ВАРФАРЕКС
(ГРИНДЕКС, АО, Латвия)
ВАРФАРИН
(БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП, Республика Беларусь)
таб. 2.5 мг: 50 или 100 шт.Таблетки светло-голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской.
| 1 таб. | |
| варфарин натрия | 2.5 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин (Е132), повидон 30, магния стеарат (Е470).
50 шт. - флаконы пластиковые.
100 шт. - флаконы пластиковые.
Варфарин представляет собой антикоагулянт, который блокирует синтез витамин К- зависимых факторов свертывания крови. Витамин К необходим для синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X в печени. Указанные факторы образуются путем карбоксилирования соответствующих белков-предшественников, при этом в ходе данного процесса витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К. Пероральные антикоагулянты предотвращают восстановление данного эпоксида обратно до витамина К. Вызываемая таким образом кумуляция эпоксида приводит к уменьшению концентрации витамина К и снижению скорости образования факторов свертывания. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертываемости замедляется. Начало антикоагулянтного действия наблюдается через 36-72 часа от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день приема. После прекращения приема лекарственного средства продолжительность антикоагулянтного действия зависит от восстановления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови, которое происходит в течение 4-5 дней.
Всасывание
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако скорость всасывания может незначительно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина являются ферменты CYP2C9, VKORC1, а для R-энантиомера - CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S- варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантномер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9 (включая аллели CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1, могут иметь повышенный риск проявления избыточной антикоагулянтной активности и развития кровотечений.
Выведение
Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера от 21 до 43 ч.
Варфарин назначается 1 раз в сут. желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/день (1-3 таблетки в день).
Пациенты, которые ранее принимали Варфарин
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Применение более высоких нагрузочных доз не оправдано., так как они не приводят к ускорению времени достижения антикоагулянтного эффекта, но при этом повышают риск кровотечений.
Контроль во время лечения
Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное отношение (МНО). Варфарин обладает узикм терапевтическим индексом, а чувствительность к варфарину может варьировать как у различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Поэтому контроль терапии проводят регулярно, особенно у пациентов с пониженной функцией печени, застойной сердечной недостаточностью, генетическим полиморфизмом и лакрственными взаимодействиями.
Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Дети
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста.
Пожилые люди
Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью лечение варфарином противопоказано.
Пациенты с почечной недостаточностью:
Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы варфарина и проведении тщательного мониторинга.
Желаемым эффектом терапии варфарином является достижение противосвертывающего действия. Однако сообщалось о развитии нежелательных кровотечений. Примерами осложнений в виде кровотечений являются носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, появление кровоподтеков, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровоизлияние, ректальное кровотечение и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние в мозг, а также продолжительное и обширное кровотечение после хирургических вмешательств и травм. Возможны кровотечения из всех органов, в некоторых случаях кровотечения могут носить тяжелый характер. Сообщалось о тяжелых кровотечениях, приведших к летальному исходу, госпитализации или переливанию крови у пациентов, находившихся на длительной антикоагулянтной терапии.
Независимыми факторами риска развития кровотечений при лечении варфарином являются пожилой возраст, высокая интенсивность антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов, наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений, сопутствующие заболевания и мерцательная аритмия.
Риск развития избыточной антикоагуляции и кровотечений может быть увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 и VKORC1 (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходим тщательный мониторинг уровней гемоглобина и MHO.
Реакции распределены по категориям частоты следующим образом: очень часто: (≥1/10), часто: (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко: (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Внутри каждой группы реакции перечислены в порядке уменьшения их степени тяжести.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - повышенная чувствительность к варфарину после продолжительного лечения.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.
Со стороны сосудов: очень часто - кровотечение (из различных органов); редко - синдром «синего пальца»; очень редко - васкулит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, понос; редко - желтуха; очень редко - мелена; частота неизвестна - боль в животе (вторичная по отношению к кровотечению), гематемезис.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - крапивница, зуд; очень редко - алопеция, сыпь; частота неизвестна - эритематозные отечные участки кожи, приводящие к экхимозу.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: редко - некроз; частота неизвестна - лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение активности ферментов печени; частота неизвестна -снижение гемоглобина, необъяснимое снижение гематокрита.
Со стороны мочевыводящей системы: частота неизвестна - гематурия.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг отношения пользы и риска лекарственного средства.
