Инструкция по применению КСАРЕЛТО^® (XARELTO) 15 и 20 мг.

Ксарелто^® - высокоселективный прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Ха непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Ха способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Ха, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Ха, и приводит к усиленному "взрывоподобному" образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто^® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто^® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin^®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень MHO откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin^®) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 16 до 33 секунд для дозы 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени (Neoplastin^®) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг 1 раз/сут.

Также Ксарелто^® дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest^®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто^®. Ксарелто^® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто^® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность и безопасность

Программа клинических исследований Ксарелто^® была разработана для того, чтобы доказать эффективность Ксарелто^® в отношении профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).
В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациента были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала Ксарелто^® 20 мг перорально один раз в день (15 мг перорально один раз в день для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (КлКр менее 30 мл/мин)), вторая принимала варфарин, дозу которого титровали до достижения целевого МНО 2.5 (терапевтический диапазон 2.0-3.0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а максимальная длительность лечения составила 41 месяц. 34.9% пациентов получали лечение с использованием АСК, 11.4% пациентов получали лечение с использованием антиаритмических препаратов класса III, включая амиодарон.
Кроме того, частота возникновения основных вторичных конечных точек (совокупность инсульта, системной эмболии вне ЦНС и смерти от сосудистого заболевания, а также сочетание инсульта, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от сосудистого заболевания) также была значимо ниже (см. Таблицу 1). Частота возникновения основной конечной точки безопасности (массивные и клинически значимые немассивные кровотечения) была сопоставима в обеих группах лечения (см. Таблицу 2).

Таблица 1: Результаты по эффективности клинического исследования III фазы ROCKET- AF

a) популяция для изучения безопасности, в период лечения

* статистически превосходящее

** номинально значимое

Таблица 2: Результаты по безопасности клинического исследования III фазы ROCKET-AF

a) популяция для изучения безопасности, в период лечения

** номинально значимое

Кардиоверсия

Было проведено проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое, наблюдательное исследование с ослепленной оценкой конечных точек (X-VERT). Включено 1504 пациентов (как тех, кому лечение было впервые назначено, так и уже получавших пероральные антикоагулянты) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым показана кардиоверсия, с целью сравнения ривароксабана и антагонистов витамина К (АВК) в подобранной по МНО дозе (рандомизация в соотношении 2:1), используемых для профилактики сердечно-сосудистых явлений. Дизайн исследования предполагал изучение двух стратегий кардиоверсии – ранней и отсроченной. В первой выборке проводили чреспищеводную эхокардиографию до электрической кардиоверсии, во второй – больные получали ривароксабан или антагонист витамина К (без гепарина) в течение минимум 3 недель до попытки восстановления синусового ритма. Главная конечная точка эффективности (все случаи инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии вне ЦНС, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти) была зарегистрирована у 5 (0.5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1.0%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0.50; 95% ДИ 0.15-1.73; модифицированная популяция ITT. Главная конечная точка безопасности (массивные кровотечения) наблюдалась у 6 (0.6%) и 4 (0.8%) пациентов в группах ривароксабана (n=988) и АВК (n=499) соответственно (ОР 0.76; 95% ДИ 0.21-2.67; популяция безопасности). В данном наблюдательном исследовании были продемонстрированы сопоставимые эффективность и безопасность в группах лечения ривароксабана и АВК при проведении кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) со стентированием

Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу первичного атеросклероза, с целью сравнения безопасности двух схем ривароксабана и одной схемы антагониста витамина К (АВК). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для лечения в течение 12 месяцев. Пациенты с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки были исключены.

1 группа принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. 2 группа получала ривароксабан 2.5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрель 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе) в течение одного, шести или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) один раз в день плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе. 3 группа получала АВК в подбираемой дозе плюс ДАТ в течение одного, шести или 12 месяцев, и далее АВК в подбираемой дозе плюс ацетилсалициловая кислота в низкой дозе.

