таб., покр. оболочкой, 50 мг: 10 шт.Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| рокситромицин | 50 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза высокомолекулярная, поливинилпирролидон, полиоксиэтиленгликоль - полиоксипропиленгликоль, тальк, натрия стеарил фумарат.
Состав оболочки: гидроксиметилпропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
таб., покр. оболочкой, 100 мг: 10 шт.Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| рокситромицин | 100 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза высокомолекулярная, поливинилпирролидон, полиоксиэтиленгликоль - полиоксипропиленгликоль, тальк, натрия стеарил фумарат.
Состав оболочки: гидроксиметилпропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
таб., покр. оболочкой, 150 мг: 10 шт.Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| рокситромицин | 150 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза высокомолекулярная, поливинилпирролидон, полиоксиэтиленгликоль - полиоксипропиленгликоль, тальк, натрия стеарил фумарат.
Состав оболочки: гидроксиметилпропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
Антибиотик группы макролидов. Рокситромицин является полусинтетическим макролидом, содержащим 14 атомов углерода в лактоновом кольце. Основной механизм действия состоит в нарушении РНК зависимого синтеза бактериальных белков на уровне 50S-субъединицы рибосом.
В результате нарушается активность пептидил-tPHKгидролазы и инактивируется рибосомальная пептидил-tPHK. Вследствие этого действия уменьшается количество свободной tPHK, ответственной за активирование аминокислот, служащих для потребления белков. Кроме того, препарат может угнетать пептидилтрансферазу, необходимую в процессе синтеза клеточных белков. В результате метилирования белка 23 S развивается полная перекрестная резистентность бактерий к макролидам (это так называемый фенотип MLS). Также возможны другие механизмы развития резистентности: инактивация рокситромицина бактериальными ферментами; например, эритромицин-эстеразой или макролидной 2'-фосфотрансферазой, а также активное выведение данных антибиотиков из клетки. Макролиды могут конкурировать с хлорамфениколом и линкозамидами за место связывания.
Рокситромицин проявляет бактериостатическое или бактерицидное действие в зависимости от его концентрации, вида бактерий, их фазы деления и величины инокуляции.
In vitro препарат активен в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumomae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoae (также пенициллин-положительные штаммы), Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Campilobacter jejuni/coli, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psitacci, Legionella pneumophila, Corynebacterium diphtheriae, Ureaplasma urealyticum и некоторые анаэробы - грамотрицательные кокки, грамотрицательные палочки, за исключением Bacteroides fragilis и Fusobacterium spp.
Препарат проявляет изменчивую активность в отношении Haemophilus influenzae, Bacteroides fragilis, Vibrio cholerae, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные). Neisseria meningitidis, а также Clostridium perfringens, Clostridium ramosum и Clostridium innocuum проявляют умеренную чувствительность к рокситромицину.
Не активен в отношении Pseudomonas spp. и Enterobacteriaceae spp.
Антибактериальная активность возрастает с увеличением рН, что вероятно является следствием повышенного проникновения неионизированной формы антибиотика в слабощелочной среде через клеточную мембрану.
Препарат проявляет постантибиотический эффект в отношении к Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, продолжающийся 2.9-8 ч через 2 ч воздействия препарата и 6-7 ч - через 6 ч воздействия препарата. Этот эффект скорее всего является следствием пролонгированного угнетения синтеза белков в результате выраженного связывания макролида с 50S-субъединицей рибосом.
Рокситромицин полностью угнетает образование коагулазы и бета-гемолизина и частично лецитиназы и дезоксирибонуклеазы у золотистого стафилококка. Не проявляет существенного сродства в отношении цитохрома Р450.
Препарат может угнетать миграцию нейтрофильных гранулоцитов при недостатке влияния, отсутствии влияния или небольшом усилении фагоцитоза. Рокситромицин может сокращать время жизни нейтрофилов путем ускорения апоптоза. Уменьшает образование пероксидных и гидроксильных радикалов, а также угнетает приток ионов кальция к этим клеткам путем влияния на цАМФ-зависимую протеинкиназу.
