A A A
Добро пожаловать! Войти или зарегистрироваться

Инструкция по применению КСЕЛЬЖАНС (XELJANZ)

  • Инструкция по применению Ксельжанс
  • Состав препарата Ксельжанс
  • Показания препарата Ксельжанс
  • Условия хранения препарата Ксельжанс
  • Срок годности препарата Ксельжанс
C осторожностью применяется при беременностиПротивопоказан при кормлении грудьюC осторожностью применяется при нарушениях функции почекC осторожностью применяется при нарушениях функции печениC осторожностью применяется пожилыми пациентами
Владелец регистрационного удостоверения: PFIZER H.C.P. CORPORATION, (США)
Представительство: PFIZER EXPORT B.V.
Активное вещество: тофацитиниб
Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Иммунодепрессанты (L04) > Иммунодепрессанты (L04A) > Селективные иммунодепрессанты (L04AA) > Tofacitinib (L04AA29)
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту таб., покр. оболочкой, 5 мг: 56 шт.
Рег. №: 10316/15/16 от 28.01.2016 - Действующее

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "JKI 5" - на другой.

1 таб.
тофацитиниба цитрат 8.078 мг,
 что соответствует содержанию тофацитиниба 5 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (E460), лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат (E470).

Состав оболочки: Опадрай® II белый 33G28523 (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 6cP (E464), титана диоксид (E171), лактозы моногидрат, макрогол/ПЭГ 3350, триацетин (триацетат глицерина).

14 шт. - блистеры из алюминиевой фольги (4) - пачки картонные.


Описание лекарственного препарата КСЕЛЬЖАНС основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2015 году. Дата обновления: 22.04.2016 г.

Фармакологическое действие

Селективный иммунодепрессант. Тофацитиниб представляет собой ингибитор семейства янус-киназ (JAK). Янус-киназы - это внутриклеточные энзимы, которые передают сигналы, возникающие при взаимодействии цитокинов или факторов роста с рецепторами клеточных мембран, с целью воздействия на клеточные процессы гемопоэза и функцию иммунных клеток. В рамках сигнального пути JAK фосфорилируют и активизируют сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (STAT), которые модулируют внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Тофацитиниб модулирует сигнальный путь, воздействуя на JAK и предотвращая фосфорилирование и активацию STAT. Энзимы JAK передают сигналы цитокинов посредством димеризации самих JAK (например, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2 и JAK2/JAK2). Тофацитиниб в IC50 равной 406, 56 и 1377 нМ ингибировал in vitro активность комбинаций JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 и JAK2/JAK2, соответственно. Тем не менее, значимость конкретных комбинаций JAK для терапевтической эффективности неизвестна.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Ксельжанс сопровождалось дозозависимым снижением количества циркулирующих натуральных киллеров CD 16/56+, при этом расчетное максимальное снижение достигалось приблизительно по прошествии 8-10 недель от начала терапии. Эти изменения, как правило, разрешались спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение препаратом Ксельжанс сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Уровни общих IgG, М и А в сыворотке крови после 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом были ниже, чем у пациентов, принимавших плацебо, однако эти изменения были небольшими и не зависели от дозы препарата.

После лечения препаратом Ксельжанс пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня СРБ, отмеченные в ходе лечения препаратом Ксельжанс, полностью не проходили в течение 2 недель после отмены препарата, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с его фармакокинетическим Т1/2.

Клинические исследования

Программа клинической разработки препарата Ксельжанс включала 2 исследования по определению оптимальной дозы и 5 подтверждающих исследований. Несмотря на то, что в клинических исследованиях изучалось применение препарата и в других дозах, рекомендуемая доза препарата Ксельжанс составляет 5 мг 2 раза/сут.

Исследования по определению оптимальной дозы

Выбор дозы препарата Ксельжанс базировался на результатах 2 базовых исследований по определению оптимальной дозы.

Исследование по определению оптимальной дозы 1 было 6-месячным исследованием монотерапии с участием 384 пациентов с активным ревматоидным артритом и неадекватным ответом на терапию базисными препаратами. Из исследования исключались пациенты, ранее получавшие терапию адалимумабом. Пациенты были рандомизированы в одну из семи групп для проведения монотерапии препаратом Ксельжанс в дозе 1, 3, 5, 10 или 15 мг 2 раза/сут, а также адалимумаба в дозе 40 мг п/к 1 раз в 2 недели в течение 10 недель с последующим переходом на препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут в течение 3 мес или плацебо.

Исследование по определению оптимальной дозы 2 было 6-месячным исследованием с участием 507 пациентов с активным ревматоидным артритом и неадекватным ответом на монотерапию МТ. В данном исследовании пациенты на фоне терапии МТ получали препарат Ксельжанс в соответствии с одним из шести режимов приема препарата (20 мг 1 раз/сут; 1, 3, 5, 10 или 15 мг 2 раза/сут) или плацебо.

Несмотря на то, что в исследовании 1 наблюдалась зависимость выраженности эффекта от дозы препарата, четкого различия по доле пациентов, достигших ответа по критериям ACR20, между группами, получавшими препарат в дозе 15 мг и 10 мг, выявлено не было. В исследовании 2 меньшая доля пациентов достигла ответа по критериям ACR20 в группах, получавших плацебо и препарат Ксельжанс в дозе 1 мг по сравнению с пациентами, принимавшими препарат Ксельжанс в других дозах. Тем не менее, никакого различия по доле ответивших на лечение пациентов среди пациентов, принимавших препарат Ксельжанс в дозе 3, 5, 10, 15 мг 2 раза/сут или 20 мг 1 раз/сут, выявлено не было.

Исследование 1 представляло собой исследование монотерапии тофацитинибом по определению оптимальной дозы, которое не предполагало получение сравнительных данных по эффективности, и поэтому его результаты не следует интерпретировать как доказательство преимущества над адалимумабом.

Подтверждающие исследования

Исследование I было 6-месячным исследованием монотерапии, в котором 610 пациентов с умеренно выраженным и тяжелым активным ревматоидным артритом и неадекватным ответом на небиологические или биологические DMARD, получали препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут или плацебо. Во время визита через 3 мес всех пациентов, рандомизированных в группу плацебо, вслепую переводили на второй, установленный заранее режим терапии препаратом Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут. Первичными конечными точками через 3 мес были доля пациентов, достигших ответа по критериям ACR20, изменение количества баллов по опроснику состояния здоровья с оценкой инвалидизации (HAQ-DI) и снижение индекса активности заболевания DAS28-4 (СОЭ) ниже 2.6.

Исследование II было 12-месячным исследованием, в котором 792 пациента с умеренно выраженным и тяжелым активным ревматоидным артритом и неадекватным ответом на базисные препараты, получали препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут или плацебо на фоне терапии базисными препаратами (за исключением сильных иммунодепрессантов, таких как азатиоприн или циклоспорин). Во время визита через 3 мес терапевтически резистентных пациентов вслепую переводили на второй, установленный заранее режим терапии препаратом Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут. По окончании 6 мес всех пациентов, получавших плацебо, вслепую переводили на второй, установленный заранее вид терапии. Первичными конечными точками были доля пациентов, достигших ответа по критериям ACR20 через 6 мес, изменение количества баллов по опроснику HAQ-DI через 3 мес и снижение индекса DAS28-4(СОЭ) ниже 2.6 через 6 мес.