Первичная конечная точка безопасности – клинически значимое кровотечение, – отмечена у 109 (15.7%), 117 (16.6%) и 167 (24.0%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно (отношение рисков, ОР 0.59, 95% доверительный интервал, ДИ 0.47-0.76, р <0.001 и ОР 0.63, 95% ДИ 0.50-0.80, p <0.001, соответственно). Вторичная конечная точка (совокупность сердечно-сосудистых событий: смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульт) отмечена у 41 (5.9%), 36 (5.1%) и 36 (5.2%) пациентов в 1, 2 и 3 группах, соответственно. Каждая из схем применения ривароксабана показала статистически значимое снижение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.
Основной задачей исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) в данной популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований Ксарелто^® была разработана для доказательства эффективности Ксарелто^® при лечении ТГВ и ТЭЛА в остром периоде, последующей непрерывной терапии и профилактике рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА. Более 9 400 пациентов приняли участие в трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (EINSTEIN ТГВ, EINSTEIN ТЭЛА и исследование EINSTEIN продленной терапии); кроме того, был проведен дополнительный предварительно спланированный объединенный анализ исследований Einstein ТГВ и Einstein ТЭЛА (см. Таблицу 5). Максимальная длительность лечения во всех исследованиях составила 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN ТГВ проводилось изучение применения Ксарелто^® для лечения острого ТГВ и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 3 449 пациентов с острым ТГВ. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения Ксарелто^® применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом Ксарелто^® 20 мг один раз в день.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА проводилось изучение применения Ксарелто^® для лечения острой ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у 4 832 пациентов с острой ТЭЛА. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения Ксарелто применялся 15 мг два раза в день, с последующим приемом Ксарелто^® 20 мг один раз в день.

В исследованиях EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА пациенты группы стандартной терапии получали эноксапарин, который вводился в течение, по крайней мере, 5 дней в сочетании с антагонистом витамина K до достижения терапевтического уровня показателя ПТВ/МНО (≥2.0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина K в подобранной по показателям ПТВ/МНО (в пределах терапевтического диапазона 2.0-3.0) дозе.

В исследовании продленной терапии EINSTEIN проводилось изучение 1 197 пациентов, пролеченных по поводу ТГВ или ТЭЛА, для профилактики рецидививов ТГВ и ТЭЛА. Максимальная длительность лечения составила 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. Проводилось сравнение Ксарелто^® 20 мг один раз в день и плацебо.

Во всех трех исследованиях III фазы EINSTEIN использовались одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные конечные точки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности была симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия (ВТЭ), которая определялась как комбинация фатальной и не фатальной ТЭЛА или ТГВ. Вторичный конечной точкой была комбинация рецидива ТГВ, не фатальной ТЭЛА и смерти по любой причине.

В исследовании EINSTEIN ТГВ (см. Таблицу 3) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности Ксарелто^® не уступал стандартной терапии, как и эноксапарин/АВК. Для показателя заранее определенной ЧКВ (чистой клинической выгоды) (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, равном 0.67 ((95% ДИ = 0.47-0.95), номинальное p-значение p=0.027) в пользу ривароксабана. Показатели частоты возникновения первичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые немассивные кровотечения), а также вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения) были сопоставимы в обеих группах лечения.

В исследовании EINSTEIN ТЭЛА (см. Таблицу 4) было доказано, что по первичной конечной точке эффективности Ксарелто^® является таким же эффективным (не уступал стандартной терапии), как и эноксапарин/АВК (p=0.0026 (для не меньшей эффективности); отношение рисков: 1.12 (0.75-1.68)). Для показателя заранее определенной ЧКВ (первичная конечная точка эффективности плюс массивные кровотечения) сообщалось об относительном риске, составляющем 0.85 ((95% ДИ = 0.63-1.14), номинальное p-значение p=0.275).
Был проведен заранее определенный объединенный анализ результатов исследований EINSTEIN ТГВ и ТЭЛА (см. Таблицу 5).

