Инструкция по применению ЗИТАЗОНИУМ (ZITAZONIUM)

Тамоксифен - нестероидное производное трифенилэтилена, обладающее антиэстрогенными эффектами. В связи со сложностью фармакологических свойств его эффекты видоспецифичны и органоспецифичны. Он сочетает свойства антагониста эстрогенов и частичного или полного агониста эстрогенов. В ткани молочной железы человека он оказывает в основном антиэстрогенные эффекты. Однако в зависимости от дозы и продолжительности воздействия он может иметь частичную или полную эстрогенную активность в некоторых системах, например, в эндометрии, скелете и системе липидов крови. На эпителий влагалища и слизистую оболочку матки тамоксифен оказывает антиэстрогенные эффекты в предменопаузе и эстрогенные эффекты в постменопаузе. Эффект агониста эстрогенов может объяснить благоприятное (предупреждение остеопороза и кардиопротективный эффект) и неблагоприятное (например, повышенный риск карциномы эндометрия) действие длительного приема тамоксифена.

Его антиэстрогенный эффект обусловлен формированием стабильного комплекса с рецепторами эстрогенов, который препятствует связыванию эстрадиола. В высоких концентрациях препарат снижает образование рецепторов прогестерона. Механизм его противоопухолевого действия точно не известен.

В экспериментах на животных он тормозил развитие экспериментальных эстроген-зависимых опухолей и способствовал регрессу ранее возникших опухолей. В опухолевых клетках препарат практически не влияет на синтез РНК или белка, однако снижает синтез ДНК. В результате этого эффекта уменьшается число клеток и скорость роста опухоли.

В большинстве исследований, проведенных в основном на пациентках с поздними стадиями рака молочной железы в постменопаузе, показано, что более сильный эффект наблюдается в рецептор-положительных (ER+, PR+) случаях, чем в рецептор отрицательных (ER-, PR-), однако это различие не достоверно в возрасте свыше 65-70 лет.

Канцерогенные и мутагенные эффекты, влияние на репродуктивную функцию. В экспериментах на животных (крысы, кролики) наблюдалось снижение фертильности и повышение частоты смерти плода, однако даже в высоких дозах препарат не вызывал тератогенных эффектов. Исследования invitroи invivoне обнаружили мутагенных эффектов Тамоксифена. В исследованиях на грызунах обнаружена генотоксичность. При длительном введении тамоксифена у мышей отмечены опухоли гонад, а у крыс опухоли печени. Клиническое значение этих результатов еще не ясно.

В экспериментах на крысах, кроликах и обезьянах не обнаружено тератогенного эффекта. На модели генитального тракта у плодов грызунов тамоксифен вызывал изменения, аналогичные эффектам производных эстрогенов (эстрадиол, этинилэстрадиол, кломифен, диэтилстильбэстрол). Клиническое значение этих изменений не ясно, однако в некоторых случаях, особенно при аденозе влагалища (аналогично повреждению, наносимому плоду диэтилстильбэстролом), с частотой 1 ‰встречалась светлоклеточная карцинома влагалища или шейки матки.

Тамоксифен хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. После однократного приема внутрь C_max препарата в плазме крови достигается через 4-7 ч. Фаза относительно быстрого снижения уровня препарата в плазме крови сменяется фазой элиминации, продолжающейся более 7 дней (период полувыведения: 91-156 ч).

При многократном приеме равновесная C_max в плазме крови достигается примерно через 4 недели.

Уровень препарата в плазме крови после однократного или многократного приема имеет значительную индивидуальную вариабельность. Корреляция между уровнем препарата в крови и терапевтическим эффектом отсутствует. Тамоксифен в значительной степени метаболизируется. Его основные метаболиты - N-деметилтамоксифен и 4-окситамоксифен, причем последний продуцируется в гораздо меньших количествах. Оба метаболита обладают антиэстрогенными эффектами. Тамоксифен и большая часть метаболитов медленно выводятся, в основном с калом, в виде глюкуронидных конъюгатов. Постоянные уровни в плазме крови и медленное выведение препарата могут объясняться кишечно-печеночной циркуляцией его метаболитов.

Поздние стадии рака молочной железы и адъювантная терапия рака молочной железы после хирургического лечения.

У женщин с метастазирующим раком молочной железы до менопаузы и сохраненной секрецией эстрогенов применение тамоксифена является альтернативой овариэктомии и облучению яичников.

При долевой карциноме insituвозможно профилактическое введение тамоксифена в течение 5 лет у пациенток, находящихся под наблюдением.

