ежедневно согласно назначению врача. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу.
До начала приема ВИРАМУНА и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в т.ч. исследования функции печени.
Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут. наблюдается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Препарат в дозе 200 мг/сут. не следует принимать более 28 дней, в таком случае следует назначать альтернативную антиретровирусную терапию.
Пациенты, прервавшие прием ВИРАМУНА на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны начать с первоначального двухнедельного периода.
Взрослые:
Кроме сыпи и отклонений от нормы результатов функциональных тестов печени, самыми распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией ВИРАМУНОМ во всех клинических испытаниях были тошнота, утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгии. В очень редких случаях прием ВИРАМУНА может вызывать анемию и нейтропению. В редких случаях у пациентов, получавших ВИРАМУН в составе режимов терапии, сообщалось об артралгиях, как единственном нежелательном явлении.
Опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (лихорадка, артралгии, миалгииилимфаденопатия) и симптомами поражения внутренних органов (гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения.
Дерматологические реакции
Наиболее частым клиническим признаком токсичности ВИРАМУНА является сыпь. Серьезные или опасные для жизни кожные реакции встречаются примерно в 2% (см. таблицу 1). Они включают синдром Стивенса-Джонсона и, реже, токсический эпидермальный некролиз, которые возникают чаще всего в течение первых 6 недель терапии. Суммарная частота развития синдрома Стивенса-Джонсона по данным, клинических исследований составляет 0.3%.
Сыпь возникает изолированно или в составе синдрома гиперчувствительности, характеризующегося общими симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Сообщалось о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.
Таблица 1: Риск сыпи (%) в контролируемых плацебо испытаниях1,2 на взрослых в течение 52 недель лечения3 - независимо от причины
| Вирамун | Плацебо | |
| n=1374 | n=1331 | |
| % | % | |
| Сыпьвсехстепеней4 | 24.0 | 14.9 |
| Степень3 или44 | 1.7 | 0.2 |
1 Испытание 1090: лечение на фоне включало ЗТС для всех пациентов и комбинации NRTI и PI
2 Испытания 1037, 1038 и 1046: фоновое лечение включало ZDV и ZDV+ddl; ВИРАМУН для нескольких больных как монотерапию
3 % на основании вероятностных оценок Каплана-Мейера
4 система степеней NCI
Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макуло-папулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь (любой степени выраженности) чаще всего развивается в первые 6 недель лечения.
Побочные реакции со стороны печени
Среди изменений лабораторных показателей наиболее часто наблюдается повышение показателей функции печени, включая АЛТ, ACT, ГГТ, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего отмечается бессимптомное повышение ГГТ. Сообщалось о случаях желтухи. У пациентов, принимавших невирапин в ходе клинических исследований, сообщалось о случаях гепатита, значительной и угрожающей жизни гепатотоксичности, а также фатального фульминантного гепатита. По данным клинических исследований ВИРАМУНА таблеток, риск клинических реакций со стороны печени у пациентов, принимавших ВИРАМУН, к 1 году лечения примерно в 2 раза превышал такой риск при применении плацебо.
Критическим периодом, который требует тщательного контроля, являются первые 18 недель лечения. Наибольший риск развития реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Однако этот риск сохраняется и в последующем, поэтому частый контроль должен продолжаться в ходе всего периода лечения.
Клинический выраженный гепатит может быть изолированным или сопровождаться сыпью и/или общими симптомами.
Дети:
Безопасность оценивалась у 361 ВИЧ-1-инфицированного ребенка в возрасте от 3 дней до 19 лет. Большинство этих пациентов получали ВИРАМУН в комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудин + диданозин (2 исследования). В открытом исследовании BI 882 (ACTG 180) пациенты наблюдались в среднем на протяжении 33.9 месяцев (от 6.8 месяца до 5,3 лет, включая долгосрочную фазу наблюдения в исследовании BI 892).
В исследовании ACTG 245 (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) 305 пациентов, средний возраст которых составлял 7 лет (от 10 месяцев до 19 лет), получали комбинированную терапию, в т.ч. ВИРАМУН в течение, как минимум, 48 недель в дозе 120 мг/м2 1 раз в день на протяжении двух недель, а в последующем 120 мг/м2 2 раза в день. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с ВИРАМУНОМ, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. У двух пациентов, получавших в этих исследованиях ВИРАМУН, развился синдром Стивенса-Джонсона или синдром, переходный между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. После отмены ВИРАМУНА данное осложнение у обоих пациентов проходило.
Анализ опыта применения препарата показал, что случаи анемии чаще всего отмечались у детей.