В исследовании продленной терапии EINSTEIN (см. Таблицу 6) Ксарелто^® превосходил плацебо по показателям первичной и вторичной конечной точки и эффективности. Что касается основной конечной точки безопасности (массивные кровотечения), наблюдалась незначимая количественно более высокая частота возникновения событий среди пациентов, получавших лечение Ксарелто^® 20 г один раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо. Что касается вторичной конечной точки безопасности (массивные кровотечения или клинически значимые не массивные кровотечения), были продемонстрированы более высокие показатели частоты событий среди пациентов, получавших лечениеКсарелто^® 20 мг один раз в день, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3. Результаты эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТГВ

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K
* p <0.0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее указанным отношением рисков 2.0); отношение рисков: 0.680 (0.443 — 1.042), p=0.076 (превосходство)

Таблица 4. Результаты по эффективности и безопасности исследования III фазы EINSTEIN ТЭЛА

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K
* p <0.0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 2.0); отношение рисков: 1.123 (0.749 – 1.684)

Таблица 5. Результаты эффективности и безопасности объединенного анализа исследований III фазы EINSTEIN ТГВ и EINSTEIN ТЭЛА

a) Ривароксабан 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в день
b) Эноксапарин в течение по меньшей мере 5 дней, с назначением во время этой терапии и последующим приемом антагониста витамина K
* p <0.0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заранее определенным отношением рисков 1.75); отношение рисков: 0.886 (0.661 – 1.186)
Таблица 6. Результаты по эффективности и безопасности исследования продленного лечения III фазы EINSTEIN Extension

a) Ривароксабан 20 мг 1 раз в день
* p <0.0001 (превосходство), отношение рисков: 0.185 (0.087 — 0.393)
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств отсрочило обязательство представить результаты исследований Ксарелто^® в одном или более подмножествах педиатрической популяции для лечения тромбоэмболических эпизодов.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; C_max достигаются через 2-4 ч после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или C_max ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме Ксарелто^® в дозе 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто^® в дозах 15 мг и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи. В условиях приема пищи Ксарелто^® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариации) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в ЖК тракте. Сообщается о снижении AUC и C_max на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке, воздействие уменьшается. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и действия препарата.

Биодоступность (AUC и C_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, в основном, с сывороточным альбумином. V_d - средний, V_ss составляет приблизительно 50 л_:

Метаболизм

Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP3А4, CYP2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).

Выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный T_1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч - у пожилых пациентов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайлд-Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Ксарелто^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У больных с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем. Ксарелто^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциирующимися с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класса В и С по классификации Чайлд-Пью.

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (КК 80-50 мл/мин), среднетяжелой (КК< 50-30 мл/мин) или тяжелой (КК< 30-15 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC) соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1.3, 2.2 и 2.4 раза. Данные о применении Ксарелто^® у пациентов с КК<15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто^® у пациентов с КК 30-15 мл/мин.

Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.

Сопутствующее применение с мощными индукторами CYP 3A4

В испытании фазы I сопутствующее применение Ксарелто^® с мощным индуктором CYP 3A4 и P-gp рифампицином привело к приблизительно 50% снижению средней AUC ривароксабана, с параллельным снижением его фармакодинамических свойств (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

В испытании IIb фазы, фармакокинетики и фармакодинамики адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг два раза в день первые 3 недели терапии, затем 20 мг два раза в день) изучались на 19 пациентов, проходивших лечение ТГВ или ТЭЛА, которые одновременно получали мощный индуктор CYP 3A4 и P-gp (рифампицин или фенитоин). Адаптированный режим дозирования у этих пациентов привел к сходному воздействию и сходной фармакодинамике, при сравнении с пациентами, получавшими лечение ТГВ (15 мг два раза в день в первые 3 недели терапии, затем 20 мг один раз в день) без сопутствующего применения мощного индуктора CYP 3A4.

— профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;

— лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Ксарелто^® 15 мг и 20 мг следует принимать внутрь во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу. После приема измельченной таблетки Ксарелто^® 15 мг и 20 мг следует сразу принять пищу.

