Инструкция по применению ЗИННАТ (ZINNAT)

Фармакотерапевтическая группа: антибактериальные препараты системного действия. Цефалоспорины II поколения.

Механизм действия

Цефуроксима аксетил гидролизируется ферментами эстеразами в активный антибиотик, цефуроксим.

Цефуроксим ингибирует синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллин-связывающим белкам (ПСБ). Это приводит к прерыванию биосинтеза клеточной стенки (пептидогликанов), что в результате ведет к лизису и гибели клетки бактерии.

Механизм формирования резистентности

Резистентность бактерий к цефуроксиму может быть следствием одного или нескольких механизмов, указанных ниже:

• гидролиз бета-лактамазами; включая (в том числе) бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), и ферментами AmpC, которые могут индуцироваться или устойчиво активироваться у определенных видов аэробных грамотрицательных бактерий;

• пониженное сродство пенициллин-связывающих белков к цефуроксиму;

• непроницаемость наружной оболочки, которая ограничивает доступ цефуроксима к пенициллин-связывающим белкам у грамотрицательных бактерий;

• механизмы бактериального эффлюкса.

Ожидается, что микроорганизмы, которые приобрели резистентность к другим инъекционным цефалоспоринам, будут резистентны к цефуроксиму.

В зависимости от механизма резистентности микроорганизмы с приобретенной резистентностью к пенициллинам могут демонстрировать пониженную чувствительность или резистентность к цефуроксиму.

Пограничные значения цефуроксима аксетила

Ниже приведены пограничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST, версия 10.0 от 01.01.2020)

Микробиологическая чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности может различаться географически и по времени для выбранных видов, поэтому желательна локальная информация относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обращаться за консультацией к экспертам, если локальная распространенность резистентности является такой, что использование препарата при, по меньшей мере, некоторых типах инфекций является спорным.

Цефуроксим обычно активен в отношении следующих микроорганизмов in vitro.

Чувствительные микроорганизмы

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)^*, Coagulase negative staphylococcus (метициллин-чувствительный), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae;

грамотрицательные аэробы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis;

спирохеты: Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы, для которых возможно наличие приобретенной резистентности

грамположительные аэробы: Streptococcus pneumoniae;

грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus spp. (помимо P. vulgaris), Providencias spp.

грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp., Bacteroides spp.

Природно-устойчивые микроорганизмы

грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.

грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Campylobacter spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis.

Всасывание

После приема внутрь цефуроксима аксетил всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро гидролизуется в слизистой оболочке кишечника и крови с высвобождением цефуроксима в кровоток. Цефуроксима аксетил оптимально всасывается при условии приема препарата сразу после еды.

После приема таблеток цефуроксима аксетила пиковые концентрации в сыворотке (2.1 мкг/мл для дозы 125 мг, 4.1 мкг/мл для дозы 250 мг, 7.0 мкг/мл для дозы 500 мг и 13.6 мкг/мл для дозы 1000 мг) достигаются приблизительно через 2 -3 часа после приема дозы вместе с пищей. Степень всасывания цефуроксима из суспензии снижена по сравнению с таблетками, что приводит к более поздним и низким пиковым уровням в сыворотке и сниженной системной биодоступности (меньше на 4–17%). Суспензия цефуроксима аксетила для приема внутрь не была биоэквивалентной таблеткам цефуроксима аксетила при испытании на здоровых добровольцах, поэтому они не взаимозаменяемы на основе «миллиграмм на миллиграмм» (см. раздел «Режим дозирования»). Фармакокинетика цефуроксима является линейной в диапазоне пероральных доз от 125 мг до 1000 мг. После приема внутрь многократных доз от 250 мг до 500 мг накопления цефуроксима не происходит.