Исследование III было 12-месячным исследованием с участием 717 пациентов с умеренно выраженным и тяжелым активным ревматоидным артритом и неадекватным ответом на МТ. Пациенты на фоне терапии МТ получали препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут, адалимумаб 40 мг п/к каждые 2 недели или плацебо. Пациентов, получавших плацебо, переводили на другой вид терапии (как и в исследовании II). Первичными конечными точками были доля пациентов, достигших ответа по критериям ACR20 через 6 мес, изменение количества баллов по опроснику HAQ-DI через 3 мес и снижение индекса DAS28-4(СОЭ) до <2.6 через 6 мес.

Исследование IV было 2-летним исследованием с запланированным анализом данных через 1 год, в котором 797 пациентов с умеренно выраженным и тяжелым активным ревматоидным артритом и неадекватным ответом на МТ получали препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут или плацебо на фоне терапии МТ. Пациентов, получавших плацебо, переводили на другой вид терапии (как и в исследовании II). Первичными конечными точками были доля пациентов, достигших ответа по критериям ACR20 через 6 мес, среднее изменение от исходного уровня модифицированного Ван дер Хейде общего счета Шарпа (mTSS) через 6 мес, изменение количества баллов по опроснику HAQ-DI через 3 мес и снижение индекса DAS28-4(СОЭ) ниже 2.6 через 6 мес.

Исследование V было 6-месячным исследованием, в котором 399 пациентов с умеренно выраженным и тяжелым активным ревматоидным артритом и недостаточным ответом, как минимум, на один зарегистрированный биологический ингибитор фактора некроза опухолей (ФНО), получали препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут или плацебо на фоне терапии МТ. Во время визита через 3 мес всех пациентов, рандомизированных в группу плацебо, вслепую переводили на второй, установленный заранее режим терапии препаратом Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут. Первичными конечными точками через 3 мес были доля пациентов, достигших ответа по критериям ACR20, изменение количества баллов по опроснику HAQ-DI и снижение индекса DAS28-4(СОЭ) ниже 2.6.

Исследование VI было 2-летним исследованием монотерапии с запланированным анализом данных через 1 год, в котором 952 пациента с умеренно выраженным и тяжелым активным ревматоидным артритом, ранее не получавших МТ, принимали препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут или МТ в дозе до 20 мг в неделю (с титрованием дозы в течение 8 недель). Основными конечными точками служили среднее изменение от исходного уровня модифицированного Ван дер Хейде общего счета Шарпа (mTSS) через 6 мес и доля пациентов, достигших ответа по критериям ACR70 через 6 мес.

Клиническая эффективность

В таблице 1 приведена информация по доле пациентов, принимавших препарат Ксельжанс и достигших ответов по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 в исследованиях I, IV и V. Аналогичные результаты наблюдались в исследованиях II и III. В исследованиях I-V при оценке через 3 и 6 мес у пациентов, получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут, частота ответа по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 была выше по сравнению с ответом на плацебо как на фоне терапии базисными препаратами, так и при ее отсутствии. Более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с плацебо наблюдалась уже через 2 недели. У пациентов, принимавших препарат Ксельжанс в 12-месячных исследованиях, частота ответа по критериям ACR через 6 и 12 мес была сопоставимой.

Таблица 1. Доля пациентов, достигших ответа по критериям ACR

Процент пациентов
Монотерапия у пациентов с недостаточным ответом на терапию биологическими или небиологическими DMARDс Пациенты с недостаточным ответом на МТd
Исследование I Исследование IV
Nа ПЛБ Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут Ксельжанс 10 мг 2 раза/суте ПЛБ+МТ Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут+МТ Ксельжанс 10 мг 2 раза/сут+МТf
122 243 245 160 321 316
ACR20
Месяц 3 26% 59% 65% 27% 55% 67%
Месяц 6 НПЬ 69% 70% 25% 50% 62%
ACR50
Месяц 3 12% 31% 36% 8% 29% 37%
Месяц 6 НП 42% 46% 9% 32% 44%
ACR70
Месяц 3 6% 15% 20% 3% 11% 17%
Месяц 6 НП 22% 29% 1% 14% 23%
Процент пациентов
Пациенты с недостаточным ответом на ингибитор ФНОе
Исследование V
Nа ПЛБ+МТ Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут+МТ Ксельжанс 10 мг 2 раза/сут+МТf
132 133 134
ACR20
Месяц 3 24% 41% 48%
Месяц 6 НП 51% 54%
ACR50
Месяц 3 8% 26% 28%
Месяц 6 НП 37% 30%
ACR70
Месяц 3 2% 14% 10%
Месяц 6 НП 16% 16%

а N - количество пациентов, рандомизированных на получение и получавших лечение.

b НП - неприменимо, поскольку данные по применению плацебо через 3 мес в исследованиях I и V в связи с переходом на другой препарат отсутствуют.

c Неадекватный ответ как минимум на один DMARD (биологический или небиологический) из-за недостаточной эффективности или токсичности.

d Неадекватный ответ на МТ устанавливался по наличию остаточной активности заболевания, достаточной для соответствия критериям включения.

е Неадекватный ответ, как минимум, на один ингибитор ФНО из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности.

f Рекомендуемая доза препарата Ксельжанс составляет 5 мг 2 раза/сут.

В исследовании IV низкий уровень активности заболевания по индексу DAS28-4(СОЭ) <2.6 через 6 мес был достигнут у большего количества (в %) пациентов, принимавших препарат Ксельжанс в дозе 5 мг или 10 мг 2 раза/сут плюс МТ, по сравнению с пациентами, получавшими только монотерапию МТ (таблица 2).

Таблица 2. Доля пациентов с DAS28-4(СОЭ) менее 2.6 с указанием количества суставов с активным процессом

Исследование IV
DAS28-4(СОЭ) менее 2.6 Плацебо+МТ Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут+МТ Ксельжанс 10 мг 2 раза/сут+МТ*
160 321 316
Доля пациентов, ответивших на лечение через 6 мес (n) 1% (2) 6% (19) 13% (42)
Из всех ответивших на лечение пациентов, доля пациентов с 0 суставов с активным процессом (n) 50% (1) 42% (8) 36% (15)
Из всех ответивших на лечение пациентов, доля пациентов с 1 суставом с активным процессом (n) 0 5% (1) 17% (7)
Из всех ответивших на лечение пациентов, доля пациентов с 2 суставами с активным процессом (n) 0 32% (6) 7%(3)
Из всех ответивших на лечение пациентов, доля пациентов с 3 или более суставами с активным процессом (n) 50% (1) 21% (4) 40% (17)

* Рекомендуемая доза препарата Ксельжанс составляет 5 мг 2 раза/сут.

Сведения по компонентам критериев ответа ACR для исследования IV отражены в таблице 3. Аналогичные результаты по препарату Ксельжанс наблюдались в исследованиях I, II, III, V и VI.

