Инструкция по применению ЗОМЕТА (ZOMETA)

Ингибитор костной резорбции, относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов, обладающих избирательным воздействием на костную ткань. Подавляет опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани.

Избирательное воздействие бисфосфонатов на кость связано с их высоким сродством к минерализованной костной ткани, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. В исследованиях, проведенных у животных, было показано, что золедроновая кислота ингибирует резорбцию костной ткани, не оказывая при этом нежелательного воздействия на ее формирование, минерализацию и механические свойства.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции золедроновая кислота оказывает определенное противоопухолевое действие, что повышает эффективность лечения метастатического поражения костей.

In vivo - ингибирование остеокластической костной резорбции, что действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, это приводит к уменьшению роста опухоли; антиангиогенное действие, анальгезирующее действие.

In vitro - ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на клетки опухоли, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетические показатели во время однократных инфузий золедроновой кислоты в течение 5 мин и 15 мин в дозах 2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг у 64 больных с метастазами в кости не зависели от дозы.

Всасывание и распределение

После начала инфузии препарата концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации до < 10% от C_max через 4 ч и до < 1% от C_max через 24 ч, с дальнейшим продолжительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_max на 28 день.

Увеличение времени инфузии с 5 мин до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

Метаболизм и выведение

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с T_1/2 0.24 ч (α-фаза) и 1.87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч (γ-фаза).

Золедроновая кислота не обладает сродством к клеткам крови. Связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата в плазме.

Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном находится в связанном с костной тканью состоянии. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч.

По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации. По данным исследований, проведенных у животных, с калом выводится менее 3% дозы препарата. Это позволяет считать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золендроновой кислоты.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с КК и составляет 75±33% от КК. Анализ популяций показал, что у больных с КК 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (почечная недостаточность средней степени) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37 % или 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (КК< 30 мл/мин) ограничены.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией, у пациентов с печеночной или тяжелой почечной недостаточностью к настоящему времени не получены.

• гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью;
• профилактика осложнений со стороны костной системы (возникновение патологических переломов, компрессии спинного мозга, развитие гиперкальциемии, усиление болевого синдрома, начало облучения или ортопедическая операция по показаниям) у пациентов с костными метастазами злокачественных опухолей.

Препарат вводят в/в в виде инфузии.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями

Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Концентрат следует разводить в 100 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводить в виде инфузии в течение как минимум 15 мин 1 раз в 3-4 недели.

Пациентам также необходимо назначить препараты кальция внутрь в дозе 500 мг и витамин D в дозе 400 ME в сут.

В начале лечения препаратом Зомета пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли необходимо определить содержание сывороточного креатинина и КК. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) Зомету назначать не рекомендуется. У пациентов с содержанием сывороточного креатинина > 265 мкмоль/л или > 3.0 мг/дл клинические исследования по применению Зометы не проводились. Рекомендуемые дозы Зометы для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК от 30 до 60 мл/мин) представлены в таблице.

Дозы препарата были рассчитаны исходя из заданной AUC 0.66 мг × ч/л (КК = 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается AUC такая же, как у пациентов с КК= 75 мл/мин.

После начала терапии содержание сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата, и в случае ухудшения функции почек лечение следует отменить. В клинических испытаниях ухудшение функции почек определяется следующим образом:

— для пациентов с нормальным исходным содержанием сывороточного креатинина (<1.4 мг/дл или <124 мкмоль/л) - увеличение показателя на 0.5 мг/дл или 44 мкмоль/л;

— для пациентов с измененным исходным содержанием сывороточного креатинина (>1.4 мг/дл или >124 мкмоль/л) - увеличение показателя на 1 мг/дл или 88 мкмоль/л.

Лечение Зометой следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью

Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза при гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) составляет 4 мг золедроновой кислоты. Концентрат следует разводить в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводить в виде инфузии в течение как минимум 15 мин 1 раз в 3-4 недели. До введения Зометы следует оценить состояние водного баланса организма и убедиться в том, что признаки дегидратации отсутствуют.

Гиперкальциемия, связанная со злокачественной опухолью. Назначение препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек возможно только после оценки риска и пользы лечения. Клинический опыт применения препарата у пациентов с содержанием сывороточного креатинина > 400 мкмоль/л или > 4.5 мг/дл отсутствует. Пациентам с содержанием сывороточного < 400 мкмоль/л или < 4.5 мг/дл коррекция режима дозирования не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями. Инструкции по приготовлению уменьшенных доз препарата Зомета

Взять соответствующий объем необходимого жидкого концентрата:

4.4 мл - для дозы 3.5 мг;

4.1 мл - для дозы 3.3 мг;

3.8 мл - для дозы 3.0 мг.