Распределение

Связывание с белками составляет от 33 до 50%, в зависимости от используемой методологии. После приема разовой дозы цефуроксима аксетила в виде таблетки 500 мг 12-ю здоровыми добровольцами объем распределения составил 50 л. Концентрации цефуроксима, превышающие минимальные подавляющие концентрации для распространенных патогенов, могут достигаться в миндалинах, тканях синусов, слизистой бронхов, костях, плевральной жидкости, внутрисуставной жидкости, синовиальной жидкости, интерстициальной жидкости, желчи, мокроте и внутриглазной жидкости. Цефуроксим проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении оболочек головного мозга.

Метаболизм

Цефуроксим не метаболизируется.

Выведение

Период полувыведения из сыворотки составляет от 1 до 1.5 часов. Цефуроксим выводится клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. Почечный клиренс составляет от 125 до 148 мл/мин/1.73 м².

Особые группы пациентов

Пол

Не наблюдалось различий фармакокинетики цефуроксима между мужчинами и женщинами.

Пожилые пациенты

Не требуются особые меры предосторожности у пожилых пациентов с нормальной функцией почек при использовании доз до 1 г в сутки. У пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, поэтому дозу у пожилых пациентов следует корректировать в соответствии с функцией почек (см. раздел «Режим дозирования»).

Дети

У детей в возрасте старше 3 месяцев фармакокинетика цефуроксима схожа с фармакокинетикой у взрослых.

Отсутствуют данные клинических испытаний по применению цефуроксима аксетила у детей до 3 месяцев.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность цефуроксима аксетила у пациентов с почечной недостаточностью не установлены.

Цефуроксим выводится преимущественно почками. Соответственно, как при использовании всех подобных антибиотиков, у пациентов со значительными нарушениями функции почек (т.е. клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуется снижать дозу цефуроксима, чтобы компенсировать его более медленное выведение (см. раздел «Режим дозирования»). Цефуроксим эффективно выводится диализом.

Нарушение функции печени

Отсутствуют данные для пациентов с нарушением функции печени. Так как цефуроксим выводится преимущественно почками, не ожидается, что нарушение функции печени окажет влияние на фармакокинетику цефуроксима.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Было продемонстрировано, что для цефалоспоринов наиболее важным фармакокинетическим-фармакодинамическим индексом, коррелирующим с эффективностью in vivo, является интервал времени между приемами доз препарата (%T), когда концентрация несвязанного препарата остается выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) цефуроксима для отдельных видов-микроорганизмов (т.е. %T>МПК).

Данные доклинической безопасности

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии особой опасности для человека на основании исследований фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и токсичности для репродукции и развития. Исследования канцерогенности не проводились; однако какие-либо доказательства канцерогенного потенциала отсутствуют.

Активность гамма-глутамилтранспептидазы в моче крысы ингибируется различными цефалоспоринами, однако уровень ингибирования меньше при использовании цефуроксима. Это может иметь значение для интерференции при клинических лабораторных тестах на людях.

Лекарственный препарат Зиннат показан для лечения нижеперечисленных инфекций у взрослых и детей в возрасте от трех месяцев:

• острый стрептококковый тонзиллит и фарингит;
• острый бактериальный синусит;
• острый средний отит;
• обострение хронического бронхита;
• цистит;
• пиелонефрит;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• лечение болезни Лайма на ранних стадиях.

Следует принимать во внимание официальные руководства по рациональному использованию антибактериальных средств.

Способ применения

Зиннат применяется внутрь. Для оптимального всасывания таблетки следует принимать после еды.

Таблетки Зиннат не следует размельчать, и поэтому они не подходят для лечения пациентов, таких как дети младшего возраста, которые не могут проглотить целую таблетку. В зависимости от дозы доступны другие лекарственные формы. У детей можно применять Зиннат в форме суспензии.

Цефуроксима аксетил в виде таблеток не является биоэквивалентным цефуроксиму аксетилу в форме гранул для приготовления суспензии и не может заменяться на основе миллиграмм на миллиграмм (см. раздел «Фармакологическое действие»).