Измельченную таблетку Ксарелто^® можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто^® следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в день, ежедневно.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто^® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен и профилактика повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)

Рекомендованная доза Ксарелто^® для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто^® 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто^® в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто^® 20 мг один раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто^® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто^® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в день, пациент должен немедленно принять Ксарелто^® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Ксарелто^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел Противопоказания).

Пациенты с нарушениями функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто^® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:
- при профилактике инсульта системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.
- для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При назначении Ксарелто^® пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто^®

У пациентов с неклапанной ФП для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3.0 следует начать лечение Ксарелто^®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто^®, после приема Ксарелто^® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто^®, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. Лекарственное взамодействие).
У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2.5 следует начать лечение Ксарелто^®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто^®, после приема Ксарелто^® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто^® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. Лекарственное взамодействие).
Переход с Ксарелто^® на антагонисты витамина К
Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто^® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто^® может способствовать повышению MHO.
При переходе с Ксарелто^® на АВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя MHO. Во время приема Ксарелто^® и АВК, показатель MHO следует определять не ранее чем через 24 ч после приема предыдущей дозы Ксарелто^®, непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто^®.
Достоверное определение MHO можно проводить минимум через 24 ч после прекращения применения Ксарелто^®.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто^®
Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарелто^® за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто^® на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема Ксарелто^®.
Кардиоверсия
Лечение Ксарелто^® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто^® следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежавшем применении Ксарелто^® этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием
Существует ограниченный опыт сниженной дозы Ксарелто^® 15 мг один раз в день (или Ксарелто^® 10 мг один раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30 - 49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с подвергающиеся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.
Детский возраст
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Поэтому Ксарелто^® не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.
Пожилые пациенты, пол, масса тела или этническая принадлежность
Не требуется коррекции дозы у этих категорий больных.

▼ Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторирования, которое позволит быстро установить новую информацию о безопасности препарата. Просьба врачам сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакцияx описан в конце раздела.

Безопасность ривароксабана оценивали в одиннадцати исследованиях III фазы с участием 34859 пациентов, получавших ривароксабан.

Таблица. Количество исследуемых пациентов, максимальная суточная доза и длительность терапии в исследованиях III фазы

*Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих ривароксабан, являлись кровотечения. Наиболее часто сообщаемыми кровотечениями (?4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и кровотечение из желудочно-кишечного тракта (4.2%).

Всего приблизительно 67% пациентов, принявших, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана, сообщили о нежелательных явлениях, возникших во время лечения. Примерно 22% пациентов испытывали нежелательные явления, которые были сочтены связанными с терапией по оценке исследователей. У пациентов, получавших Ксарелто®10 мг при проведении протезирования тазобедренного или коленного сустава, а также у госпитализированных больных с соматической патологией, эпизоды кровотечения наблюдались у приблизительно 6.8% и 12.6% пациентов, соответственно, анемия возникали приблизительно у 5.9% и 2.1% пациентов, соответственно. У пациентов, получавших Ксарелто® 15 мг два раза в день, затем 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг один раз в день для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, эпизоды кровотечения возникали приблизительно у 27.8% пациентов, а анемия возникала у приблизительно 2.2% пациентов. У пациентов, получающих лечение с целью профилактики инсульта и системной эмболии, кровотечение любого типа или тяжести сообщалось с частотой 28 на 100 пациенто-лет, а анемия — с частотой 2.5 на 100 пациенто-лет. У пациентов, получавших лечение для профилактики сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда после острого коронарного синдрома (ОКС), кровотечение любого типа или тяжести сообщалось с частотой 22 на 100 пациенто-лет. Анемия сообщалась с частотой 1.4 на 100 пациенто-лет.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто^®, приведены ниже. Частота нежелательных реакций, сообщаемых с Ксарелто^®, приводится по системно-органным классам (в MedDRA) и по частоте.