Предотвращение вертикальной передачи:
Безопасность ВИРАМУНА, применявшегося однократно в дозе 200 мг (две дозы в одном исследовании) у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в начале родов, а также новорожденным в течение первых 72 ч жизни (однократное введение суспензии в дозе 2 мг/кг (6 мг в одном исследовании)), оценивалась более чем у 950 пар (мать-ребенок) в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Наблюдение за новорожденными после применения однократной дозы продолжалось от 6 недель до 18 месяцев. В этих исследованиях установлена сходная низкая частота нежелательных явлений в группе, где применялся ВИРАМУН, и в контрольных группах. Серьезных дерматологических реакций или реакций со стороны печени, которые бы расценивались как связанные с ВИРАМУНОМ, не наблюдалось ни у матерей, ни у новорожденных.
Таким образом, при лечении препаратом ВИРАМУН можно ожидать следующие побочные действия:
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: Гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы: Сыпь с эозинофилией, общими симптомами, анафилактическая реакция, гиперчувствительность (в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница).
Со стороны нервной системы: Головная боль.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: Диарея, боль в животе, тошнота, рвота.
Со стороны печени: Гепатит (в т.ч. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность), фульминантный гепатит (может быть фатальным), желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: Сыпь, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (может быть фатальным), ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: Артралгия, миалгия.
Общие заболевания и местные реакции: Пирексия, утомляемость.
Со стороны лабораторных анализов: Изменения показателей функции печени (увеличение аланинаминотрансферазы, трансаминаз, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, ферменты печени; гипертрансаминаземия).
ВИРАМУН противопоказан пациентам с клинически значимой повышенной чувствительностью к активному ингредиенту или любому другому компоненту препарата.
ВИРАМУН не назначают при серьезных дисфункциях печени или в случае исходного увеличения уровня ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышающего ВГН, до тех пор, пока значения АСТ/АЛТ не стабилизируются до уровня, который не превышает ВГН в 5 раз.
ВИРАМУН не следует назначать повторно пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития выраженной сыпи, в т.ч. сопровождавшейся общими симптомами, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином
ВИРАМУН не следует назначать повторно пациентам, у которых ранее в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня ACT или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.
В случае редких наследственных заболеваний, при которых может быть непереносимость какого-либо из компонентов, применение препарата противопоказано.
В связи с риском снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности невирапина травяные препараты, содержащие зверобой (hypericum perforatum), нельзя принимать одновременно с ВИРАМУНОМ.
Значительный объем информации по применению препарата беременными женщинами не содержит данных о фетотоксическом или о токсичном для новорожденных действии данного лекарственного средства.
Применение ВИРАМУНА во время беременности при необходимости может рассматриваться.
Полноценных контролируемых исследований применения ВИРАМУНА у ВИЧ-инфицированных беременных женщин не проводилось.
Имеются данные исследований, подтверждающие отсутствие взаимосвязи между врожденными дефектами и приемом ВИРАМУНА. Однако анализ принимавших ВИРАМУН в первом триместре свидетельствует об увеличении риска врожденных дефектов в два раза. О полученных результатах следует информировать пациентов.
Безопасность и эффективность ВИРАМУНА таблеток и суспензии, применяемых в исследованиях по изучению предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введении е однократной дозы в 2 мг/кг массы тела новорожденному в течение 72 ч после рождения.
Беременные женщины: у ВИЧ-1-инфицированных женщин во время родов полураспад однократной пероральной дозы невирапина 200 мг увеличен (60-70 ч), пероральный клиренс крайне изменчив (2.1±1.5 л/ч), что согласуется с физиологическим стрессом во время родов (исследования PACTG 250 [n=17] и HIVHET 006 [n=21]). Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер, поэтому прием дозы 200 мг матерями приводит к концентрации в пуповине около 100 нг/мл и к соотношению пуповинная кровь/ материнская кровь 0.84±0.19 (n=36; пределы 0.37-1.22).
При выборе метода лечения следует принимать во внимание, что гепатотоксичность более характерна для женщин с числом CD4 клеток выше 250 клеток/мм3 с обнаруживаемой в плазме РНК ВИЧ-1 (50 или более копий/мл). Данных, подтверждающих, что отсутствие увеличенного риска токсичности у женщин, начавших прием ВИРАМУНА при необнаруживаемом уровне вирусной нагрузки (менее 50 копий/мл ВИЧ-1 в плазме) и числом CD4 клеток выше 250 клеток/мм3, так же относится и к беременным женщинам, не достаточно. Беременные женщины исключались изо всех рандомизированных исследований данного вопроса, кроме того, беременные женщины были представлены в меньшем количестве в проспективных исследованиях и мета-анализах.