Режим дозирования

Продолжительность лечения обычно составляет 7 дней (может варьировать от 5 до 10 дней)

Дозирование у взрослых и детей с массой тела не менее 40 кг

При остром тонзиллите и фарингите, остром бактериальном синусите назначают по 250 мг 2 раза в сутки;

при остром среднем отите, обострении хронического бронхита назначают по 500 мг 2 раза в сутки;

при цистите и пиелонефрите: по 250 мг 2 раза в сутки;

при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей назначают по 250 мг 2 раза в сутки;

при боррелиозе Лайма: 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней (длительность лечения может варьировать от 10 до 21 дня).

Дозирование у детей с массой тела менее 40 кг

При остром тонзиллите и фарингите, остром бактериальном синусите: 10 мг/кг 2 раза в сутки, но не более 125 мг 2 раза в сутки;

при цистите: 15 мг/кг 2 раза в сутки, но не более 250 мг 2 раза в сутки;

при пиелонефрите: 15 мг/кг 2 раза в сутки, но не более 250 мг 2 раза в сутки в течение 10–14 дней;

при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей назначают 15 мг/кг 2 раза в сутки, но не более 250 мг 2 раза в сутки;

при боррелиозе Лайма назначают 15 мг/кг 2 раза в сутки, но не более 250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней (от 10 до 21 дня).

детям в возрасте с двух лет со средним отитом или с более тяжелыми инфекциями (в случае необходимости): 15 мг/кг 2 раза в сутки, но не более 250 мг 2 раза в сутки;

Нет опыта применения лекарственного препарата Зиннат у детей в возрасте до 3 месяцев.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность цефуроксима аксетила у пациентов с почечной недостаточностью не установлены.

Цефуроксим преимущественно выводится почками. У пациентов со значительным нарушением функции почек рекомендуется снижение дозы цефуроксима для компенсации его более медленного выведения. Цефуроксим эффективно выводится диализом.

Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью

При клиренсе креатинина ≥ 30 мл/мин/1.73 м² период полувыведения равен 1.4 – 2.4 часа. Коррекции дозы не требуется (стандартная доза 125 мг – 500 мг 2 раза в сутки).

При клиренсе креатинина 10 - 29 мл/мин/1.73 м² период полувыведения равен 4.6 часа. Стандартная индивидуальная разовая доза каждые 24 часа.

При клиренсе креатинина <10 мл/мин1.73 м² период полувыведения равен 16.8 часа. Стандартная индивидуальная разовая доза каждые 48 часов.

Во время гемодиализа период полувыведения равен 2-4 часа. В конце каждого сеанса диализа требуется введение дополнительной стандартной индивидуальной разовой дозы.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Данных о применении пациентами с печеночной недостаточностью не получено. В связи с тем, что цефуроксим преимущественно выводится почками, ожидается, что нарушения функции печени не окажут влияния на фармакокинетику цефуроксима.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются избыточный рост Candida, эозинофилия, головная боль, головокружение, желудочно-кишечные нарушения и транзиторное повышение активности «печеночных» ферментов.

Указанная ниже частота возникновения нежелательных реакций является приблизительной, так как для большинства реакций соответствующие данные (например, из плацебо-контролируемых исследований) для расчета частоты получены не были. Кроме того, частота возникновения нежелательных реакций при применении цефуроксима аксетила может варьировать в зависимости от показания.

Данные, полученные в ходе крупных клинических исследований, использовались для определения частоты нежелательных реакций от «очень частых» до «редких». Частота всех других нежелательных реакций (например, <1/ 10 000) определялась в основном на основе пострегистрационных данных и скорее отражает частоту поступления сообщений о нежелательных реакциях, нежели реальную частоту их возникновения. Данных плацебо-контролируемых исследований получено не было. В случаях, когда частота рассчитывалась на основе данных клинических исследований, основой служили реакции, которые, по оценке исследователя, были связаны с применением лекарственного средства. В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