Часто (от ≥1/100 до <1/10): анемия (включая соответствующие лабораторные параметры), кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву), носовое кровотечение, кровохарканье, боли в желудочно-кишечном тракте и брюшной полости, диспепсия, тошнота, запор^А, диарея, рвота^А, желудочно-кишечное кровотечение (включая кровоточивость десен и ректальное кровотечение), боль в конечности^А, жар^А, периферический отек, общая слабость и недостаток энергии (включая утомляемость и астению),кровотечение после процедуры (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб, раневые выделения^A, повышение уровня трансаминаз, боли в конечностях^А, головная боль, кровотечение из урогенитального тракта (в т.ч. гематурия и меноррагия^В), почечная недостаточность (включая повышенный креатинин крови, повышенную мочевину крови)^A, кожное и подкожное кровоизлияние, зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, гипотензия, гематома, .

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100): тромбоцитемия (в т.ч. повышенное содержание тромбоцитов)^А, кровоизлияние в мозг и внутричерепное кровоизлияние, синкопе, тахикардия, сухость во рту, плохое самочувствие (в т.ч. недомогание), нарушение функции печени, аллергические реакции, аллергический дерматит, гемартроз, повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ^А, ЛДГ^А, липазы^А, амилазы^А, повышение уровня ГГТ^А, гемартроз,, крапивница.

Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000): желтуха, повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении АЛТ или без него), кровоизлияние в мышцы, сосудистая псевдоаневризма^C, локализованный отек^А.

Неизвестно (нельзя установить, исходя из доступных данных): компартмент-синдром как осложнение кровотечения, почечная недостаточность/острая почечная недостаточность как осложнение кровотечения, способного привести к гипоперфузии.

^А наблюдались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава.
^В наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин < 55 лет.

^С наблюдались как нечастые при профилактике атеротромботических эпизодов у пациентов после ОКС (после чрескожной коронарной ангиопластики).

Описание избранных нежелательных реакций

В связи с фармакологическим механизмом действия Ксарелто^® его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) будут различаться в зависимости от местоположения и степени или масштаба кровотечения и/или анемии (см. раздел Передозировка). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых (т.е. носовое кровотечение, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечений из мочеполовых путей) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксабаном, но сравнению с терапией антагонистом витамина K. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, считаются уместными лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечений может быть повышен в определенных группах пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или сопутствующим лечением, влияющим на гемостаз. Возможно усиление и/или увеличение продолжительности менструального кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимым отеком, диспноэ и необъяснимым шоком. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении Ксарелто^® отмечались известные осложнения тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Соответственно, возможность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, использующего антикоагулянты.

Пострегистрационные наблюдения

При пострегистрационном применении отмечались следующие нежелательные реакции, связанные по времени с применением Ксарелто^®. Нельзя оценить частоту этих нежелательных реакций, о которых сообщалось при пострегистрационном применении.

Нарушения со стороны иммунной системы: Ангионевротический отек и аллергический отек (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были нечастыми (≥ 1/1000– <1/100)).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были редкими (≥ 1/10 000– <1/1000)).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Тромбоцитопения (в объединенных исследованиях фазы III эти явления были нечастыми (≥ 1/1000– <1/100)).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это способствует непрерывному мониторингу баланса польза/риск лекарственного препарата.

Обо всех подозреваемых нежелательных реакциях следует сообщать согласно рекомендациям УП «Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства Здравоохранения Республики Беларусь, размещенным на портале ЦЭИЗ по эл. адресу http://www.rceth.by.

— гиперчувствительность к активному компоненту или к любому из вспомогательных веществ, входящему в состав препарата;

— активное клинически значимое кровотечение;

— патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся

• недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе

наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения

• недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга

• недавно перенесённая операция на головном, спинном мозге или глазах

• недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние

• установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода

• артериовенозные мальформации

• аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.

— сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производными гепаринами (фондапаринукс и т.д.), оральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел Режим дозирования) или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел Лекарственное взаимодействие);

— заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел Фармакокинетика);

— беременность и период лактации (грудное вскармливание) (см. раздел Беременность и лактация).

Безопасность и эффективность Ксарелто^® у женщин при беременности не установлена. Применение Ксарелто^® противопоказано женщинам при беременности.

Безопасность и эффективность Ксарелто^® у женщин в период кормления не установлена. С учетом этого, Ксарелто^® можно применять только после прекращения кормления грудью.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто^®.