Новорожденные: у новорожденных после пероральной дозы суспензии невирапина 2 мг/кг в течение 72 ч после родов, родившихся от ВИЧ-1-инфицированных женщин, которые получили однократную дозу 200 мг при схватках, геометрическое среднее значение полураспада невирапина составляло 47 ч (n=36). Уровни в плазме крови сохранялись выше 100 нг/мл в течение первой недели жизни (исследования PACTG 250 [n=17] и HIVHET 006 [n=19]).
Кормящие матери: рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не кормили своих детей грудью во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ. Результаты 2 фармакокинетических исследований (ACTG 250 и HIVHET 006) продемонстрировали, что невирапин легко проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке. В исследовании ACTG 250 отбирались пробы грудного молока у 3 из 10 ВИЧ-1-инфицированных женщин после приема однократной пероральной дозы 100 мг или 200 мг невирапина (в среднем за 5.8 ч до рождения ребенка), было продемонстрировано, что среднее соотношение содержания невирапина в грудном молоке к содержанию в сыворотке крови матери составляло 76% (54-104%).
Результаты исследования HIVHET 006 (n=20) показывают, что отношение средней концентрации в грудном молоке к концентрации в плазме крови матери составляет 60.5% (25-122%) после однократной пероральной дозы невирапина 200 мг.
В соответствии с рекомендацией ВИЧ-инфицированным матерям воздерживаться от кормления грудью во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ, матери, получающие терапию ВИРАМУНОМ так же должны прекратить грудное вскармливание.
В репродуктивных токсикологических исследованиях, проводившихся на крысах, наблюдалось нарушение фертильности при дозах, эквивалентных, исходя из значения AUC, рекомендуемым клиническим дозам ВИРАМУНА. Данных о репродуктивных исследованиях на человеке нет.
Следует учитывать, что первые 18 недель лечения ВИРАМУНОМ являются критическим периодом, требующим тщательного наблюдения за пациентами с целью своевременного выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), выраженного гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатотоксических и дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии. Однако риск нарушения функции печени сохраняется и после этого периода, поэтому следует продолжать регулярное тщательное наблюдение. В начале терапии ВИРАМУНОМ риск нежелательных явлений со стороны печени выше у женщин и при высоком числе CD4 клеток (> 250/мм3 у взрослых женщин и > 400/мм3 у взрослых мужчин), если у пациента в плазме крови обнаруживается РНК ВИЧ-1 в концентрации ≥ 50 копий/мл.
В связи с тем, что в контролируемых и неконтролируемых исследованиях случаи тяжелой и угрожающей жизни гепатотоксичности наблюдались в основном у пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 в плазме крови 50 копий/мл и выше, лечение ВИРАМУНОМ не следует назначать взрослым женщинам при количестве клеток CD4 более 250 клеток/мм3, взрослым мужчинам более 400 клеток/мм3 при определяемом уровне РНК ВИЧ-1 в плазме крови, если польза не превышает риск.
В некоторых случаях дисфункция печени продолжает развиваться, несмотря на прекращение лечения.
Пациенты должны прекратить прием ВИРАМУНА при появлении признаков или симптомов гепатита, острых кожных реакций или реакций гиперчувствительности и немедленно обратиться к врачу.
ВИРАМУН не следует назначать повторно после тяжелых реакций со стороны печени, кожи или гиперчувствительности.
В течение начального 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.
Дерматологические реакции
У пациентов, получавших ВИРАМУН, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, в т.ч. со смертельным исходом. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 недель лечения. Наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи.
ВИРАМУН должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. ВИРАМУН должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов (в т.ч. при гепатите, эозинофилии, гранулоцитопении и дисфункции почек) или другими признаками поражения внутренних органов.
Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности ВИРАМУНА является сыпь. При назначении препарата должен использоваться режим дозирования, рекомендуемый для начального периода лечения, т.к. установлено, что это уменьшает частоту возникновения сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом ВИРАМУНА, возникает в первые 6 недель терапии. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций.
Пациенты, принимающие ВИРАМУН таблетки, должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Препарат в дозе 200 мг/сут. не следует принимать более 28 дней, в таком случае следует назначать альтернативную антиретровирусную терапию.
У пациентов с кожными реакциями и/или печеночной недостаточностью, вызванными приемом ВИРАМУНА, наблюдались редкие случаи рабдомиолиза.
Известно, что одновременное применение преднизона (40 мг/сут. в течение первых 14 дней приема ВИРАМУНА) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может усиливать сыпь в течение первых 6 недель терапии ВИРАМУНОМ.