Нежелательные реакции всех степеней тяжести, связанные с применением лекарственного средства, перечислены ниже в соответствии с системно-органной классификацией и в зависимости от частоты встречаемости и степени тяжести.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - избыточный рост Candida; частота неизвестна - избыточный рост Clostridium difficile.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - эозинофилия; нечасто - ложноположительная проба Кумбса, тромбоцитопения, лейкопения (иногда тяжелая); частота неизвестна - гемолитическая анемия. Цефалоспорины проявляют тенденцию к абсорбированию на поверхности мембраны эритроцитов и реагированию с антителами к цефалоспоринам, что может приводить к ложноположительному результату пробы Кумбса (и влиять на результаты проб на совместимость крови) и в очень редких случаях – к гемолитической анемии.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь, анафилаксия, реакция Яриша-Герксгеймера.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, боль в животе; нечасто - рвота; частота неизвестна - псевдомембранозный колит (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - транзиторное повышение активности «печеночных» ферментов; частота неизвестна - желтуха (преимущественно холестатическая), гепатит. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов в сыворотке, как правило, является обратимым.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; частота неизвестна - крапивница, зуд, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (экзантемный некролиз) (см. нарушения со стороны иммунной системы), ангионевротический отек, кожная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нежелательные реакции у детей

Профиль безопасности цефуроксима аксетила у детей соответствует таковому у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Республика Беларусь, 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Телефон отдела фармаконадзора: +375(17) 242 00 29; факс: +375(17) 242 00 29

Эл почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by; www.rceth.by.

• повышенная чувствительность к цефуроксиму или вспомогательным веществам препарата;
• повышенная чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.
• наличие в анамнезе тяжелой реакции гиперчувствительности (например, анафилактической реакции) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (например, к пенициллинам, монобактамам или карбапенемам).

Беременность

Данные по применению цефуроксима у беременных женщин ограничены. Исследования на животных показали отсутствие вредного воздействия на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и постнатальное развитие. Зиннат следует назначать беременным женщинам только в том случае, если польза превышает риск

Лактация

Цефуроксим выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Нежелательные явления при использовании терапевтических доз не ожидаются, однако нельзя исключать риск диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. В связи с этим может потребоваться отмена грудного вскармливания. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Во время грудного вскармливания цефуроксим следует использовать только после оценки пользы и риска лечащим врачом.

Фертильность

Нет данных о влиянии цефуроксима аксетила на фертильность у человека. Исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не продемонстрировали влияния на фертильность.

Реакции гиперчувствительности

Крайнюю осторожность надо проявлять при назначении препарата пациентам с аллергической реакцией на пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики в анамнезе в связи с риском перекрестной чувствительности. Как и при применении других бета-лактамных антибактериальных средств, поступали сообщения о серьезных и иногда летальных реакциях гиперчувствительности. Были получены сообщения о развитии реакций гиперчувствительности, прогрессирующих до синдрома Коуниса (острого аллергического спазма коронарных артерий, который может привести к инфаркту миокарда, см. раздел «Побочное действие»). В случае наступления тяжелой реакции гиперчувствительности необходимо сразу же отменить лечение цефуроксимом и принять неотложные меры.

Перед началом лечения необходимо выяснить, были ли у пациента тяжелые реакции гиперчувствительности после применения цефуроксима, других цефалоспоринов или любых других бета-лактамных средств. Осторожность следует проявлять при назначении цефуроксима пациентам с наличием в анамнезе нетяжелой реакции гиперчувствительности к другим бета-лактамам.

Тяжелые кожные реакции

Были получены сообщения о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (кожная сыпь с эозинофилией и системными симптомами), связанных с применением лекарственных средств, содержащих цефуроксим (см. раздел «Побочное действие»). Данные нежелательные реакции представляют угрозу для жизни, в том числе, приводят к летальному исходу.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах кожных реакций и рекомендовать тщательно контролировать их появление. Если признаки и симптомы предполагают развитие тяжелых кожных реакций, следует немедленно прекратить применение цефуроксима и рассмотреть назначение альтернативного лечения. Если при применении цефуроксима развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, у таких пациентов повторное назначение цефуроксима противопоказано.