При карциноме протоков in situ возможно профилактическое введение тамоксифена в течение 5 лет.

Ановуляторное бесплодие.

Рак молочной железы. Рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг. Усиление положительного терапевтического эффекта при повышении дозы не доказано. Ежедневное применение доз 30-40 мг возможно в основном у пациенток с поздними стадиями рака молочной железы. Обычно курс лечения длится 3-5 лет (адъювантная терапия) или до начала прогрессирования опухоли (паллиативная терапия).

Ановуляторное бесплодие. Перед применением тамоксифена следует исключить беременность. Дозу препарата и продолжительность курса лечения нельзя определить заранее, т.к. они зависят от характеристик пациентки и чувствительности яичников.

Схема I. Обычная суточная доза 20 мг назначается на 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни менструального цикла при регулярных менструациях. При нерегулярных менструациях лечение можно начать в любой день цикла. На протяжении курса лечения следует следить за реакцией яичника путем выполнения клинических и лабораторных исследований. При отсутствии овуляции после описанного выше лечения применяется следующая схема.

Схема II. Дозу повышают при необходимости до 40-80 мг 1-2 раза в день. Если у пациентки начинается менструация, повторный курс лечения следует начать на 2-й день цикла. При нерегулярных менструациях и отсутствии должного эффекта второй курс лечения следует начать через 45 дней при отсутствии менструации.

Общие симптомы: характерные проявления менопаузы (приливы, покраснение лица, сердцебиение, потливость), реже - слабость.

Желудочно-кишечный тракт: снижение аппетита, дискомфорт, тошнота, рвота.

Печень: в редких случаях могут произойти легкие нарушения функции (изменения печеночных проб). В более тяжелых случаях могут развиться цирроз, холестаз, гепатит и некроз. При этом прием препарата рекомендуется прекратить.

Сердечно-сосудистая система: задержка жидкости, реже - тромбоз и эмболия легочной артерии.

Центральная нервная система: редко - головная боль, сонливость, спутанное сознание.

Мочеполовая система: в редких случаях - нарушение менструального цикла (иногда -отсутствие одного цикла), кровотечение из влагалища, зуд влагалища. В редких случаях у женщин, принимающих тамоксифен до менопаузы, наблюдается кистозное увеличение яичников. Также описаны фибромы матки и изменения эндометрия (гиперплазия, полипы и повышение частоты карциномы эндометрия).

Органы чувств: очень редко - нарушения зрения, снижение остроты зрения, изменения роговицы, ослабление цветного зрения, тромбоз вен сетчатки, ретинопатия, катаракта.

Кожа: сыпь, алопеция. В отдельных случаях описаны многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид.

Кроветворная система: менее частые эффекты - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; редко - нейтропения; иногда - тяжелая панцитопения.

Липиды крови: очень редко возникает повышение уровня триглицеридов, а в некоторых случаях может развиться панкреатит.

Скелет: в редких случаях - боль в костях. В начале курса лечения у некоторых больных с костными метастазами отмечалась гиперкальциемия.

Аллергические реакции: анафилаксия, бронхоспазм, кожная сыпь, ангионевротический отек и очень редко - интерстициальный пневмонит. Большинство побочных эффектов объясняются фармакологическим действием тамоксифена и характерны для других видов гормональной терапии (эстрогенной и андрогенной). При выраженном побочном действии следует попытаться снизить дозу (суточная доза не должна быть ниже 20 мг) для сохранения терапевтического эффекта. Если побочное действие не снижается, может возникнуть необходимость в отмене препарата.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• выраженное нарушение функции печени;
• тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе;
• беременность;
• кормление грудью.

У женщин детородного возраста следует достоверно установить отсутствие беременности до приема препарата Зитазониум^®. Зитазониум^® нельзя давать детям.

У беременных женщин, принимающих тамоксифен, повышен риск прерывания беременности или смерти плода. Поэтому применение тамоксифена во время беременности не рекомендуется. У женщин до менопаузы перед началом терапии следует исключить беременность; на протяжении курса лечения они должны применять надлежащие негормональные противозачаточные средства. При наступлении беременности во время приема тамоксифена или на протяжении двух месяцев после окончания курса лечения, пациентку следует предупредить о возможном поражении плода.

Кормление грудью. Не известно, выделяется ли тамоксифен в грудное молоко. Поэтому кормящим женщинам прием этого препарата не рекомендуется. Если такое лечение необходимо для матери, грудное вскармливание следует прекратить.