Влияние рокситромицина на образование моноцитами цитокинов неоднозначно: в некоторых случаях такое влияние не подтвердилось, в других случаях отмечено уменьшение выделения моноцитами цитокинов, особенно интерлейкина-8. Следствием этого была сниженная секреция бокаловидных клеток и накопление гранулоцитов в дыхательных путях.
В исследованиях, проведенных на мышах, после 28 дней введения препарата наблюдалось повышение синтеза интерлейкина-1 и TNF-альфа, а также интерлейкина-2, интерлейкина-4 и гамма интерферона клетками селезенки. В тоже время эти изменения не наблюдались после 7-дневного применения рокситромицина. В другом эксперименте введение мышам лекарственного средства в течение 14 дней вызывало увеличение синтеза интерлейкина-1 и интерлейкина-2, в то время как после продолжительного применения (42 дня) продукция этих цитокинов уменьшилась.
Рокситромицин, в зависимости от концентрации, уменьшает пролиферацию моноцитов после фитогемаглютинина, а также угнетает синтез бета интерлейкина-1 и 2-5 Т-лимфоцитами и альфа TNF моноцитами, результатом этого является возможность иммуносупрессивного и противовоспалительного действия лекарственного средства. Это находит подтверждение в клинических наблюдениях у пациентов с бронхиальной астмой, проходящих лечение рокситромицином, у которых подтверждена меньшая чувствительность бронхов к гистамину. Препарат снижает проницаемость сосудов, повышенную под влиянием бактериальных эндотоксинов, как и скопление нейтрофилов в слизистой оболочке трахеи у крыс. Также угнетает зависимый от ацетилхолина приток ионов хлора через клеточную мембрану, что может уменьшать влияние холинергической системы на гладкую мускулатуру дыхательных путей.
Фармакокинетические параметры рокситромицина определены на 52 здоровых добровольцах после однократного введения в дозах от 150 до 300 мг или после многократного введения в дозе 300 мг/сут за 1 или 2 приема. Кроме того, эти параметры определены у 9 пациентов с почечной недостаточностью, у 18 пациентов с посталкогольным циррозом, а также у 12 пациентов пожилого возраста, как после однократного, так и после многократного введения рокситромицина в дозе 150 мг. Фармакокинетику препарата также оценивали после приема внутрь в дозе 2.5 мг/кг массы тела у 18 детей и младенцев с инфекциями дыхательных путей.
Всасывание
После приема внутрь всасывание рокситромицина из ЖКТ составляет около 60%. После однократного введения в дозах 150 мг и 300 мг Cmax в плазме определялись соответственно через 1.5 ч и 1.9 ч и составляли 6.6-7.9 и 9.1-10.8 мг/л. Значения AUC составляли 72.6-81 мг/л × ч для дозы 150 мг и 116.5-132 мг/л × ч - для дозы 300 мг.
У грудных детей Cmax составляет 10.1±3.0 мг/л, у детей до 5 лет - 8.7±4.9 мг/л, а у детей до 13 лет - 8.8±7.0 мг/л, Тmax в отдельных группах детей находилось между 1 и 2 часами. Прием пищи снижает биодоступность препарата.
После введения в однократных дозах наблюдалось дозозависимое увеличение концентрации активного вещества в плазме крови.
Распределение
Css рокситромицина достигалась через 4 дня при многократном введении у взрослых (у детей - через 6 дней).
Рокситромицин, учитывая липофильность, а также небольшую степень ионизации, хорошо проникает в большинство тканей. Достигает высоких концентраций, особенно внутриклеточных, обычно превышая МПК90 для чувствительных микроорганизмов, в клетках и тканях верхних и нижних отделов дыхательных путей, легких, коже, слизистой оболочке желудка, среднем ухе, миндалинах, предстательной железе, мышцах матки, маточных трубах, яичниках, слезах, синовиальной жидкости, деснах, верхней челюсти и слюне. Рокситромицин легко проникает в фагоциты и макрофаги легочных альвеол. Внутриклеточная кумуляция лекарственного средства уменьшается в среде с низким рН.