Таблица 3. Компоненты ответа по критериям ACR через 3 мес

Исследование IV
Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут+МТ (n=321) Ксельжанс 10 мгd 2 раза/сут+МТ (n=316) Плацебо+МТ (n=160)
Компонент (среднее значение)а Исходный уровень Месяц 3а Исходный уровень Месяц 3а Исходный уровень Месяц 3а
Число болезненных суставов (0-68) 24 (14) 13 (14) 23 (15) 10 (12) 23 (13) 18 (14)
Число припухших суставов (0-66) 14 (8) 6 (8) 14 (8) 6 (7) 14 (9) 10 (9)
Больb 58 (23) 34 (23) 58 (24) 29 (22) 55 (24) 47 (24)
Общая оценка пациентомb 58 (24) 35 (23) 57 (23) 29 (20) 54 (23) 47 (24)
Индекс инвалидизации (HAQ-DI)c 1.41 (0.68) 0.99 (0.65) 1.40 (0.66) 0.84 (0.64) 1.32 (0.67) 1.19 (0.68)
Общая оценка врачомb 59 (16) 30 (19) 58 (17) 24 (17) 56 (18) 43 (22)
СРБ (мг/л) 15.3 (19) 7.1 (19.1) 17.1 (26.9) 4.4 (8.6) 13.7 (14.9) 14.6 (18.7)

а Приведены средние величины (стандартное отклонение) при оценке через 3 мес.

b Визуальная аналоговая шкала: 0 - наилучший результат; 100 - наихудший результат.

c Индекс инвалидизации по опроснику оценки состояния здоровья: 0 - наилучший результат, 3 - наихудший результат; 20 категорий: одевание и уход за собой, вставание, прием пищи, прогулки, гигиена, достижимый радиус действия, сила кистей и прочие виды деятельности.

d Рекомендуемая доза препарата Ксельжанс составляет 5 мг 2 раза/сут.

Доли пациентов, достигших ответа по критериям ACR20 в исследовании IV с разбивкой по визитам, представлены на рисунке. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших препарат Ксельжанс, в исследованиях I, II, III, V и VI.

РИС.

Рентгенографические изменения

Для оценки воздействия препарата Ксельжанс на структурные изменения суставов были проведены 2 исследования.

В исследования IV и VI оценку прогрессирования структурных изменений проводили по рентгенографическим данным и выражали в виде изменения от исходного уровня mTSS и его компонентов - числа эрозий и сужений суставной щели через 6 и 12 мес. Кроме того, проводили определение доли пациентов без рентгенографического прогрессирования (изменение mТSS по сравнению с исходным уровнем менее или равно 0).

В исследовании IV применение препарата Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут на фоне терапии МТ через 6 мес приводило к замедлению прогрессирования структурных повреждений суставов по сравнению с плацебо+МТ. При применении в дозе 5 мг 2 раза/сут Ксельжанс оказывал аналогичный эффект на среднее прогрессирование структурных повреждений (но данные не были статистически значимы). Полученные результаты приведены в таблице 2. Результаты анализа числа эрозий и сужения суставной щели согласовывались с общими результатами исследования.

В группе, получавшей плацебо+МТ, 74% пациентов не наблюдалось рентгенографического прогрессирования заболевания на 6 мес по сравнению с 84% и 79% пациентов, получавших препарат Ксельжанс+МТ в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут, соответственно.

В исследовании VI при монотерапии препаратом Ксельжанс на 6 и 12 мес наблюдалось замедление прогрессирования структурных повреждений по сравнению с применением МТ, как отражено в таблице 4. Результаты анализа числа эрозий и сужения суставной щели согласовывались с общими результатами исследования.

В группе, получавшей МТ, у 55% пациентов не наблюдалось рентгенографического прогрессирования заболевания на 6 мес по сравнению с 73% и 77% пациентов, получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут.

Таблица 4. Рентгенографические изменения на 6 и 12 месяцах

Исследование IV
Плацебо
n=139
Среднее значение (СО)а
Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут
n=277
Среднее значение (СО)а
Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут
Разница в среднем значении по сравнению с плацебоb (ДИ)
Ксельжанс 10 мг 2 раза/сутг
n=290
Среднее значение (СО)а
Ксельжанс 10 мг 2 раза/сут
Разница в среднем значении по сравнению с плацебоb
mTSSв
Исходный уровень 33 (42) 31 (48) -0,3 37 (54) -0.4
Месяц 6 0.5 (2.0) 0.1 (1.7) (-0.7, 0.0) 0.1 (2.0) (-0.8, 0.0)
Исследование VI
МТ
n=166
Среднее значение (СО)а
Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут
n=346
Среднее значение (СО)а
Ксельжанс 5 мг 2 раза/сут
Разница в среднем значении по сравнению с МТb (ДИ)
Ксельжанс 10 мг 2 раза/сутd
n=369
Среднее значение (СО)а
Ксельжанс 10 мг 2 раза/сут
Разница в среднем значении по сравнению с МТb (ДИ)
mTSSв
Исходный уровень 17 (29) 20 (40) - 19 (39) -
Месяц 6 0.8 (2.7) 0.2 (2.3) -0.7 (-1.0, -0.3) 0.0 (1.2) -0.8 (-1.2, -0.4)
Месяц 12 1.3 (3.7) 0.4 (3.0) -0.9 (-1.4, -0.4) 0.0 (1.5) -1.3 (-1.8, -0.8)

а СО - стандартное отклонение.

b Разница между наименьшими квадратами означает Ксельжанс минус плацебо или МТ (95% ДИ - 95% доверительный интервал).

с Данные за месяцы 6 и 12 представляют собой изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем.

d Рекомендуемая доза препарата Ксельжанс составляет 5 мг 2 раза/сут.

Функциональная активность

Оценку функциональной активности проводили с помощью опросника HAQ-DI. Пациенты, получавшие препарат Ксельжанс в дозе 5 и 10 мг 2 раза/сут, продемонстрировали более выраженное повышение функциональной активности относительно исходного уровня через 3 мес по сравнению с плацебо.

Разница между средними значениями (95% ДИ) улучшения функциональной активности по опроснику HAQ-DI по сравнению с плацебо через 3 мес от начала лечения в исследовании III составила -0.22 (-0.35, -0.10) у пациентов, получавших Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, и -0.32 (-0.44, -0.19) у пациентов, получавших Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут. Аналогичные результаты были получены в исследованиях I, II, IV и V. В 12-месячных исследованиях результаты оценки по опроснику HAQ-DI у пациентов, получавших препарат Ксельжанс, при оценке через 6 и 12 мес были сопоставимы.

Другие результаты, связанные с состоянием здоровья

Оценка общего состояния здоровья осуществлялась с помощью Краткой формы опросника для оценки общего состояния здоровья (SF-36). В исследованиях I, IV и V при оценке через 3 мес пациенты, получавшие препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут, продемонстрировали более выраженное улучшение состояния здоровья по сравнению с исходным уровнем по индексу физического здоровья (PCS), индексу психического здоровья (MCS) и по всем 8 разделам опросника SF-36, по сравнению с пациентами, получавшим плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь препарата Ксельжанс Cmax в плазме крови достигается в течение 0.5-1 ч. Абсолютная биодоступность при пероральном приеме тофацитиниба составляет 74%. Применение препарата одновременно с пищей с высоким содержанием жира не сопровождалось изменениями AUC, в то время как Сmах снижалась на 32%. В клинических исследованиях препарат Ксельжанс применяли вне зависимости от приема пищи.