Лечение может проводиться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой химиотерапии, или под руководством такого врача.

Наблюдение за большой группой пациенток, принимающих большие дозы тамоксифена (более 30 мг) в течение длительного времени (3-5 лет), выявило, как и при другой гормональной (эстрогенной) терапии, повышенную частоту гиперплазии и полипоза эндометрия, а также карциномы эндометрия.

Так же, как при другой гормональной терапии (эстрогенной или андрогенной), в начале курса лечения тамоксифеном у больных с метастазами в кости может возникнуть гиперкальциемия, а также чаще наблюдаются тромбоэмболические осложнения, особенно при сочетанном применении тамоксифена и цитостатических препаратов.

Немедленное обследование пациентов необходимо при любом нерегулярном влагалищном кровотечении и/или выделениях, боли внизу живота, очаговых изменениях в легких, отеках ног, чувствительности к давлению, затрудненном дыхании невыясненного происхождения, боли в груди и нарушении зрения. На протяжении курса лечения необходимо контролировать количество форменных элементов крови и тромбоцитов, функцию печени, уровни липидов крови и кальция сыворотки, а также при необходимости проводить офтальмологическое и гинекологическое исследование. Последнее должно включать ежегодное УЗИ матки для оценки толщины эндометрия.

В клинических исследованиях после лечения рака молочной железы тамоксифеном отмечено образование первичных опухолей другой локализации - не в эндометрии или другой молочной железе. Причинная связь между применением тамоксифена и развитием опухолей, а также их клиническое значение еще не известны. Препарат следует назначать с особой осторожностью при нарушении функции печени, гиперлипидемии, гипертиреозе, катаракте, лейкопении, тромбоцитопении. У женщин до менопаузы перед началом терапии следует исключить беременность и рекомендовать применение надлежащих (негормональных) противозачаточных средств на протяжении курса лечения.

Во время приема тамоксифена могут повышаться уровни Т₄ без клинических признаков гипертиреоза. Полагают, что в основе этого феномена лежит повышение уровня тироксин-связывающего глобулина сыворотки крови. Это следует принимать во внимание при оценке функции щитовидной железы.

Во избежание ложноотрицательных результатов рекомендуется исследовать рецепторы эстрогенов через 4-6 недель после прекращения приема препарата. При расчете диеты у лиц с непереносимостью лактозы следует учитывать содержание лактозы в таблетках (108.2 мг в каждой таблетке).

Во время приема этого препарата рекомендуется воздержание от употребления алкогольных напитков.

Влияние на способность вождения транспортных средств и управления механизмами. Степень влияния тамоксифена на эти функции не известно. Изредка отмечались нарушения зрения во время приема тамоксифена. В таких случаях степень и длительность ограничений определяется врачом.

В экспериментах на животных после введения очень высоких доз наблюдались нарушения дыхания и судороги. Случаи острой передозировки у человека не описаны.

Во время клинического исследования, проведенного на больных поздними стадиями рака молочной железы, получающих очень высокие дозы препарата, наблюдались преходящие симптомы острой нейротоксичности (тремор, гиперрефлексия, неустойчивость походки, головокружение), которые проходили бесследно через несколько дней после прекращения приема препарата. У одной пациентки через несколько дней после прекращения приема препарата и исчезновения нейротоксических симптомов отмечен эпилептический припадок, однако его причинная связь с приемом тамоксифена не установлена. В том же исследовании во время приема высоких доз препарата отмечено удлинение интервала QTЭКГ.

Тамоксифен, N-деметилтамоксифен и 4-окситамоксифен - сильные ингибиторы системы ферментов цитохрома Р450 в печени. Действие тамоксифена на метаболизм и экскрецию других противоопухолевых препаратов или эффекты препаратов, метаболизируемых ферментами цитохромов, неизвестно.

Следует избегать одновременного применения тамоксифена и следующих препаратов:

— антикоагулянты кумаринового ряда, т.к. их антикоагулянтные эффекты могут усиливаться. Если одновременное введение таких препаратов совершенно необходимо, следует установить тщательное наблюдение за пациентом и контролировать состояние свертывающей системы;

— аллопуринол - из-за риска нарушения функции печени.

Одновременное применение со следующими препаратами требует особой осторожности.

— бромокриптин, так как возможно повышение уровней тамоксифена и N-деметилтамоксифена в крови;

— цитостатические препараты - из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений.

Хранить при температуре 15-25°С, в защищенном от света месте.