Инструкция по применению ЗОКСИН (ZOXIN)

Нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), производное противовоспалительное, фенилуксусной кислоты. Оказывает выраженное анальгезирующее и умеренное жаропонижающее действие.

Неизбирательно ингибирует активность ферментов циклооксигеназы 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, снижает образование предшественников простагландинов и тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов - эндогенных веществ, которые играют важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки. Стабилизирует лизосомальные мембраны, тем самым нарушая выброс лизосомальньгх ферментов; обладает антибрадикининовой активностью; снижает активность нейтрофильных гранулоцитов; подавляет агрегацию тромбоцитов. Анальгезирующее действие обусловлено двумя механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (за счет ингибирования синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе).

Подавляет агрегацию тромбоцитов. При длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие.

In vitro вызывает замедление биосинтеза протеогликана в хрящах в концентрациях, соответствующих тем, которые наблюдаются у человека.

При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава и способствует увеличению объема движений. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Абсорбция. После приема таблетки Зоксина с замедленным высвобождением 100 мг, из нее высвобождается и всасывается такое же количество активного вещества, как и после приема обычной таблетки, содержащей 100 мг диклофенака. Однако системная биодоступность диклофенака, высвобождающегося из таблеток с замедленным высвобождением, составляет в среднем только 82% от значения этого же показателя после приема обычных таблеток в той же дозе. Это обусловлено зависимостью метаболизма диклофенака во время «первого прохождения» от скорости выделения активного вещества из лекарственной формы. Так как активное вещество выделяется из таблетки с замедленным высвобождением медленнее, то C_max диклофенака в плазме крови меньше, чем в случае приема обычной таблетки.

После приема таблетки с замедленным высвобождением, содержащей 100 мг диклофенака, среднее значение C_max его в плазме достигается в среднем через 4-5 ч и составляет 0.5 мкг/мл (1.6 мкмоль/л). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток с замедленным высвобождением и его системную биодоступность. После приема таблетки с замедленным высвобождением, содержащей 100 мг активного вещества, средняя C_max его в плазме, составляющая 13 нг/мл (40 нмоль/л), сохраняется в течение 24 ч. C_max в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы.

Так как при первом прохождении через печень метаболизируется около половины количества диклофенака, AUC после приема таблеток с замедленным высвобождением почти в два раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата.

После повторных приемов препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемых интервалов между повторными приемами препарата кумуляции не отмечается. Базальная концентрация диклофенака, определяемая утром перед приемом очередной дозы, составляет около 22 нг/мл (70 нмоль/л) во время лечения препаратом Зоксин с замедленным высвобождением в дозе 100 мг 1 раз в день.

Распределение. Связывание с белками сыворотки крови составляет 99.7%, оно происходит, преимущественно с альбумином (99.4%). Кажущийся V_d составляет 0.12-0.17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его C_max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Кажущийся T_1/2 из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч.

Через 2 ч после достижения C_max в плазме, концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 ч.

Метаболизм. 50% активного вещества подвергается метаболизму во время «первого прохождения» через печень. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система Р450 CYP2C9. Метаболизм диклофенака осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но, главным образом, посредством однократного и многократного метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (З'-гидрокси- 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4'.5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два из этих фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.

Выведение Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263±56 мл/мин. Конечный T_1/2 составляет 1-2 ч. T_1/2 4-х метаболитов, включая два фармакологически активных, так же непродолжителен и составляет 1-3 ч. Один из метаболитов, 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак, имеет более длительный T_1/2, однако этот метаболит полностью неактивен. Около 60% примененной дозы препарата выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизмененном виде выводится менее 1% диклофенака. Оставшаяся часть примененной дозы препарата выводится в виде метаболитов через желчь, с калом.

Фармакокинетика у отдельных групп больных. После приема препарата внутрь различий во всасывании, метаболизме или выведении препарата, связанных с возрастом пациентов, не отмечается.

У пациентов с нарушением функции почек при назначении Зоксина в обычных разовых дозах накопления диклофенака не отмечалось. В том случае, если клиренс креатинина составляет менее 10 мл/мин, расчетные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых пациентов. Однако, в конечном счете метаболиты выводятся с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов без заболеваний печени.

Диклофенак проникает в грудное молоко.

Воспалительные и дегенеративные формы ревматических заболеваний:

• ревматоидный артрит;
• анкилозирующий спондилит;
• остеоартроз;
• хронический подагрический артрит;
• деформирующий остеоартроз;
• остеохондроз;
• спондилоартриты.

Болевые синдромы со стороны позвоночника (люмбаго, ишиас, радикулит).

Заболевания внесуставных мягких тканей (тендовагинит, бурсит, периартрит, тендинит, плечелопаточный периартрит, малгия, невралгия, ревматическое поражение мягких тканей).

Посттравматические и послеоперационные болевые синдромы, сопровождающиеся воспалением и отеком (в т.ч. растяжения, ушибы).

Гинекологические заболевания, сопровождающиеся болевым синдромом и воспалением, например, первичная дисменорея и аднексит.

Внутрь, не разжевывая, как правило, во время или после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Зоксин таблетки с замедленным высвобождением 100 мг назначают по 1 таблетке (100 мг) 1 раз в сут (при дисменорее и приступах мигрени - до 2 таблеток (200 мг) в сут. По достижении клинического эффекта дозу снижают до минимальной, поддерживающей. В тех случаях, когда симптомы заболевания имеют наиболее выраженный характер ночью или утром, таблетки с замедленным высвобождением желательно назначать на ночь. При приеме 100 мг таблеток с замедленным высвобождением при необходимости увеличения суточной дозы до 150 мг можно дополнительно принимать по 1 обычной таблетке (50 мг) диклофенака.