Распределение

После в/в введения Vd препарата составляет 87 л. Связывание тофацитиниба с белками составляет приблизительно 40%. Главным образом тофацитиниб связывается с альбумином и не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови. В терапевтическом диапазоне доз уровень системного воздействия повышается пропорционально дозе препарата. Css достигаются в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема препарата 2 раза/сут.

Метаболизм и выведение

Метаболизм тофацитиниба осуществляется главным образом посредством изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании с меченным радиоактивным изотопом тофацитинибом более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов, на долю каждого из которых приходилось менее 8% общей радиоактивности. Фармакологическая активность тофацитиниба обусловлена действием исходного соединения.

Клиренс тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% - экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Т1/2 составляет около 3 ч.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ревматоидным артритом показал, что клинически значимых изменений уровня воздействия тофацитиниба (после учета различий в функции почек (т.е. КК)) у пациентов в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности не наблюдается. Наблюдалась почти линейная взаимосвязь между массой тела и Vd, что приводило к более высокой Сmах и более низкой Cmin тофацитиниба у пациентов с меньшей массой тела. Тем не менее, это различие не считается клинически значимым. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации в %) значений AUC для тофацитиниба составляет приблизительно 27%.

При нарушениях функции почек легкой степени коррекция дозы не требуется. При нарушении функции почек средней и тяжелой степени требуется уменьшение дозы до 5 мг 1 раз/сут. Пациентам после диализа дополнительная доза препарата не требуется.

При печеночной недостаточности легкой степени коррекция дозы не требуется. При печеночной недостаточности средней степени требуется уменьшение дозы до 5 мг 1 раз/сут.

Способность препарата Ксельжанс оказывать влияние на фармакокинетику других лекарственных средств

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях в 160 раз превышающих Сmах в равновесном состоянии, возникающую при приеме препарата в дозе 5 мг 2 раза/сут, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных цитохромов человека (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), задействованных в метаболизме лекарственных средств. Данные результаты исследований in vitro были подтверждены исследованием лекарственного взаимодействия у человека, которое продемонстрировало отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокочувствительного субстрата изофермента CYP3A4, при совместном применении с препаратом Ксельжанс.

У пациентов с ревматоидным артритом общий клиренс тофацитиниба со временем не меняется, что означает, что тофацитиниб не влияет на ферментативную активность CYP у пациентов с ревматоидным артритом. Следовательно, совместное применение субстратов CYP с препаратом Ксельжанс у пациентов с ревматоидным артритом не будет приводить к клинически значимому усилению их метаболизма.

Данные исследований in vitro указывают на то, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать активность транспортных белков, таких как Р-гликопротеин, переносчики органических анионов и катионов, очень мала.

Способность других лекарственных средств оказывать влияние на фармакокинетику тофацитиниба

Поскольку тофацитиниб метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, то возможно взаимодействие с лекарственными средствами, ингибирующими или индуцирующий активность изофермента CYP3A4. Маловероятно, что ингибиторы только CYP2C19 или Р-гликопротеина могут существенно повлиять на ФК тофацитиниба.

Показания к применению

  • лечение умеренно выраженного и тяжелого активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов с недостаточным ответом на метотрексат или в случае его непереносимости (в качестве монотерапии, а также в сочетании с метотрексатом или другими небиологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (DMARD, базисные препараты)).

Не рекомендуется применять Ксельжанс в сочетании с биологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами или с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

Реклама

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата при ревматоидном артрите составляет 5 мг 2 раза/сут.

Препарат Ксельжанс может применяться в качестве монотерапии, а также в сочетании с метотрексатом или другими базисными препаратами.

Коррекция дозы препарата при тяжелой инфекции и цитопении (см. таблицы 5, 6 и 7)

Не рекомендуется начинать терапию препаратом Ксельжанс у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 0.5×109/л, абсолютным числом нейтрофилов менее 1.0×109/л или с уровнем гемоглобина менее 90 г/л.

При развитии лимфопении, нейтропении и анемии рекомендуется прекратить прием препарата.

При развитии серьезной инфекции следует приостановить прием препарата Ксельжанс до установления контроля над инфекцией.

Таблица 5. Коррекция дозы препарата при развитии лимфопении

Низкий уровень числа лимфоцитов
Лабораторное значение (клеток/л) Рекомендации
Число лимфоцитов ≥0.5×109 Продолжить прием препарата в той же дозе
Число лимфоцитов меньше <0.5×109/л (подтверждено при повторной оценке) Отменить прием препарата Ксельжанс

Таблица 6. Коррекция дозы препарата при развитии нейтропении

Низкий уровень числа нейтрофилов
Лабораторное значение (клеток/л) Рекомендации
Число нейтрофилов >1.0×109 Продолжить прием препарата в той же дозе
Число нейтрофилов 0.5-1.0×109 При стойком снижении в этом диапазоне следует прервать прием препарата до восстановления нейтрофилов до уровня выше 1.0×109
При увеличении числа нейтрофилов >1.0×109/л возможно возобновление приема препарата Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут
Число нейтрофилов <1.0×109/л (подтверждено при повторной оценке) Отменить прием препарата Ксельжанс

Таблица 7. Коррекция дозы препарата при развитии анемии

Низкий уровень гемоглобина
Лабораторное значение (г/л) Рекомендации
≥90 г/л и снижение на 20 г/л и менее Продолжить прием препарата в той же дозе
<80 г/л и снижение более чем на 20 г/л (подтверждено при повторной оценке) Следует прекратить прием препарата Ксельжанс до нормализации уровня гемоглобина

Коррекция дозы препарата при лекарственном взаимодействии

Дозу препарата Ксельжанс следует снизить до 5 мг 1 раз/сут:

  • у пациентов, получающих мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол);
  • у пациентов, одновременно получающих одно или несколько лекарственных средств, способных умеренно ингибировать CYP3A4 и сильно ингибировать CYP2C19 (например, флуконазол).

Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампина) и препарата Ксельжанс может приводить к снижению или утрате клинической эффективности последнего. Одновременное применение препарата Ксельжанс и мощных индукторов CYP3A4 не рекомендуется.

Коррекция дозы препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью

Дозу препарата Ксельжанс следует снизить до 5 мг 1 раз/сут:

  • у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени;
  • у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

Применение препарата Ксельжанс у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксельжанс у пациентов в детском возрасте не установлены.

Из 3 315 пациентов, включенных в исследования I-V, в общей сложности 505 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше, в т.ч. 71 пациент - в возрасте 75 лет и старше. Частота серьезных инфекций среди пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших препарат Ксельжанс, была выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. При лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность, принимая во внимание более высокую частоту развития инфекций.