Взятое количество жидкого концентрата следует разбавить в 100 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Дозу следует вводить в виде в/в инфузии в течение не менее 15 мин.

В случае если раствор охлажден, перед введением его следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), иногда (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкуса, гипестезия, гиперстезия, тремор, беспокойство, нарушение сна; редко – спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивиты; иногда - помутнение зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы дыхания: иногда - диспноэ, кашель.

Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную сыпь), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль; иногда - мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; редко - брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечные нарушения, повышение содержания сывороточного креатинина; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение содержания мочевины в крови, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Аллергические реакции: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Со стороны организма в целом: часто - лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы крови к лицу); редко - астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела.

Местные реакции: боль, раздражение, припухлость, инфильтрат.

Постмаркетинговые исследования. Сообщалось о редких случаях остеонекроза (прежде всего челюстей) у пациентов, преимущественно больных раком, лечившихся бисфосфонатами, в т.ч. препаратом Зомета (редкие случаи). У большинства этих пациентов были признаки местной инфекции, включая остеомиелит, и большинство сообщений относилось к раковым пациентам, у которых осложнения развивались после удаления зуба или других стоматологических хирургических операций. Остеонекроз челюстей был вызван многими хорошо известными факторами риска, включая диагностированный рак, сопутствующее лечение (химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиды) и другие сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатия, инфекции, предшествующие заболевания полости рта). Хотя причинная связь не была определена, рекомендуется избегать стоматологических хирургических вмешательств, поскольку выздоровление может быть длительным. В очень редких случаях артериальная гипотензия приводила к обмороку или сосудистой недостаточности, прежде всего у пациентов с основными факторами риска.

• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность не установлены);
• повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (содержание сывороточного креатинина ≥ 400 мкмоль/л или ≥ 4.5 мг/дл), тяжелой печеночной недостаточности, при "аспириновой" астме.

Препарат Зомета противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применение Зометы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по следующим причинам: наличие потенциального воздействия бисфосфонатов, включая Зомету, на почечную функцию; отсутствие достаточных клинических данных по безопасности у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (в клинических испытаниях определено как содержание сывороточного креатинина > 400 мкмоль/л или > 4.5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью; как содержание сывороточного креатинина > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и женщин на ранней стадии рака молочной железы в постменопаузном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы с целью предупреждения потери массы костной ткани и переломов костей, соответственно) в начале лечения; наличие лишь ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) в начале лечения.

Поскольку имеются лишь ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, каких-либо определенных рекомендаций не может быть сделано для этой категории пациентов.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Об остеонекрозе челюсти сообщалось у пациентов с онкологическими заболеваниями, лечение которых включало бисфосфонаты. Большинство пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Такие случаи в основном были связаны с стоматологическими хирургическими процедурами (в т.ч. удаление зуба). У многих пациентов имелись признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

У пациентов с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, кортикостероиды, недостаточная гигиена полости рта) до начала лечения бисфосфонатами необходим осмотр полости рта с соответствующей профилактической санацией.

Во время лечения эти пациенты должны по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, данные отсутствуют, чтобы предположить, уменьшает ли прекращение лечения бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюсти. Решение врача должно руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанном на индивидуальной оценке пользы и риска.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об острой, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышечной боли у пациентов, которые принимали бисфосфонаты, в т.ч. и Зомету. Однако такие сообщения были нечастыми. Время до начала симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. В большинстве случаев после прекращения лечения наблюдалось облегчение симптомов. У данной категории пациентов наблюдался рецидив симптомов, если лечение возобновлялось тем же самым лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Поскольку препарат Зомета содержит то же самое действующее вещество (золедроновая кислота), что и препарат Акласта, не рекомендуется назначать Акласту пациентам, которые получают лечение препаратом Зомета.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния Зометы на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились, но в случае возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС следует избегать вождения автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности.

Данные об острой передозировке Зометы отсутствуют. Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.

Лечение: в случае возникновения гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.

В проведенных клинических исследованиях при одновременном применении с Зометой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) какого-либо клинически значимого взаимодействия не отмечено.

По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не обладает существенным связыванием с белками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови.

Осторожность необходима при одновременном применении Зометы с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как Зомета, в комбинации с талидомидом.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в стерильном физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

После растворения в асептических условиях и разведения следует использовать готовый к применению препарат немедленно.

НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)

Представительство АО "Novartis Pharma Services AG" (Швейцария) в Республике Беларусь

220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66