При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».
Беременность
На основании данных, полученных при применении варфарина у может вызывать врожденные пороки развития и смерть плода в случае его приема в период беременности.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения варфарином.
Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущей к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия) на 6-12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.
Лактация
Варфарин выводится с грудным молоком в неизмеряемых количествах и не влияет на свертывающую активность вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время лактации.
Фертильность
Данные в отношении фертильности отсутствуют или ограничены.
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью лечение варфарином противопоказано.
Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста.
Большинство нежелательных явлений, возникающих при приеме варфарина, являются следствием избыточного антикоагулянтного действия, поэтому необходимо регулярно пересматривать необходимость терапии и прекращать ее, когда продолжение лечения не требуется.
Пациентам должен быть предоставлен информационный буклет («карта варфарина»), хранящийся у пациента, и информация о симптомах, при появлении которых им следует обратиться к врачу.
Начало терапии варфарином
Монитонирование
В первые дни назначения варфарина в стандартном режиме дозирования следует контролировать уровень МНО ежедневно либо через день. После того, как уровень МНО стабилизируется в нужном диапазоне значений, допустимо контролировать МНО реже.
У пациентов с повышенным риском развития избыточной коагуляции, например, у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии, печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, испытывающих затруднения при выполнении назначенной схемы лечения, рекомендуется более частое проведение оценки уровня МНО.
Тромбофилия
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск развития некроза кожи на начальном этапе лечения варфарином. В связи с этим терапию следует проводить без использования нагрузочных доз варфарина даже в случае сопутствующего введения гепарина. Пациенты с дефицитом протеина S также находятся в группе риска: в таких случаях рекомендуется менее интенсивное начало терапии варфарином.
Кальцифилаксия
Кальцифилаксия является редким синдромом сосудистой кальцификации с кожным некрозом, который ассоциируется с высокой смертностью. Кальцифилаксия в основном наблюдается у пациентов с терминальной стадией хронического заболевания почек на диализе или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеина С или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипоальбуминемйя. Редкие случаи кальцифилаксии были зарегистрированы у пациентов, принимавших варфарин при отсутствии сопутствующего заболевания почек. В случае выявления кальцифилаксии следует начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении приема варфарина.
Риск развития кровотечения
Кровотечение является наиболее частым нежелательным эффекфм при применении пероральных антикоагулянтов. Варфарин следует назначать с осторожностью у пациентов с риском тяжелого кровотечения (например, пациенты, одновременно принимающие нестероидные противовоспалительные средства, пациенты после недавно перенесенного ишемического инсульта, пациенты с бактериальным эндокардитом, желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе). Факторы риска кровотечения включают в себя высокую интенсивность антикоагуляции (МНО>4.0), возраст ≥65 лет, высокую степень вариабельности МНО, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, неконтролируемую артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, риск падения, анемию, злокачественные опухоли, травмы, почечную недостаточность, прием сопутствующих препаратов (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). Всем пациентам, получающим варфарин, необходимо проводить регулярный мониторинг МНО. При этом пациентам с высоким риском развития кровотечения мониторинг МНО следует проводить чаще, тщательно корректировать дозу варфарина для достижения требуемых значений МНО и сокращать продолжительность терапии. Пациенты должны быть проинформированы о способах минимизации риска кровотечения и немедленно сообщать врачу о признаках и симптомах кровотечения. Следует контролировать МНО и снижать дозу либо пропускать прием препарата в случае необходимости после консультации с врачом. В случае, если МНО оказывается слишком высоким, необходимо снизить дозу или приостановить терапию с последующим возобновлением. Уровень МНО следует контролировать в течение 2-3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Любые сопутствующие антитромбоцитарные препараты следует назначать с осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.
После того, как польза от использования тромбоэмболичской профилактики была сопоставлена с повышенным риском кровоизлияния, необходимо оценить способность пациента соблюдать лечение. Пациенты с токсикоманией, включая алкоголизм, или страдающие деменцией могут быть неспособны соблюдать режим лечения варфарином.
Кровотечение
Появление кровотечения может являться следствием передозировки варфарина. Информация по лечению кровотечений приведена в разделе Передозировка. Случаи внезапного кровотечения при приеме терапевтических дозировбк варфарина всегда необходимо изучить с мониторированием уровня МНО.