Так как в целом заболеваемость инфекциями у пациентов с сахарным диабетом выше, то лечение данной популяции следует проводить с осторожностью.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдались более высокие концентрации препарата Ксельжанс в крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Более высокая концентрация препарата в крови может повышать риск развития некоторых нежелательных реакций, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени следует снижать дозу препарата Ксельжанс до 5 мг 1 раз/сут. Применение препарата Ксельжанс у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, поэтому его применение у данной группы пациентов не рекомендуется. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Исследования эффективности и безопасности препарата Ксельжанс у пациентов с положительными результатами анализа на вирус гепатита В или С не проводились.

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдались более высокие концентрации тофацитиниба в крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Следовательно, у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени следует снижать дозу препарата Ксельжанс до 5 мг 1 раз/сут. В клинических исследованиях оценку применения препарата Ксельжанс у пациентов с ревматоидным артритом и КК (рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта) в исходном состоянии менее 40 мл/мин не проводили. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы препарата не требуется.

Побочные действия

Опыт применения в клинических исследованиях

Клинические исследования проводятся в самых разных условиях, поэтому частота нежелательных побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой нежелательных реакций в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоты, наблюдаемой в клинической практике.

Несмотря на то, что в клинических исследованиях изучались и другие дозы препарата, рекомендуемая доза препарата Ксельжанс составляет 5 мг 2 раза/сут.

Ниже приведены данные по двум двойным слепым контролируемым многоцентровым исследованиям 2 фазы и пяти двойным слепым контролируемым многоцентровым исследованиям 3 фазы. В этих исследованиях пациенты были рандомизированы на получение препарата Ксельжанс в дозах 5 мг 2 раза/сут (292 пациента) или 10 мг 2 раза/сут (306 пациентов), а также препарата Ксельжанс в дозах 5 мг 2 раза/сут (1044 пациента) или 10 мг 2 раза/сут (1043 пациента) в сочетании с базисными препаратами (в т.ч. метотрексатом), или плацебо (809 пациентов). Для пациентов, принимавших плацебо, все семь протоколов исследований допускали возможность перехода на лечение препаратом Ксельжанс спустя 3 или 6 мес в зависимости от эффективности терапии (при неконтролируемой активности заболевания) или в соответствии с дизайном исследования. Таким образом, нежелательные явления не всегда можно было однозначно связать с тем или иным видом лечения. Поэтому в некоторые из представленных ниже типов анализа данных были включены пациенты, которые в соответствии с дизайном исследования или ответной реакцией перешли с приема плацебо на Ксельжанс в течение заданного интервала времени. Такие пациенты были как в группе плацебо, так в группе препарата Ксельжанс. Сравнение между группами, принимавшими плацебо и препарат Ксельжанс, проводилось по результатам первых 3 мес исследования, а сравнение между группами, принимавшими препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут и 10 мг 2 раза/сут, проводилось по результатам первых 12 мес лечения.

Популяция пациентов для оценки долгосрочной безопасности включает всех пациентов, сначала принимавших участие в двойном слепом контролируемом исследовании (в т.ч. в более ранних исследованиях на стадии разработки), а затем в одном из двух исследований долгосрочной безопасности. Дизайн исследований долгосрочной безопасности допускал изменение дозы препарата Ксельжанс по решению врача. Это обстоятельство ограничивает интерпретацию данных по долгосрочной безопасности в отношении дозировок препарата Ксельжанс.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями были серьезные инфекции.

Отмена терапии в связи с развитием любой нежелательной реакции на протяжении первых 3 мес двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, потребовалась в 4% случаев для пациентов, принимавших препарат Ксельжанс, и в 3% случаев для пациентов, принимавших плацебо.

Инфекции всех видов

Общая частота инфекций на протяжении первых 3 мес в семи контролируемых исследованиях составила 20% и 22% в группах, принимавших препарат в дозе 5 мг 2 раза/сут и 10 мг 2 раза/сут, соответственно и 18% в группе, принимавшей плацебо.

При приеме препарата Ксельжанс чаще всего сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, назофарингите и инфекциях мочевыводящих путей (у 4%, 3% и 2% пациентов, соответственно).

Серьезные инфекции

Случаи серьезных инфекций на протяжении первых 3 мес семи контролируемых исследований были выявлены у 1 пациента в группе плацебо (0.5 явления на 100 пациенто-лет) и 11 пациентов, получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 мг или 10 мг 2 раза/сут (1.7 явления на 100 пациенто-лет). Разница в частоте явлений (и соответствующий 95% доверительный интервал) между группами составила 1.1 (-0.4, 2.5) явление на 100 пациенто-лет (разница между частотой явлений в объединенной группе, получавшей препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут и 10 мг 2 раза/сут, и частотой явлений в группе плацебо).

Случаи серьезных инфекций на протяжении первых 12 мес семи контролируемых исследований были выявлены у 34 пациентов (2.7 явления на 100 пациенто-лет), получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, и у 33 пациентов (2.7 явления на 100 пациенто-лет), получавших препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут. Разница в частоте явлений (и соответствующий 95% доверительный интервал) между группой, принимавшей препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут, и группой, принимавшей препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, составила -0.1 (-1.3, 1.2) явления на 100 пациенто-лет.

Самые частые серьезные инфекции включали пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, Herpes zoster и инфекции мочевыводящих путей.

Туберкулез

Случаев туберкулеза на протяжении первых 3 мес семи контролируемых исследований у пациентов, получавших плацебо, а также препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут или Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут, не наблюдалось.

Случаи туберкулеза на протяжении первых 12 мес семи контролируемых исследований были выявлены у 0 пациентов, получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, и у 6 пациентов (0.5 явления на 100 пациенто-лет), получавших препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут. Разница в частоте явлений (и соответствующий 95% доверительный интервал) между группой, принимавшей препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут, и группой, принимавшей препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, составила 0.5 (0.1, 0.9) явления на 100 пациенто-лет.

Сообщалось также о случаях диссеминированного туберкулеза. Медиана продолжительности применения препарата Ксельжанс до постановки диагноза туберкулеза составила 10 мес (диапазон от 152 до 960 дней).

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

Случаев оппортунистических инфекций на протяжении первых 3 мес семи контролируемых исследований у пациентов, получавших плацебо, препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут или Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут, не наблюдалось.

Оппортунистические инфекции на протяжении первых 12 мес семи контролируемых исследований наблюдались у 4 пациентов (0.3 явления на 100 пациенто-лет), получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, и у 4 пациентов (0.3 явления на 100 пациенто-лет), получавших препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут. Разница в частоте явлений (и соответствующий 95% доверительный интервал) между группой, принимавшей препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут, и группой, принимавшей препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, составила 0 (-0.5, 0.5) явлений на 100 пациенто-лет.

Медиана продолжительности применения препарата Ксельжанс до диагностики оппортунистической инфекции составила 8 мес (диапазон от 41 до 698 дней).