К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг/сут. в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, по-видимому, больше чем у мужчин, как в случае применения ВИРАМУНА, так и терапии, не содержащей ВИРАМУН.
Пациент, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения в полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах или мышцах, общее недомогание), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение ВИРАМУНА у этих пациентов не допускается.
Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом ВИРАМУНА, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (ACT или АЛТ превышает ВГН более чем в 5 раз), ВИРАМУН следует отменить.
В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, эозинофилией, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.
Побочные реакции со стороны печени
У пациентов, принимавших ВИРАМУН, отмечались серьезные или угрожающие жизни гепатотоксические реакции, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которых необходим тщательный контроль. Наибольший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии.
Однако риск сохраняется и после этого периода, поэтому следует продолжать регулярное наблюдение в течение всего срока приема препарата. Пациентам следует сообщить, что гепатотоксические реакции являются основным проявлением токсичности ВИРАМУНА.
Пациентам с признаками или симптомами гепатита рекомендуется сразу прекратить прием ВИРАМУНА и пройти медицинское обследование, включая исследование функций печени.
О серьезной гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз ВИРАМУНА с целью постконтактной профилактики лиц, неинфицированных ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата.
Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в т.ч. и во время применения режимов, включающих ВИРАМУН, отмечается при исходном увеличении уровней ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С.
В начале приема ВИРАМУНА пациентами, не получавшими ранее лекарственной терапии, риск нежелательных явлений со стороны печени выше у женщин и при высоком числе CD4 клеток.
По данным ретроспективного анализа пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 в плазме крови 50 копий/мл и выше у женщин с числом CD4 клеток более 250 клеток/мм3, риск симптоматических нежелательных явлений со стороны печени был в 12 раз выше, чем у женщин с числом CD4 клеток менее 250 клеток/мм3 (11.0% в сравнении с 0,9%).
Повышенный риск наблюдался и у мужчин с обнаруживаемой РНК ВИЧ-1 плазме крови с числом CD4 клеток более 400 клеток/мм3 (6.3% в сравнении с 1.2% у мужчин с числом CD4 клеток менее 400 клеток/мм3).
Данный увеличенный риск токсичности, основывающийся на числе CD4 клеток, не был выявлен у пациентов с не обнаруживаемой (т.е. < 50 копий/мл) вирусной нагрузкой в плазме крови.
Контроль функции печени
При использовании ВИРАМУНА сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения ВИРАМУНА. Бессимптомное повышение ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии.
Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения ВИРАМУНОМ. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным симптомам гепатита как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.
В случае повышения ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться более часто во время регулярных клинических визитов. ВИРАМУН не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (до тех пор, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).
Если ACT или АЛТ превышают более чем в 5 раз ВГН в ходе лечения, ВИРАМУН должен быть немедленно отменен. Если уровни ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение ВИРАМУНА может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической ситуации.
Повторное назначение ВИРАМУНА должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе одна таблетка ВИРАМУНА 200 мг 1 раз/сут. в течение 14 дней, затем одна таблетка ВИРАМУНА с немедленным высвобождением 200 мг 2 раз/сут. Если нарушения функции печени возобновляются, ВИРАМУН должен быть окончательно отменен.
Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), ВИРАМУН® должен отменяться окончательно. ВИРАМУН не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного ВИРАМУНОМ.
Прочие предостережения
В случае применения ВИРАМУНА в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая невропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании ВИРАМУНА в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.
У пациентов, принимающих ВИРАМУН или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности ВИРАМУНА уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.
Несмотря на то, что способность ВИРАМУНА таблеток и суспензии предотвращать передачу ВИЧ-1 от матери ребенку доказана рядом исследований (у женщин, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (когда это возможно).
У женщин и новорожденных, которым назначалась однократная доза ВИРАМУНА для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, эффективность ВИРАМУНА при последующей терапии в комбинации с другими препаратами может быть снижена.
ВИРАМУН интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками.
Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении ВИРАМУНА пациентам с умеренной дисфункцией печени. ВИРАМУН не должен назначаться пациентам с тяжелой дисфункцией печени.
Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия ВИРАМУНОМ с добавлением дозы ВИРАМУНА таблеток 200 мг после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс ВИРАМУНА. Таким образом, у пациентов с КК более 20 мл/мин изменений дозирования ВИРАМУНА не требуется.
Для детей с почечной дисфункцией, находящихся на гемодиализе, рекомендуется после каждого сеанса диализа дополнительная доза ВИРАМУНА суспензии для приема внутрь или таблеток, составляющая 50% рекомендованной суточной дозы ВИРАМУНА суспензии для приема внутрь или таблеток, которая может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс ВИРАМУНА.