Реакция Яриша-Герксгеймера

У некоторых пациентов при приеме лекарственного препарата Зиннат для лечения болезни Лайма может наблюдаться повышение температуры (лихорадка), озноб, головная боль, мышечная боль и кожная сыпь. Данная реакция известна как реакция Яриша-Герксгеймера. Она обусловлена непосредственно бактерицидной активностью цефуроксима аксетила в отношении возбудителя болезни Лайма, спирохеты Borrelia burgdorferi. Симптомы, как правило, длятся от нескольких часов до одних суток. Пациенты должны быть проинформированы, что данные симптомы являются типичным следствием применения антибиотиков при этой болезни и, как правило, проходят без лечения (cм. раздел «Побочное действие»).

Чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов

Как и при использовании других антибиотиков, прием цефуроксима аксетила может привести к чрезмерному росту Саndida. Длительный прием может привести к чрезмерному росту других резистентных организмов (например, Еnteroсоссi и Clostridium difficile), что может потребовать прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

При использовании практически всех антибактериальных средств, включая цефуроксим, сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, который может варьировать по степени тяжести от легкой до угрожающей жизни. Необходимо иметь в виду возможность данного диагноза у пациентов с диареей, возникшей во время или после курса лечения цефуроксимом (см. раздел «Побочное действие»). Следует рассмотреть необходимость отмены лечения цефуроксимом и начала лечения в отношении Clostridium difficile. Не следует применять препараты, которые угнетают перистальтику (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на диагностические тесты

Ложноположительная проба Кумбса на фоне приема цефуроксима может влиять на результаты проб на совместимость крови (см. раздел «Побочное действие»).

В связи с возможностью получения ложноотрицательного результата ферроцианидного теста у пациентов, получающих цефуроксима аксетил, рекомендуется использовать для определения уровня глюкозы в крови/плазме метод с глюкозооксидазой или с гексокиназой.

Важная информация о вспомогательных веществах

Каждая таблетка лекарственного препарата Зиннат 125 мг и 250 мг содержит 0.00152 мг и 0.00203 мг натрия бензоата соответственно.

Каждая таблетка лекарственного препарата Зиннат 125 мг содержит 0.06 мг метилпарагидроксибензоата и 0.04 мг пропилпарагидроксибензоата.

Каждая таблетка лекарственного препарата Зиннат 250 мг содержит0.07 мг метилпарагидроксибензоата и 0.06 мг пропилпарагидроксибензоата.

Метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат могут вызывать аллергические реакции (возможно, с отсроченным началом).

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой таблетке (обеих дозировок), то есть может считаться «безнатриевым».

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния цефуроксима аксетила на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Поскольку цефуроксима аксетил может вызывать головокружение, необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с механизмами.

Симптомы: неврологические последствия, включая энцефалопатию, судороги и кому.

Симптомы передозировки могут развиться у пациентов с почечной недостаточностью, если доза не была снижена соответствующим образом (см. раздел «Режим дозирования»).

Лечение: проведение симптоматической терапии. Цефуроксима аксетил выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Лекарственные препараты, снижающие кислотность желудочного сока, могут приводить к снижению биодоступности цефуроксима аксетила по сравнению с таковой после приема натощак и уменьшают эффект повышенного всасывания препарата после приема пищи.

Цефуроксима аксетил может оказывать влияние на кишечную микрофлору, что приводит к низкой реабсорбции эстрогенов и, как следствие, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

Цефуроксим выделяется путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Не рекомендуется совместный прием с пробенецидом. Одновременный прием c пробенецидом значительно увеличивает максимальную концентрацию в плазме, площадь под кривой сывороточной концентрации и период полувыведения цефуроксима.

Одновременный прием с пероральными антикоагулянтами может приводить к повышению международного нормализованного отношения.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Оставшийся неиспользованным лекарственный препарат и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

САНДОЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ д.д., представительство, (Словения)

Представительство АО "Sandoz Pharmaceuticals d.d." (Словения) в Республике Беларусь

220084 Минск, Академика Купревича ул. 3, оф. 49 Тел.: (375-17) 3701620

adverse.event.belarus@sandoz.com