Злокачественные опухоли

Случаи злокачественных новообразований (за исключением НМРК) на протяжении первых 3 мес семи контролируемых исследований были зарегистрированы у 0 пациентов, получавших плацебо, и у 2 пациентов (0.3 явления на 100 пациенто-лет), получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 мг или 10 мг 2 раза/сут. Разница в частоте явлений между группами, получавшими лечение (и соответствующий 95% доверительный интервал), составила 0.3 (-0.1, 0.7) явления на 100 пациенто-лет (разница между частотой явлений в объединенной группе, получавшей препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут и 10 мг 2 раза/сут, и частотой явлений в группе плацебо).

Злокачественные новообразования (за исключением НМРК) на протяжении первых 12 мес семи контролируемых исследований наблюдались у 5 пациентов (0.4 явления на 100 пациенто-лет), получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, и у 7 пациентов (0.6 явления на 100 пациенто-лет), получавших препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут. Разница в частоте явлений (и соответствующий 95% доверительный интервал) между группой, принимавшей препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут, и группой, принимавшей препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, составила 0.2 (-0.4, 0.7) явления на 100 пациенто-лет. У одного из пациентов, принимавших препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут в течение первых 12 мес исследования, была диагностирована лимфома.

Наиболее частыми видами злокачественных новообразований, включая злокачественные новообразования, наблюдавшиеся в период открытого продолжения исследования, были рак легких и молочной железы, а также рак желудка, рак толстой кишки, почечно-клеточная карцинома, рак предстательной железы, лимфома и злокачественная меланома.

Патологические отклонения лабораторных показателей

Лимфопения

На протяжении первых 3 мес приема препарата в контролируемых клинических исследованиях снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня <0.5×109/л было зарегистрировано у 0.04% пациентов в обеих группах, получавших препарат Ксельжанс (в дозе 5 и 10 мг 2 раза/сут).

Снижение количества лимфоцитов до уровня <0.5×109/л сопровождалось повышением частоты серьезных инфекций и инфекций, потребовавших проведения лечения.

Нейтропения

На протяжении первых 3 мес приема препарата в контролируемых клинических исследованиях снижение числа нейтрофилов до уровня <1.0×109/л было зарегистрировано у 0.07 % пациентов в обеих группах, получавших препарат Ксельжанс (в дозе 5 и 10 мг 2 раза/сут). Случаев снижения числа нейтрофилов <0.5×109/л ни в одной из групп, принимавших лечение, зарегистрировано не было. Четкой зависимости между нейтропенией и развитием серьезных инфекций выявлено не было. Характер и частота случаев снижения числа нейтрофилов в популяции пациентов для оценки долгосрочной безопасности соответствовала характеру и частоте случаев, наблюдавшихся в контролируемых клинических исследованиях.

Повышение активности печеночных ферментов

Лечение препаратом Ксельжанс сопровождалось повышением активности ферментов печени, более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы (3×ВГН). Изменение режима терапии (например, снижение дозы одновременно принимаемого базисного препарата, временное прекращение приема препарата Ксельжанс или снижение его дозы) при повышении активности печеночных ферментов приводило к снижению или нормализации активности печеночных ферментов.

В контролируемых исследованиях монотерапии (0-3 мес) никаких различий по частоте повышения активности АЛТ или ACT между группами, принимавшими плацебо и препарат Ксельжанс в дозе 5 мг и 10 мг 2 раза/сут, выявлено не было.

В контролируемых исследованиях с применением базисных препаратов (0-3 мес) увеличение активности АЛТ более 3×ВГН наблюдалось у 1%, 1.3% и 1.2% пациентов, получавших плацебо и препарат Ксельжанс 2 раза/сут в дозе 5 мг и 10 мг, соответственно. В этих исследованиях повышение активности ACT более 3×ВГН наблюдалось у 0.6%, 0.5% и 0.4% пациентов, получавших плацебо и препарат Ксельжанс 2 раза/сут в дозе 5 мг и 10 мг, соответственно.

Был зарегистрирован 1 случай лекарственно-индуцированного поражения печени у пациента, принимавшего препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут примерно в течение 2.5 мес. У пациента наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ более 3×ВГН, повышение уровня билирубина более 2×ВГН, а также развилась клиническая симптоматика, что потребовало госпитализации и проведения биопсии печени.

Повышение содержания липидов

В контролируемых клинических исследованиях в первый месяц лечения наблюдалось сохранявшееся и далее дозозависимое повышение содержания липидов (общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП, триглицеридов). Ниже приведена краткая информация по изменениям липидного профиля, наблюдавшимся на протяжении первых 3 мес в контролируемых клинических исследованиях:

  • содержание Хс-ЛПНП в среднем повысилось на 15% в группе, получавшей препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, и на 19% в группе, получавшей препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут;
  • содержание Хс-ЛПВП в среднем повысилось на 10% в группе, получавшей препарат Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут, и на 12% в группе, получавшей препарат Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут;
  • среднее значение соотношения ЛПНП/ЛПВП у пациентов, принимавших препарат Ксельжанс, практически не изменялось.

В контролируемом клиническом исследовании было отмечено снижение повышенного уровня холестерина ЛПНП и АпоВ до исходного значения при терапии статинами.

В популяции пациентов для оценки долгосрочной безопасности повышение содержания липидов соответствовало уровню, наблюдавшемуся в контролируемых клинических исследованиях.

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови

В контролируемых клинических исследованиях во время лечения препаратом Ксельжанс наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. По результатам анализа объединенных данных по безопасности за 12 мес повышение концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем составляло менее 8.85 мкмоль/л. Однако при увеличении продолжительности терапии в период продолжения исследований около 2% пациентов прекратили лечение препаратом Ксельжанс в связи с повышением концентрации креатинина выше 50% от исходного уровня (что согласно протоколу являлось критерием прекращения приема препарата). Клиническая значимость наблюдавшегося повышения концентрации креатинина в сыворотке крови неизвестна.

Другие нежелательные реакции

В таблице 8 суммированы сведения по нежелательным реакциям, развившимся у 2% или более пациентов, получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут, с частотой, как минимум на 1% превышающей частоту развития данных нежелательных реакций у пациентов, получавших плацебо с (или без) базисными препаратами.

Таблица 8. Нежелательные реакции, развивавшиеся у 2% или более пациентов, получавших препарат Ксельжанс в дозе 5 или 10 мг 2 раза/сут с (или без) базисными препаратами (0-3 мес), частота которых как минимум на 1% превышала частоту данных нежелательных реакций у пациентов, получавших плацебо

Предпочтительный термин Ксельжанс в дозе 5 мг 2 раза/сут Ксельжанс в дозе 10 мг 2 раза/сут* Плацебо
n=1336 (%) n=1349 (%) n=809 (%)
Диарея 4.0 2.9 2.3
Назофарингит 3.8 2.8 2.8
Инфекция верхних дыхательных путей 4.5 3.8 3.3
Головная боль 4.3 3.4 2.1
Артериальная гипертензия 1.6 2.3 1.1

n - количество рандомизированных и получавших препарат пациентов в семи клинических исследованиях.

* Рекомендуемая доза препарата Ксельжанс составляет 5 мг 2 раза/сут.

Другие нежелательные реакции, зарегистрированные в контролируемых исследованиях и во время фазы их открытого продолжения

Со стороны системы кроветворения:

  • анемия.