Рокситромицин связывается в основном с кислым гликопротеином α1 и в меньшей степени - с альбуминами (от 15.6 до 26.7%). Связывание рокситромицина с белками составляет в среднем 72-85%, максимально - 96% при концентрации в плазме 2.5 мг/л. Связывание с белками достигает насыщения после превышения абсолютной концентрации рокситромицина в плазме, составляющей 4.2 мг/л при возрастании концентрации свободной фракции лекарственного средства.
Метаболизм
Рокситромицин частично метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома Р450. В настоящее время идентифицировано 3 метаболита рокситромицина в кале и моче: дескладинозовое, N-монодиметилановое, и N -диметилановое производные.
Выведение
Фармакокинетика рокситромицина имеет нелинейный характер. В исследованиях с использованием радиоактивного изотопа обнаружено, что 53.4% выводится с калом, 13.4% - в виде диоксида углерода с выдыхаемым воздухом, а 7.4% - с мочой.
T1/2 рокситромицина из плазмы (при дозах 150 и 300 мг) составляет 8.4-15.5 ч, в среднем - 10.5 ч. Почечный клиренс рокситромицина зависит от дозы и составляет от 0.25 до 0.42 л/ч (при дозах от 150 до 450 мг) в течение первых 8 ч после введения и уменьшается в течение 16-14 ч до 0.22 л/ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При нарушении функции печени и почек T1/2 увеличивается от 19.6 ч (при однократном введении в дозе 150 мг) до 21 ч (при многократном введении) у пациентов с нарушениями функции почек, и от 25 ч (однократное введение 150 мг) до 26 ч (многократное введение) у пациентов с алкогольным циррозом. У пациентов пожилого возраста T1/2 может увеличиться даже до 27.2 ч. Несмотря на это, принято считать, что не требуется существенной коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с заболеваниями почек, за исключением почечной недостаточности тяжелой степени (КК<15 мл/мин); в этом случае рекомендуется 2-кратное увеличение интервала между приемами препарата. Тем не менее, рекомендовано уменьшение суточной дозы рокситромицина на 50%, т.е. до 150 мг/сут, у пациентов с циррозом и выраженной печеночной недостаточностью. У детей T1/2 из плазмы составляет: у грудных детей - 19±9.7 ч, у детей в возрасте до 5 лет - 21±9.4 ч, у детей до 13 лет – 20.8±6.9 ч.
Препарат назначают внутрь по 150 мг 2 раза/сут перед приемом пищи. Можно также назначать 300 мг 1 раз/сут перед завтраком.
Детям младше 15 лет рекомендуется назначать от 5 до 8 мг/кг массы тела в сут в 2 приема не более 10 дней. Не следует назначать дозу выше, чем у взрослых.
Детям с массой тела от 12 до 23 кг чаще назначают 50 мг каждые 12 ч, а детям с массой тела от 24 до 40 кг - 100 мг каждые 12 ч.
Переносимость препарата, как правило, хорошая. Частота развития побочных реакций составляет 4.1-21.6% у взрослых, 4.2-6.9% - у детей и на 3% - у лиц в возрасте старше 65 лет, причем большинство побочных реакций (75-80%) - со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, кишечные колики. Следует отметить, что только у 1-1.3% всей популяции пациентов, у 2% пациентов преклонного возраста, а также у 0.6% детей прекращено лечение из-за развития побочных реакций. У 68.7% пациентов, у которых развились побочные реакции, была необходимость в прерывании лечения, причем у 75.6% этих пациентов обнаружена связь побочных реакций с приемом рокситромицина В большинстве случаев (62.9%) побочные реакции проходили, несмотря на продолжение лечения.