Женщинам, принимающим ВИРАМУН, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, т.к. невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме крови. Кроме того, в случае применения во время терапии ВИРАМУНОМ пероральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль терапевтического эффекта гормонального лечения.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогенны и привести к серьезным клиническим состояниям или ухудшение симптомов. Кроме того, подобные реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев комбинированной терапии антиретровирусными препаратами. Это же касается цитоменгаловирусного ретинита, генерализованных и/или фокальных микобактериальных инфекций, а так же пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Любые симптомы воспаления следует принимать во внимание и при необходимости начинать лечение.
Предупреждение об одновременном применении с другими лекарственными средствами
ВИРАМУН может изменять концентрации в плазме крови других лекарственных средств, так же как и другие препараты могут оказывать влияние на концентрации ВИРАМУНА в плазме крови.
Не рекомендуется комбинация ВИРАМУНА и эфавиренза, рифампицина, кетоконазола; если не принимается одновременно с ритонавиром в небольших дозах: фосампренавир, саквинавир, атазанавир.
ВИРАМУН таблетки содержат 636 мг лактозы в максимальной рекомендованной суточной дозе. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью к галактозе, например, галактоземией, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать препарат.
ВИРАМУН суспензия содержит 6 г сахарозы в максимальной рекомендованной суточной дозе. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью к фруктозе, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не должны принимать препарат.
ВИРАМУН суспензия содержит 6.5 г сорбитола в максимальной рекомендованной суточной дозе. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью к фруктозе не должны принимать препарат.
ВИРАМУН суспензия содержит в качестве вспомогательных веществ метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать аллергические реакции (возможно замедленные).
Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и механизмами не проводилось. Тем не менее, пациенты должны быть предупреждены о возможности такого побочного действия во время лечения ВИРАМУНОМ, как усталость. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность во время управления автомобилем и механизмами. При появлении усталости пациентам следует избегать потенциально опасных видов деятельности, в т.ч. управления автомобилем и механизмами.
Антидота в случае передозировки ВИРАМУНА нет. Имеются сообщения о случаях передозировки при применении ВИРАМУНА в суточной дозе 800-6000 мг в течение до 15 дней. У пациентов отмечались отеки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.
Невирапин способен индуцировать изоферменты CYP3A и CYP2B, в результате возможно уменьшение концентраций в плазме крови препаратов, применяющихся в составе комбинированной терапии, которые активно метаболизируются с их помощью. Поэтому при одновременном назначении с невирапином препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A и CYP2B, может потребоваться коррекция их дозы.
Прием пищи, антациды или лекарственные средства, в состав которых входит щелочное буферное средство, не влияют на всасывание невирапина.
Большая часть данных по лекарственному взаимодействию представлены в процентах (среднее геометрическое) с 95% интервалом предсказания.
| Терапевтическая группа лекарственных средств | Взаимодействие | Рекомендации по одновременному применению |
| ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Антиретровирусные средства | ||
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | ||
| Диданозин 100-150 мг два раза в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) | Диданозин AUC ↔ Диданозин Сmах ↔ Диданозин Cmin § |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации с диданозином коррекция дозировки не требуется. |
| Ламивудин 150 мг два раза в день (невирапин 200 мг два раза в день) | Не было выявлено изменений клиренса и объема распределения ламивудина, что означает, что невирапин не оказывает влияния на клиренс ламивудина. | При приеме ВИРАМУНА в комбинации с ламивудином коррекция дозировки не требуется. |
| Ставудин: 30/40 мг два раза в день, (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) |
Ставудин AUC ↔ Ставудин Сmах ↔ Ставудин Cmin § Невирапин: отсутствие статистически значимых изменений уровней ставудина. |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации со ставудином коррекция дозировки не требуется. |