Со стороны обмена веществ и питания:

  • дегидратация.

Психические нарушения:

  • бессонница.

Со стороны нервной системы:

  • парестезии.

Со стороны дыхательной системы:

  • одышка, кашель и заложенность околоносовых пазух.

Со стороны ЖКТ:

  • боль в животе, диспепсия, рвота, гастрит и тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

  • жировой гепатоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

  • сыпь, эритема и зуд.

Со стороны костно-мышечной системы:

  • скелетно-мышечная боль, артралгия, тендинит и припухлость суставов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

  • немеланомный рак кожи.

Прочие:

  • повышение температуры, слабость, периферические отеки.

Противопоказания к применению

Противопоказания отсутствуют.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Тератогеное действие

В отношении применения при беременности тофацитиниб относится к категории С. Адекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Препарат Ксельжанс следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода. Было установлено, что тофацитиниб обладает абортивным и тератогенным действием у крыс и кроликов при введении в дозах, в 146 и 13 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ), соответственно.

В исследовании эмбриофетального развития на крысах тофацитиниб оказывал тератогенное действие в дозе, приблизительно в 146 раз превышающей МРДЧ (на основании значений AUC при пероральном введении препарата в дозе 100 мг/кг/сут). Тератогенные эффекты включали аномалии развития наружных и мягких тканей в виде анасарки и дефектов мембранной части межжелудочковой перегородки, соответственно, а также аномалии или отклонения развития скелета (отсутствие дуг шейных позвонков; изогнутость бедренной кости, малоберцовой кости, плечевой кости, лучевой кости, лопатки, большеберцовой кости и локтевой кости; врожденное расщепление грудины; отсутствие ребер; деформация бедренной кости; расщепление ребер; сращение ребер; сращение сегментов грудины и недоразвитие тел грудных позвонков). Кроме того, было отмечено повышение постимплантационной гибели эмбрионов (ранняя и поздняя резорбция), что приводило к уменьшению числа жизнеспособных плодов. Отмечалось снижение средней массы тела эмбрионов. При введении препарата в дозе, приблизительно в 58 раз превышающей МРДЧ (на основании значений AUC при пероральном введении препарата в дозе 30 мг/кг/сут), токсического воздействия на развитие плода у крыс не наблюдалось. В исследовании эмбриофетального развития у кроликов тофацитиниб проявлял тератогенное действие в дозе, примерно в 13 раз превышающей МРДЧ (на основании значений AUC при пероральном введении препарата в дозе 30 мг/кг/сут), при этом симптомов материнской токсичности выявлено не было. Тератогенные эффекты включали торакогастросхизис, омфалоцеле, дефекты мембранной части межжелудочковой перегородки и пороки развития черепа/скелета (микростомия, микрофтальмия), нарушение среднелинейного закрытия и дефекты хвоста. Кроме того, наблюдалось повышение частоты постимплантационной гибели плодов, связанной с поздними резорбциями. При применении препарата в дозе, приблизительно в 3 раза превышающей МРДЧ (на основании значений AUC при пероральном введении препарата в дозе 10 мг/кг/сут) токсического воздействия на внутриутробное развитие кроликов не наблюдалось.

Нетератогенные эффекты

В исследовании пери- и постнатального развития у крыс при введении препарата в дозе, приблизительно в 73 раза превышающей МРДЧ (на основании значений AUC при пероральном введении препарата в дозе 50 мг/кг/сут), наблюдалось снижение числа живых детенышей в помете, послеродовой выживаемости и массы тела крысят. При введении препарата в дозе, приблизительно в 17 раз превышающей МРДЧ (на основании значений AUC при пероральном введении препарата в дозе 10 мг/кг/сут), влияния на поведение и обучаемость, сроки полового созревания и способность поколения крыс F1 к спариванию и производству жизнеспособного поколения F2 отмечено не было.

Грудное вскармливание

Тофацитиниб выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, а также в связи с тем, что существует возможность развития у младенцев серьезных нежелательных реакций на тофацитиниб, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата, принимая во внимание необходимость данной терапии для матери.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени следует снижать дозу препарата Ксельжанс до 5 мг 1 раз/сут. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, поэтому его применение у данной группы пациентов не рекомендуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы препарата не требуется.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени следует снижать дозу препарата Ксельжанс до 5 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы препарата не требуется.

Применение у пожилых пациентов

При лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность, принимая во внимание более высокую частоту развития инфекций.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Ксельжасн у пациентов в детском возрасте не установлены.

Особые указания

Серьезные инфекции

У пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Ксельжанс, были зарегистрированы серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении препарата Ксельжанс, включали пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, Нerpes zoster, инфекцию мочевыводящих путей и дивертикулит. Среди оппортунистических инфекций при применении препарата Ксельжанс отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, пневмоцистной пневмонии, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, а также ВК-вирусной инфекции. У некоторых пациентов заболевания носили диссеминированный характер (чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов, таких как метотрексат или кортикостероиды).

Кроме того, возможно развитие и других серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза и листериоза).

Не следует применять препарат Ксельжанс у пациентов с активной серьезной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением препарата Ксельжанс необходимо провести оценку соотношения риск/польза от терапии у пациентов:

  • с хронической или рецидивирующей инфекцией;
  • с туберкулезом в анамнезе;
  • с наличием серьезной или оппортунистической инфекции в анамнезе;
  • проживавших или недавно посещавших эндемичные регионы по туберкулезу или микозам;
  • с патологическими состояниями, предрасполагающими к развитию инфекции.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после завершения терапии препаратом Ксельжанс. Если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, следует временно отменить применение препарата Ксельжанс. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Ксельжанс пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентами, страдающими иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Туберкулез

Перед назначением препарата Ксельжанс следует провести физикальное и лабораторно-инструментальное обследование на предмет выявления латентной или активной инфекции.

Перед началом терапии препаратом Ксельжанс у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует рассмотреть вопрос о проведении противотуберкулезной терапии. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

Пациентам с латентным туберкулезом до начала терапии препаратом Ксельжанс необходимо провести курс стандартной антимикобактериальной терапии.

Реактивация вирусных инфекций

В клинических исследованиях препарата Ксельжанс наблюдалась реактивация вирусных инфекций, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего лишая). Влияние препарата Ксельжанс на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительными результатами анализа на гепатиты В и С исключали из клинических исследований. Перед началом терапии препаратом Ксельжанс следует провести скрининговое обследование на вирусные гепатиты в соответствии с клиническими рекомендациями. Риск реактивации Herpes zoster возрастает у пациентов, получавших препарат Ксельжанс, и оказывается выше у пациентов, получавших лечение в Японии.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

У пациентов со злокачественными новообразованиями (за исключением пациентов, успешно прошедших лечение по поводу немеланомного рака кожи (НМРК)) или при решении вопроса о продолжении приема препарата Ксельжанс у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование, необходимо провести тщательную оценку рисков и пользы терапии до начала приема препарата Ксельжанс. В клинических исследованиях препарата Ксельжанс были зарегистрированы случаи развития злокачественных новообразований.