Ишемический инсульт
Прием антикоагулянтов после ишемического инсульта увеличивает риск вторичного кровоизлияния в область инфаркта мозга. Больным с мерцательной аритмией показан длительный прием варфарина, при этом риск раннего рецидива эмболии является низким, в связи с чем обоснованным является перерыв в лечении после ишемического инсульта. Терапию варфарином следует возобновить на 2-14 день после ишемического инсульта, в зависимости от размера инсульта и уровня артериального давления. У пациентов с обширным тромбоэмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией терапию варфарином следует прекратить на период 14 дней.
Хирургические вмешательства
Хирургические вмешательства без риска тяжелого кровотечения могут быть выполнены при уровне МНО<2.5. В случае хирургических вмешательств, при риск тяжелого кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения терапии антикоагулянтами, например, при риске жизнеугрожающей тромбоэмболии, уровень МНО должен быть снижен до <2.5, и должна быть назначена терапия гепарином. В случае хирургических вмешательств и невозможности прекращения приема варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтый эффект должен быть компенсирован назначением витамина К в низкой дозе. Промежуток времени до возобновления терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. В большинстве случаев терапия варфарином может быть возобновлена, как только пациент будет способен принимать пероральные препараты.
Стоматологическая хирургия
Прием варфарина не следует прекращать перед рутинным стоматологическим хирургическим вмешательством, например, удалением зуба. При этом следует контролировать и, при необходимости, регулировать уровень MHO.
Острая пептическая язва
В связи с высоким риском кровотечения терапия варфарином у больных с острой пептической язвой должна проводиться с осторожностью.
Данные пациенты должны регулярно наблюдаться у врача, их необходимо проинформировать о том, как распознать кровотечение и что делать в случае его появления.
Взаимодействия
Многие лекарственные средства и пищевые продукты взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»). При любом изменении приема лекарственных средств, включая самостоятельное применение пациентом безрецептурных препаратов, следует активизировать мониторинг МНО. Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о начале приема дополнительных лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, лекарственные средства растительного происхождения или витамины.
Заболевания щитовидной железы
Уровень метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы. В связи с этим пациентов с гипер- или гипотиреодизмом следует тщательно обследовать перед началом терапии варфарином.
Другие ситуации, когда могут потребоваться изменения дозы
Многие факторы могут влиять на антикоагулянтный контроль с варфарином. Факторы включают острое заболевание (то есть инфекцию), потерю веса, прекращение курения, увеличение веса, гипер- / гипотиреоидизм, рвоту, диарею, сердечную недостаточность с застоем в печени и лекарственные взаимодействия. Значительные изменения в диете могут повлиять на усвоение витамина К и, как таковые, могут изменить действие варфарина. Соответственно, мониторинг должен быть усилен в связи с изменением этих факторов.
Клиницистам и пациентам следует знать о повышенном потенциале кровотечений, особенно из желудочно-кишечного тракта, во время сопутствующей терапии НПВП и ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Иные меры предосторожности
В случае, если для достижения желаемого антикоагулянтного эффекта требуются дозы варфарина, превышающие обычные суточные дозы, следует заподозрить наличие врожденной либо приобретенной резистентности к варфарину.
Информация о генетических нарушениях
Пациенты с мутациями в гене фермента CYP2C9, VKORC1, имеют более длительный период полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»). Эти пациенты нуждаются в более низкой поддерживающей дозе и могут подвергаться риску чрезмерного кровотечения при использовании высоких нагрузочных доз. Генетическая изменчивость по отношению к VKORC1 может значительно повлиять на требования к дозе варфарина. Если семейная ассоциация с этим полиморфизмом известна, необходима дополнительная осторожность.
Не следует принимать варфарин пациентам с редкими генетическими нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами
Варфарин не оказывает вообще или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Симптомы
Основной эффект передозировки варфарина - это повышение МНО и, как следствие, увеличение риска кровоизлияний. Начало повышения МНО коррелирует с периодом полувыведения фактора VII. Это повышение обычно происходит в течение 24 часов после приема, достигая максимума между 36 и 72 часами.
Клинические проявления передозировки возникают спустя несколько дней или недель после приема препарата и включают носовые кровотечения, кровоточивость десен, бледность, гематомы в области суставов и ягодиц, появление крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в спине, кровоточивость губ и кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехиальная сыпь. Позже могут развиться паралич вследствие кровоизлияния в мозг, геморрагический шок и смерть.