| Тенофовир (невирапин 200 мг один раз в день) | Уровни тенофовира остаются неизменными. Тенофовир не оказывает воздействия на уровни невирапина. | При приеме ВИРАМУНА в комбинации с тенофовиром коррекция дозировки не требуется. |
| Зальцитабин 0,125-0,25 мг три раза в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) |
Зальцитабин AUC ↔ Зальцитабин Сmах ↔ Зальцитабин Cmin § |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации с зальцитабином коррекция дозировки не требуется. |
| Зидовудин 100-200 мг три раза в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) |
Зидовудин AUC снижение 24 Зидовудин Cmax снижение 26 Метод парного сравнения данных показал, что зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации с зидовудином коррекция дозировки не требуется. |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) | ||
| Эфавиренз 600 мг один раз в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 400 мг один раз в день х 14 дней) | Эфавиренз AUC снижение 28 a Эфавиренз Сmах снижение 12 a Эфавиренз Сmin снижение 32 a |
Данная комбинация не рекомендуется, т.к. одновременный прием эфавиренза и ВИРАМУНА может увеличить риск побочных действий. Более того, данная комбинация не увеличивает эффективность какого-либо из ННИОТ при приеме в качестве монотерапии. ВИРАМУН в комбинации с эфавирензом оказывал сильное антагонистическое анти-ВИЧ-1 действие in vitro. |
| Ингибиторы протеаз | ||
| Атазанавир/ритонавир 300/100 мг один раз в день 400/100 мг один раз в день (невирапин 200 мг два раза в день) |
Атазанавир 300/100 мг: Атазанавир AUC снижение 42 a Атазанавир Сmах снижение 28 a Атазанавир Cmin снижение 72 a Атазанавир 400/100 мг Атазанавир AUC снижение 19 a Атазанавир Сmах ↔ Атазанавир Cmin снижение 59 a (по сравнению с 300/100 г без невирапина) Невирапин AUC увеличение 25 a Невирапин Cmax увеличение 17 a Невирапин Cmin увеличение 32 a |
При приеме в комбинации с ВИРАМУНОМ атазанавир следует назначать в дозе 400 мг и принимать вместе с низкой дозой 100 мг ритонавира. |
| Дарунавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день (невирапин 200 мг два раза в день) | Дарунавир AUC ↔ Дарунавир Cmin ↔ Невирапин AUC увеличение 27 Невирапин Cmin увеличение 47 |
Дарунавир/ритонавир увеличивают концентрации: невирапина в плазме крови результате ингибирования CYP3A4. Однако в связи с тем, что данная разница не является клинически значимой, при приеме ВИРАМУНА в комбинации с дарунавиром и ритонавиром в дозе 100 мг коррекция дозировки не требуется. |
| Фосампренавир 1400 мг два раза в день (невирапин 200 мг два раза в день) | Ампренавир AUC снижение 33 a Ампренавир Сmах снижение 25 a Ампренавир Cmin снижение 35 a Невирапин AUC увеличение 29 а Невирапин Сmах увеличение 25 а Невирапин Cmin увеличение 34 a |
ВИРАМУН нельзя принимать с фосампренавиром без ритонавира. |
| Фосампренавир/ ритонавир 700/100 мг два раза в день (невирапин 200 мг два раза в день) | Ампренавир AUC существенно не изменяется Ампренавир Сmах существенно не изменяется Ампренавир Cmin снижение 19 а Невирапин AUC увеличение 14 а Невирапин Cmax увеличение l3 a Невирапин Cmin увеличение 22 a |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации с фосампренавиром/ ритонавиром в дозах 700/100 мг два раза в день коррекция дозировки не требуется. |
| Индинавир 800 мг каждые 8 ч. (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) | Индинавир AUC снижение 31 Индинавир Cmax снижение 15 Индинавир Cmin снижение 44 Клинически существенных изменений концентрации невирапина в плазме крови обнаружено не было. |
Каких-либо определенных клинических выводов в отношении потенциального взаимного влияния одновременно применяющихся ВИРАМУНА и индинавира сделано не было. В случае применения индинавира совместно с ВИРАМУНОМ в дозе 200 мг два раза в день следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 мг (через каждые 8 ч). Однако настоящее время нет сведений о том, будет ли отличаться кратковременно или долгосрочное противовирусное действие индинавира в дозе 1000 мг (каждые 8 ч), применяющегося вместе с невирапином в дозе 200 мг два раза в день, от эффекта индинавира в дозе 800 мг (каждые 8 ч) и невирапина в дозе 200 мг два раза в день. В настоящее время индинавир обычно назначается в комбинации с ритонавиром. Клинические данные по взаимодействию ВИРАМУНА и индинавира/ритонавира ограничены. |
| Лопинавир/ ритонавир 400/100 мг два раза в день (невирапин 200 мг два раза в день) | У ВИЧ положительных взрослых: Лопинавир AUC снижение 27 Лопинавир Сmах снижение 19 Лопинавир Сmin снижение 46 |
Хотя клиническое значение не установлено, для использования в комбинации с ВИРАМУНОМ рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы) два раза в день во время еды. |