Безопасность и эффективность применения Ксарелто^® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто^® 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Ксарелто^® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Лечение венозной тромбоэмболии: нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК <50 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Нарушение функции почек

У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто^® при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с КК <15 мл/мин.

Применение Ксарелто^® не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с КК <15 мл/мин ввиду отсутствия клинических данных.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в форме кровотечений.

Риск кровотечения

Ксарелто^®, также как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч., если присутствуют:

— врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;

— неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;

— сосудистая ретинопатия;

— сосудистые заболевания головного и спинного мозга;

— бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе;

— другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс) — сосудистые заболевания головного и спинного мозга.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Безопасность и эффективность применения Ксарелто^® у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ксарелто^® у такой популяции пациентов отсутствуют.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающиеся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы Режим дозирования и Фармакодинамика). Данные для таких пациентов с историей инсульта/транзиторной ишемической атаки не доступны.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто^® пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или другие антитромботические средства (см. раздел Лекарственное взаимодействие).

Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующего профилактического лечения.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать место кровотечения.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ксарелто^® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при данных клинических ситуациях не была установлена.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто^® следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто^® следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел Фармакологические свойства).

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции для пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Повышению риска также могут способствовать травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или неоднократная пункция.

Следует проводить регулярный мониторинг для пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства для пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Однако клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Тем не менее, точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта для каждого пациента, неизвестно.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема Ксарелто^® должно пройти время равное по крайней мере 2-кратному времени полувыведения, т.е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел Фармакокинетика).

Ксарелто^® следует назначать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера. В случае травматичной пункции назначение Ксарелто^® следует отложить на 24 часа.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временнoй взаимосвязи с применением ривароксабана. Пациенты с высоким риском развития данных реакций на начальной этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек.

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента может увеличиваться риск кровотечения.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто^® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

Несовместимость

Неизвестна.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания (ПВ, АЧТВ, HepTest^®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия Ксарелто^®.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Ксарелто^® у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования.

Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием, ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.

Лечение: специфический антидот ривароксабана отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. T_1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечений. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (РСС (КПК)), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС (КАПК)) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa) он же фактор рVIIaф. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто^®, весьма ограничен.

Рекомендация так же основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рVIIaф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога. Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активностьКсарелто^®.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто^®, также нет. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов десмопрессина и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто^®, отсутствует.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) или ритонавира (600 мг два раза в день), являющихся сильным ингибитором как CYP3A4 так и Р-гликопротеина приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней C_max Ксарелто^® в 1.7/1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препаратов, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применениеКсарелто^® не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

Так, например кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и C_max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к повышению значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и C_max в 1.6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение значений AUC в 2.0 раза и C_max в 1.6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина усиливает влияние почечной недостаточности.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C_max в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max считается клинически незначимым.
Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с Ксарелто^®.

Антикоагулянты
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто^® (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® совместно с другими антикоагулянтами.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения Ксарелто^® в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ксарелто^® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто^® в дозе 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели значительного или нехарактерного клинически значимого кровотечения.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на Ксарелто^® (20 мг) или с Ксарелто^® (20 мг) на варфарин сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Neoplastin^®) более выраженным, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12.0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать ингибирование активности Ха фактора, PiCT и HepTest^®.

Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ксарелто^®.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто^®, определение MHO может быть использован по C_though ривароксабана (через 24 ч последнего приема Ксарелто^®).

Между варфарином и Ксарелто^® не было зарегистрировано никакого фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение Ксарелто^® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто^® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения Ксарелто^® совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие сопутствующие препараты
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ксарелто^® не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия Ксарелто^® с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры
Ожидается, что Ксарелто^® влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest^®) благодаря его механизму действия.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

БАЙЕР ВР ООО, представительство, (Республика Беларусь)

220089 Минск, пр-т Дзержинского, д. 57, офис 54, этаж 14
Тел.: (375-17) 239-54-39
Факс: (375-17) 336-12-36
E-mail: office.belarus@bayer.com