Лечение
Польза промывания желудка при передозировке является сомнительной. Если пациент обращается к врачу в течение 1 часа после приема варфарина в дозе более 0.25 мг/кг либо превышающей терапевтическую дозу данного пациента, следует рассмотреть возможность приема активированного угля (50 г для взрослых; 1 г/кг для детей).
В случаях угрожающего жизни кровотечения следует прекратить прием варфарина и назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30-50 единиц/кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг. Следует обеспечить консультацию врача-гематолога и/или токсиколога.
Не угрожающее жизни кровотечение
В случаях, когда прием антикоагулянтов может быть приостановлен, следует ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 10-20 мг взрослым (250 мкг/кг детям).
В случаях, когда желательно быстрое возобновление антикоагуляции (например, протезирование клапанов), следует назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30-50 единиц/кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг.
Следует контролировать уровень МНО для принятия решения о возобновлении обычной терапии. Контроль МНО должен проводиться в течение, по крайней 48 часов после случая передозировки.
Схемы лечения при передозировке:
| В случае незначительного кровотечения для пациентов, длительно принимающих варфарин | |
| Уровень MHO | Рекомендации |
| <6.0 но на более чем 0.5 единиц выше целевого значения | снизить дозу варфарина либо прекратить прием с его возобновлением после снижения уровня МНО <5.0 |
| 6.0-8.0 | прекратить прием с его возобновлением после снижения уровня МНО <5.0 |
| >8.0 | прекратить прием варфарина и ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 0.5-1.0 мг взрослым, 0.015-0.030 мг/кг (15-30 мкг/кг) детям либо 5 мг перорально (для частичной нейтрализации антикоагулянтного действия назначают меньшие дозы фитоменадиона внутрь, например, 0.5-2.5 мг, (причем возможно пероральное применение препарата для внутривенного введения). Следует повторно ввести дозу фитоменадиона, если уровень МНО через 24 часа все еще слишком высок. Большие дозы фитоменадиона могут полностью нейтрализовать эффект варфарина и затруднить восстановление уровня антикоагулянтной активности. |
| В случае незначительного кровотечения для пациентов, не находящихся на длительной антикоагуляции | |
| Следует контролировать уровень МНО (протромбиновое время), начиная с момента обращения к врачу и далее каждые 24-48 часов после приема варфарина в зависимости от начальной дозы и первичного значения МНО. Если уровень МНО остается нормальным в течение 24-48 часов, при этом нет признаков кровотечения, дальнейшего контроля не требуется. | |
| активного кровотечения не наблюдается; пациент принял варфарин в дозе более 0.25 мг/кг | рекомендуется назначить витамин K1 (фитоменадион). Доза витамина K1 составляет 10-20 мг перорально взрослым и 250 мкг/кг массы тела детям. |
| протромбиновое время уже значительно увеличено (МНО>4.0) | рекомендуется назначить витамин K1 (фитоменадион). Доза витамина K1 составляет 10-20 мг перорально взрослым и 250 мкг/кг массы тела детям. |
| если после приема пациентом активированного угля прошло менее 4 часов | отложить назначение витамина K1 перорально. Следует повторно оценить уровень МНО в течение 24 часов и затем рассмотреть вопрос о дальнейшем назначении витамина K1. |
Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и ряд лекарственных средств вступает во взаимодействие с данным антикоагулянтом. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости консультации с лечащим врачом до начала терапии каким-либо препаратом, при ее прекращении или замене. Данное правило также применимо и в отношении лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, лекарственных средств растительного происхождения, а также любых других лекарственных средств и витаминов, принимаемых в количествах, превышающих рекомендуемые суточные дозы. Интервалы для контроля терапии могут постепенно увеличиваться по мере повышения уверенности врача и пациента в выбранной схеме лечения. При назначении или отмене какого-либо дополнительного препарата мониторинг следует интенсифицировать для возможности корректировки дозы.
Лекарственные средства могут взаимодействовать с фармакодинамическому и/или фармакокинетическому механизму.
Кинетические взаимодействия
Варфарин метаболизируется ферментами печени. Под действием лекарственных средств метаболизируемых этими же ферментами, возможно ингибированиё или индуцирование данных ферментов. Это становится причиной повышения или снижения уровня варфарина в плазме (см. раздел «Фармакокинетика»).