| Лопинавир/ ритонавир 300/75 мг/м2 два раза в день (невирапин 7 мг/кг или 4 мг/кг один раз в день х 2недели; два раза в день х 1 неделя) | Дети: Результаты фармакокинетического исследования у детей соответствуют результатам, полученным у взрослых: Лопинавир AUC снижение 22 а Лопинавир Сmах снижение 14 a Лопинавир Сmin снижение 55 а |
При использовании лопинавира/ритонавира в комбинации с ВИРАМУНОМ следует рассматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 300/75 мг/м2 два раза в день во время еды, особенно для пациентов, у которых подозревается снижение чувствительности к лопинавиру/ ритонавиру. |
| Нелфинавир 750 мг три раза в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мгдва раза в день х 14 дней) | Нелфинавир: клинически существенных изменений фармакокинетических параметров после добавления невирапина обнаружено не было. Общее воздействие нелфинавира + метаболита AG1402: AUC снижение 20 Сmах снижение 12 Cmin снижение 35 Невирапин: по сравнению с историческим контролем концентрация остается без изменений. |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации с нелфинавиром коррекция дозировки не требуется. |
| Ритонавир 600 мг два раза в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) | Совместное применение не приводит к клинически существенным изменениям концентраций ритонавира и невирапина в плазме крови. Ритонавир AUC ↔ Ритонавир Сmах ↔ Ритонавир Cmin ↔ |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации с ритонавиром коррекция дозировки не требуется. |
| Саквинавир 600 мг три раза в день (невирапин 200мг один раз в день х 14 дней; 200мг два раза в день х 21день) | Саквинавир AUC снижение 38 а Саквинавир Сmах снижение 32 а Саквинавир Cmin § |
ВИРАМУН нельзя принимать с саквинавиром без ритонавира. |
| Саквинавир/ ритонавир | Имеющиеся ограниченные данные о приеме саквинавира в мягких желатиновых капсулах и ритонавира, не подтверждают клинически существенного взаимодействия саквинавира с ритонавиром и невирапина. |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации с саквинавиром и ритонавиром коррекция дозировки не требуется. |
| Типранавир/ ритонавир 500/200мг два раза в день (невирапин 200мг два раза в день) | Исследований по данному лекарственному взаимодействию не проводилось. Имеющиеся ограниченные данные из фазы исследования IIа у ВИЧ-инфицированных пациентов свидетельствуют о клинически незначительном 20% снижении Cmin типранавира. Существенного взаимодействия при совместном приеме невирапина и типранавира с небольшой дозой ритонавира не ожидается. |
При приеме ВИРАМУНА в комбинации с типранавиром коррекция дозировки не требуется. |
| Ингибиторы слияния | ||
| Энфувиртид | Клинически существенного взаимодействия при совместном приеме энфувиртида и лекарственных средств, метаболизирующихся ферментами CYP450. | В связи с метаболизмом энфувиртида взаимодействий не ожидается. При приеме ВИРАМУНА в комбинации с энфувиртидом коррекция дозировки не требуется. |
| Маравирок 300 мг однократно (невирапин 200 мг два раза в день) | Маравирок AUC ↔ Маравирок Cmax увеличение в сравнении с историческим контролем Концентрации невирапина не измерялись, воздействие не ожидается. |
Сравнение с историческим контролем свидетельствует о том, что маравирок 300 мг два раза в день и ВИРАМУН могут приниматься в комбинации без коррекции дозировки. |
| Ингибиторы интегразы | ||
| Ралтегравир | Клинических данных нет. | В связи с метаболизмом ралтегравира взаимодействий не ожидается. При приеме ВИРАМУНА в комбинации с ралтегравиром коррекция дозировки не требуется. |
| Антибиотики | ||
| Кларитромицин 500 мг два раза в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мгдва раза в день х 14 дней) | Кларитромицин AUC снижение 31 Кларитромицин Cmin снижение 56 Метаболит 14-ОН кларитромицина AUC 42 (от 41 до 242) Метаболит 14-ОН кларитромицина Cmax увеличение 47 Невирапин AUC увеличение 26 Невирапин Сmах увеличение 24 Невирапин Сmin увеличение 28 в сравнении с историческим контролем. |
При одновременном приеме кларитромицина и ВИРАМУНА корректировка доз для обоих препаратов не требуется. Рекомендуется контроль функции печени. Однако при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата, т.к. активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен. |
| Рифабутин 150 или 300 мг один раз в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мгдва раза в день х 14 дней) |
Рифабутин AUC увеличение 17 Рифабутин Сmах увеличение 28 Метаболит 25-О-дезацетил-рифабутин AUC увеличение 24% Метаболит 25-О-дезацетил- рифабутин Сmах увеличение 29 Сообщалось о клинически несущественном увеличении системного клиренса невирапина (на 9%) по сравнению с историческим контролем. |