В многоцентровых исследованиях, проведенных на 2917 пациентах и опубликованных в 1987 году, после приема рокситромицина наблюдались следующие побочные реакции (в скобках указано число случаев).
Со стороны организма в целом: слабость (2), плохое самочувствие (1).
Со стороны пищеварительной системы: отсутствие аппетита (1), запор (3), диарея (23), диспепсия (5), вздутие живота (3), боли в животе (34), дегтеобразный стул (1), тошнота (38), рвота (5), микоз ротовой полости (1); в единичных случаях - гепатит с холестазом, молниеносная форма острого гепатита (1), преходящая печеночная недостаточность, иногда с желтухой, острый панкреатит (1); около 2% - изменения функциональных печеночных проб.
Со стороны ЦНС: головокружение (6), шум в ушах (2), головная боль (5).
Аллергические реакции: зуд (4), сыпь (12), крапивница (3), экзема (1), ангионевротический отек, бронхиальная астма, бронхоспазм, анафилактические реакции, многоформная эритема, десквамативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие: нарушение зрения (1), микоз влагалища (1); в единичных случаях - гипергликемия; пигментация ногтей (1), агранулоцитоз (1 случай, вероятно, на фоне аллергии), нейтропения (1).
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Кситроцина при беременности не проводилось.
Относится к категории В (согласно FDA). Рокситромицин проникает через плацентарный барьер в меньшей степени, чем пенициллины и цефалоспорины. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком (0.05% введенной дозы) у человека.
Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в случаях крайней необходимости.
В экспериментальных исследованиях в настоящее время не обнаружено тератогенное действие рокситромицина у лабораторных животных.
Не рекомендуется назначать пациентам с печеночной недостаточностью. В случае необходимости применения рокситромицина у этой категории пациентов следует уменьшить дозу наполовину и контролировать функцию печени.
В ходе лечения может наступить транзиторное увеличение активности аминотрансфераз, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови.
У некоторых пациентов, принимающих рокситромицин, может наступить псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, проявляющийся диареей различной степени тяжести. Иногда достаточно отменить препарат. В тяжелых случаях необходим прием ванкомицина или метронидазола внутрь. Не следует назначать лекарственные средства, угнетающие перистальтику, и другие, оказывающие связывающее действие.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Принимая во внимание возможность наступления головокружения, препарат следует назначать с осторожностью пациентам, деятельность которых требует высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Нет данных, касающихся передозировки препарата у людей.
Лечение: следует провести промывание желудка. В случае необходимости - симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.
Рокситромицин усиливает сосудосуживающее действие производных спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), а также действие цизаприда (не следует применять одновременно с рокситромицином).
Макролиды, в т.ч. рокситромицин, могут повышать биодоступность дигоксина в результате изменений флоры ЖКТ, частично биотрансформирующей гликозид наперстянки до менее активных дигидропроизводных.
Рокситромицин может усиливать седативное действие мидазолама и триазолама в результате увеличения AUC, а также пролонгирования T1/2 этих лекарственных средств. Препарат может повышать концентрацию бромокриптина, циклоспорина и дизопирамида в сыворотке крови. Может усиливать действие некоторых пероральных противосвертывающих лекарственных средств (фенпрокумон, варфарин); рокситромицин может повышать концентрацию теофиллина в сыворотке крови.
Рокситромицин не влияет на фармакокинетику карбамазепина и на эффективность пероральных контрацептивов; не вступает во взаимодействия с ранитидином и антацидными лекарственными средствами, содержащими гидроксид алюминия или магния.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в защищенном от влаги месте при температуре ниже 25°С.
Представительство в Республике Беларусь
"ПОЛЬФА" ООО
220004 Минск
Победителей пр-т 5, оф. 504
Тел.: (375-17) 203-46-04, 289-30-54
Факс: (375-17) 227-63-94