За первые 12 мес семи контролируемых исследований по лечению ревматоидного артрита у 3328 пациентов, получавших препарат Ксельжанс с (или без) базисными препаратами, были диагностировано 11 солидных злокачественных новообразований и одна лимфома, тогда как у 809 пациентов, получавших плацебо с (или без) базисными препаратами, солидных опухолей и лимфом выявлено не было. Развитие лимфом и солидных злокачественных новообразований у пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Ксельжанс, также наблюдалось и в период длительных открытых продолжений исследований.

В контролируемом исследовании по определению оптимальной дозы 2В фазы с участием пациентов с впервые пересаженной почкой, получавших индукционную терапию базиликсимабом, кортикостероидами в высоких дозах и препаратами микофеноловой кислоты, у 5 (2.3%) из 218 пациентов, принимавших Ксельжанс, наблюдалось посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, индуцированное вирусом Эпштейна-Барр, тогда как среди 111 пациентов, получавших циклоспорин, данной патологии выявлено не было.

Немеланомный рак кожи

У пациентов, проходивших терапию препаратом Ксельжанс, были зарегистрированы случаи развития немеланомного рака кожи (НМРК). У пациентов с повышенным риском развития рака кожи рекомендуется периодически проводить обследование состояния кожных покровов.

Перфорация органов ЖКТ

В клинических исследованиях применения препарата Ксельжанс у пациентов с ревматоидным артритом описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназы при этих явлениях неизвестна.

Препарат Ксельжанс следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Изменение количества лимфоцитов

Лечение препаратом Ксельжанс в первый месяц приема препарата сопровождалось развитием лимфоцитоза с последующим постепенным снижением среднего абсолютного числа лимфоцитов в течение 12 мес терапии до уровня приблизительно на 10% ниже исходного. Снижение количества лимфоцитов до уровня менее 0.5×109/л сопровождалось повышением частоты серьезных инфекций и инфекций, потребовавших проведения лечения.

У пациентов с низким числом лимфоцитов (<0.5×109/л) не следует начинать применение препарата Ксельжанс. У пациентов с абсолютным числом лимфоцитов <0.5×109/л лечение препаратом Ксельжанс не рекомендуется.

Уровень лимфоцитов следует контролировать на начальном этапе терапии, а затем через каждые 3 мес. Рекомендации по коррекции дозы препарата в зависимости от уровня лимфоцитов приведены в разделе "Режим дозирования".

Нейтропения

Лечение препаратом Ксельжанс сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (<2×109/л) по сравнению с плацебо.

У пациентов с низким числом нейтрофилов (<1.0×109/л) не следует начинать применение препарата Ксельжанс. У пациентов со стойким снижением числа нейтрофилов до 0.5-1.0×109/л следует прекратить лечение препаратом Ксельжанс до достижения числа нейтрофилов >1×10 клеток/л. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов <0.5×109/л лечение препаратом Ксельжанс не рекомендуется.

Число нейтрофилов необходимо контролировать в исходном состоянии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 мес. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня числа нейтрофилов приведены в разделе "Режим дозирования".

Анемия

Не рекомендуется начинать терапию препаратом Ксельжанс у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 90 г/л). Лечение препаратом Ксельжанс следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 80 г/л, либо при снижении уровня гемоглобина на 20 г/л и более на фоне лечения.

Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 мес. Рекомендации по изменению дозы в зависимости от уровня гемоглобина приведены в разделе "Режим дозирования".

Повышение активности ферментов печени

Лечение препаратом Ксельжанс сопровождалось повышением активности ферментов печени по сравнению с плацебо. Большинство этих отклонений наблюдалось в исследованиях с фоновой терапией базисными препаратами (в основном метотрексатом).

Для выявления потенциальных случаев лекарственно-индуцированного поражения печени рекомендуется динамическое наблюдение за биохимическими показателями функции печени и быстрое установление причин повышения активности ферментов печени. При подозрении на лекарственно-индуцированное поражение печени, лечение препаратом Ксельжанс следует приостановить до исключения этого диагноза.

Повышение содержания липидов

Лечение препаратом Ксельжанс сопровождалось повышением содержания липидов в крови (включая общий холестерин, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП). Максимальный эффект обычно наблюдался в течение 6 недель. Влияние повышения содержания данных липидов на частоту сердечно-сосудистых осложнений и летальность не установлено.

Исследование липидного профиля следует проводить по прошествии приблизительно 4-8 недель после начала терапии препаратом Ксельжанс. Коррекцию липидного профиля пациентов необходимо проводить в соответствии клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Вакцинация

Информация по ответу на вакцинацию или вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим препарат Ксельжанс, отсутствует. Следует избегать введения живых вакцин во время лечения препаратом Ксельжанс.

Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата Ксельжанс все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации.

Передозировка

Данные о передозировке препарата Ксельжанс отсутствуют.

Данные по фармакокинетике препарата при однократном приеме в дозе до 100 мг у здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что более 95% введенной дозы препарата выводится в течение 24 ч.

Лечение:

  • специфического антидота для лечения передозировки препарата Ксельжанс не существует. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазолом) воздействие тофацитиниба увеличивается.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими умеренно ингибирующее действие на CYP3A4 и мощное ингибирующее действие на CYP2C19 (например, флуконазолом), воздействие тофацитиниба увеличивается.

Воздействие тофацитиниба снижается при его одновременном применении с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампином).

При одновременном применении препарата Ксельжанс и мощных иммунодепрессантов (например, азатиоприна, такролимуса и циклоспорина) существует риск дополнительной иммунодепрессии. Одновременное многократное применение препарата Ксельжанс и мощных иммунодепрессантов при ревматоидном артрите не изучалось. Не рекомендуется применять Ксельжанс в сочетании с биологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами или мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия хранения препарата

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Срок годности препарата

Срок годности - 3 года.

Контакты для обращений


PFIZER EXPORT B.V., представительство, (Королевство Нидерландов)

PFIZER EXPORT B.V.

Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Pfizer Export B.V.» в Республике Беларусь

220036 Минск
пр-т Дзержинского 8, оф. 403
Тел.: (375-17) 309-38-13, 309-38-00
Факс: (375-17) 309-38-19


Все аналоги
Аналоги КФУ
АЗАТИОПРИН (МОСХИМФАРМПРЕПАРАТЫ им. Н.А.Семашко ОАО (Россия), ОАО, Россия)
САНДИММУН (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
ЦИКЛОСПОРИН ГЕКСАЛ (HEXAL, AG, Германия)
ЛЕНАЛИДОМИД (НАТИВИТА, СООО, Республика Беларусь)
САНДИММУН НЕОРАЛ® (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
ПРОГРАФ® (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
АДВАГРАФ (ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V., Нидерланды)
СЕРТИКАН (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)
СЕЛЛСЕПТ (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)
МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ (TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES Ltd., Израиль)
Другие препараты этого производителя
БОЗУЛИФ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
КСАЛАТАН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ПРЕПИДИЛ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ТРУМЕНБА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ФРАГМИН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ПРОСТИН E2 (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ИБРАНСА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
КСАЛАКОМ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ВИБРАМИЦИН (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)
ЭНБРЕЛ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)