При одновременном приеме рифабутина и ВИРАМУНА корректировка доз для обоих препаратов не требуется. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов. У некоторых пациентов выявлено значительное повышение концентраций рифабутина, что может подвергать их более высокому риску токсичности. Поэтому эти препараты одновременно следует принимать с осторожностью. |
| Рифампицин 600 мг один раз в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) | Рифампицин Сmах и AUC: без существенных изменений. Невирапин AUC снижение 58 Невирапин Сmах снижение 50 Невирапин Сmin снижение 68 по сравнению с историческим контролем. |
Рифампицин и ВИРАМУН не должны применяться одновременно. Имеются ограниченные клинические данные по корректировки доз ВИРАМУНА при одновременном приеме с рифампицином. При необходимости лечения туберкулеза у пациентов, принимающих ВИРАМУН, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина. |
| Противогрибковые препараты | ||
| Флуконазол 200 мг один раз в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) | Флуконазол AUC ↔ Флуконазол Сmах ↔ Флуконазол Сmin ↔ Невирапин: 100% в сравнении с историческим контролем, когда принимался только невирапин. |
В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегося риском повышенного воздействия ВИРАМУНА, необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. |
| Итраконазол 200 мг один раз в день (невирапин 200 мг один раз в день QD) | Итраконазол AUC снижение 61 Итраконазол Сmах снижение 38 Итраконазол Cmin снижение 87 Не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики невирапина. |
При одновременном приеме этих препаратов следует откорректировать дозу итраконазола. |
| Кетоконазол 400 мг один раз в день (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) | Кетоконазол AUC снижение 72 Кетоконазол Сmах снижение 44 Концентрация невирапина в плазме крови: 15-28% в сравнении с историческим контролем. |
Кетоконазол и ВИРАМУН не должны приниматься одновременно. |
| Антациды | ||
| Циметидин | Невирапин Cmin увеличение 7 | Ограниченные данные свидетельствуют о том, что корректировка доз при одновременном приеме циметидина и ВИРАМУНА не требуется. |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин | Взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия в случае совместного применения этих препаратов концентрация варфарина в плазме может изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. | Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены ВИРАМУНА. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени. |
| Контрацептивы | ||
| Депо- медроксипрогестеро на ацетат (ДМПА) 150 мг каждые 3 месяца (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) |
ДМПА AUC ↔ ДМПА Сmах ↔ ДМПА Сmin ↔ Невирапин AUC увеличение 20 Невирапин Сmах увеличение 20 |
При одновременном приеме ДМПА и ВИРАМУНА корректировка доз для обоих препаратов не требуется. Одновременный прием ВИРАМУНА не влияет действие ДМПА. |
| Этинилэстрадиол 0.035 мг и Норэтистерон 1.0 мг (однократная доза) (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мг два раза в день х 14 дней) |
Этинилэстрадиол AUC снижение 20 Этинилэстрадиол Сmах ↔ Этинилэстрадиол Cmin § Норэтистерон AUC снижение 19 Норэтистерон Сmах снижение 16 Норэтистерон Cmin § |
Пероральные противозачаточные средства не должны быть единственным методом контрацепции для женщин, принимающих ВИРАМУН. Были установлены безопасные и эффективные дозы гормональных контрацептивов(пероральных и др.), кроме ДМПА, которые будут приниматься одновременно с ВИРАМУНОМ. |
| Лекарственная зависимость | ||
| Метадон индивидуальные дозы (невирапин 200 мг один раз в день х 14 дней; 200 мгдва раза в день ≥ 7 дней) |
Метадон AUC снижение 65 Метадон Сmах снижение 50 |
У пациентов, получавших одновременно метадон и ВИРАМУН, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены. При применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона. |
| Травяные препараты | ||
| Зверобой | При одновременном приеме невирапина и препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня. Это связано с тем, что зверобой индуцирует цитохромы и/или транспорт белков. | Травяные препараты, содержащие зверобой, не должны приниматься одновременно с ВИРАМУНОМ. Если пациент уже принимает зверобой, следует проверить уровни невирапина, а при возможности и уровни вируса, и прекратить прием зверобоя. Уровни невирапина могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться корректировка дозы ВИРАМУНА. Индуцирующее действие может сохраняться в течение, по меньшей мере, 2 недель после прекращения лечения зверобоем. |
§ = Cmin ниже уровня количественного определения
↔ нет воздействия
а данные представлены как среднее геометрическое с 90% интервалом предсказания (90% PI).
В исследованиях in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