Варфарин в высокой степени связывается с белками плазмы, что становится причиной возникновения взаимодействий по механизму высвобождения из этой связи.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается (усиливается действие варфарина, увеличивается МНО)
1. при одновременном приеме варфарина с препаратами, снижающими метаболизм варфарина: циметидин, пропафенон, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин), хлорамфеникол, дисульфирам, метронидазол, амиодарон*.
2. при одновременном приеме варфарина с препаратами с различными типами ингибирования факторов свертывания крови: другие антикоагулянты/ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел и гепарин).
3. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые конкурируют за CYP2C9- и СУРЗА4-опосредованный метаболизм варфарина: симвастатин, розувастатин, флувастатин, гемфиброзил.
4. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые снижают синтез фактора свертывания: хинидин.
5. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые снижают собственный клиренс варфарина и повышают содержание свободной фракции в плазме; ингибируют CYP-опосредованный метаболизм варфарина: миконазол.
6. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые ингибируют метаболизм варфарина и/или оказывают прямое влияние на коагуляцию и фибринолитические системы: стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тестостерон, даназол.
7. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые повышают метаболизм витамин К-зависимых факторов свертывания крови: гормоны щитовидной железы.
8. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые ингибируют метаболизм варфарина и вытесняют варфарин из мест связывания с белками: сульфаметоксазол, фенилбутазон, противоэпилептические средства (фенитоин, фосфенитоин).
9. при одновременном приеме варфарина с препаратами с даун-регуляцией/снижающими синтез изоферментов CYP2C9: фторурацил, капецитабин.
10. при одновременном приеме варфарина с препаратами, ингибирующими CYP3A4: ифосфамид, либо конкурентно ингибирующий CYP3A4 иматиниб, который также может ингибировать CYP2C9 и CYP2D6- опосредованный метаболизм варфарина.
11. при одновременном приеме варфарина с ацетилсалициловой кислотой, которая вытесняет варфарин из связи с альбумином плазмы, ингибирует метаболизм варфарина, оказывает прямой гипопротромбинемический эффект, вызывает эрозии желудка.
12. при одновременном приеме варфарина с трамадолом и НПВП, которые конкурирует за метаболизм посредством ферментов CYP2C9.
13. при одновременном приеме варфарина с препаратами, которые ингибируют метаболизм варфарина: лефлуномид, хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин), преднизолон, СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)**, ноксапин.
14. при одновременном приеме варфарина с пенициллинами, этакриновой кислотой, тамоксифеном (механизм не известен).
15. при одновременном приеме варфарина с глюкозамином: сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимающих глюкозамин и пероральный антагонист витамина К. Поэтому пациенты, получающие пероральный антагонист витамина К, должны находиться под пристальным наблюдением во время начала или прекращения терапии глюкозамином.
Препараты, уменьшающие действие варфарина (уменьшающие МНО)
1. Апрепитант и противовирусные препараты (например, невирапин, ритонавир), бозентан: первые индуцируют метаболизм варфарина, опосредованный цитохромом CYP 2С9, бозентан - индуцирует активность фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2C9.
2. Холестирамин: уменьшает абсорбцию варфарина и препятствует энтерогепатической рециркуляции.
3. Противоинфекционные средства (например, диклоксациллин, рифампицин), противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенитоин), барбитураты (например, фенобарбитал), аминоглютетимид: повышают метаболизм варфарина.
4. Азатиоприн: противодействует эффекту варфарина.
4. Гризеофульвин, феназон: механизм неизвестен.
Алкоголь может подавлять или стимулировать метаболизм варфарина.
Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.
Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.
Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.
Клюква ингибирует СУР2С9-опосредованный метаболизм варфарина. Грейпфрут у некоторых пациентов, принимающих варфарин, может вызывать умеренное повышение МНО.
Коэнзим Q10 - имеет сходную химическую структуру с витамином К1 и может как снижать, так и повышать эффект варфарина.
* Вызывает снижение метаболизма варфарина в течение недели после совместного применения, и эффект может длиться от одного до трех месяцев после отмены амиодарона.
** Считается, что СИОЗС ингибируют изофермент CYP2C9. И СИОЗС, и варфарин тесно связаны с альбумином. При их одновременном использовании существует вероятность вытеснения из связи с альбумином любого из этих лекарственных средств.
При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.