Детям и подросткам до 18 лет не следует назначать таблетки с замедленным высвобождением.

Степень проявления побочных явлений зависит от дозы и индивидуальной чувствительности. Наиболее часто наблюдаются желудочно-кишечные нарушения (язвы, поражение слизистых оболочек, воспаление слизистой оболочки желудка), которые проявляются в зависимости от принятой дозы и длительности применения препарата. При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: часто - >10%, иногда - >1-10%, редко - >0.001-1%, в отдельных случаях - <0.001%.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: иногда — боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе, диспепсия, вздутие живота, анорексия; редко - желудочно-кишечное кровотечение (кровавая рвота, мелена, диарея с примесью крови), язвы желудка и кишечника, сопровождающиеся или не сопровождающиеся кровотечением или перфорацией; отдельных случаях - афтозный стоматит, глоссит, изменения со стороны пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, нарушения со стороны нижних отделов кишечника, такие как неспецифический геморрагический колит, обострение неспецифического язвенного колита или болезни Крона, запоры, панкреатит.

Со стороны центральной нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, выраженное головокружение; редко - сонливость; в отдельных случаях - нарушения чувствительности, включая парестезии, расстройства памяти, дезориентация, бессонница, раздражительность, судороги, депрессия, ощущение тревоги, ночные кошмары, тремор, психотические реакции, асептический менингит.

Со стороны органов чувств: в отдельных случаях - нарушения зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушения слуха, шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Дерматологические реакции: иногда - кожные сыпи; редко — крапивница; в отдельных случаях - высыпания в виде пузырей, экзема, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (острый токсический эпидермолиз), эритродермия (эксфолиативный дерматит), выпадение волос, фоточувствительные реакции; пурпура, включая аллергическую пурпуру.

Со стороны почек: редко - отеки; в отдельных случаях - острая почечная недостаточность, изменения осадка мочи (гематурия и протеинурия), интерстициальный нефрит; нефротический синдром; папиллярный некроз.

Со стороны печени: повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови, редко - гепатит, сопровождающийся или не сопровождающийся желтухой; в отдельных случаях - молниеносный гепатит.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Реакции гиперчувствительности: редко - реакции гиперчувствительности, такие как бронхиальная астма, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию; в отдельных случаях - васкулит, пневмонит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях — сердцебиения, боли в груди, гипертензия, застойная сердечная недостаточность.

• повышенная чувствительность по отношению к диклофенаку и к компонентам препарата;
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, диструктивно-воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• «аспириновая триада»;
• нарушения кроветворения неясной этиологии;
• III триместр беременности;
• дети до 18 лет.

Следует соблюдать осторожность при приеме препарата и принимать его под контролем врача при:

• гиперчувстствительности к другим НПВС;
• врожденном нарушении кроветворения (индуцированные порфирии);
• наличии жалоб на функцию желудочно - кишечного тракта, или при подозрении на язву желудка или 12-перстной кишки, а также при кишечных воспалениях (колиты, болезнь Крона);
• артериальной гипертонии, и/или сердечной недостаточности;
• нарушении функции почек;
• тяжелых нарушениях функции печени;
• наличии некоторых аутоимунных заболеваний (красная волчанка и смешанный коллагеноз).

Симптомы: рвота, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, диарея, гипервентиляция, головокружение, шум в ушах, судороги, при значительной передозировке - острая почечная недостаточность, гепатотоксическое действие.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения артериального давления, нарушения функции почек, судорог, раздражения желудочно-кишечного тракта, угнетения дыхания.
Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны (в связи со значительной связью с белками и интенсивным метаболизмом).

В период лечения диклофенаком на любой стадии может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение или развиться язва желудочно-кишечного тракта, иногда осложняющаяся перфорацией; причем далеко не всегда имеют место симптомы - предвестники этих осложнений или наличие анамнестических сведений о язвенном поражении. Поэтому, следует с осторожностью использовать пациентам с гастродуоденальной патологией: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит, и др. Необходимо проводить анализ кала на скрытую кровь. В тех случаях, когда у пациентов, применяющих диклофенак, развиваются эти осложнения, препарат должен быть отменен.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной или почечной недостаточностью, а также при терапии пожилых пациентов, принимающих диуретики, и больных, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение объема циркулирующей крови (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства). Если в таких случаях назначают диклофенак, рекомендуют в качестве меры предосторожности контролировать функцию почек. У пациентов с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин клиренс метаболитов в плазме теоретически должна быть значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, однако этого реально не наблюдается, поскольку в этой ситуации усиливается выведение метаболитов с желчью. У пациентов с печеночной недостаточностью (хронический гепатит, компенсированный цирроз печени) кинетика и метаболизм не отличаются от аналогичных процессов у пациентов с нормальной функцией печени.

Пациенты с астмой, сенным насморком, полипами слизистой носовой полости, обструкцией дыхательных путей или с хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно сопровождающиеся явлениями, подобными таковым при сенном насморке), а также пациенты с повышенной чувствительностью по отношению к нестероидным противовоспалительным средствам, при применении диклофенака ранее, более, чем другие пациенты, должны опасаться развития астматических приступов (так называемая анальгетическая интолерантность/«аспириновая» астма), местных отеков кожи и слизистых оболочек (отек Квинке) и крапивницы. Такие пациенты должны принимать диклофенак только при соблюдении мер предосторожности и только по назначению врача. То же самое относится и к пациентам, имеющим аллергическую реакцию на другие вещества.

Диклофенак может преходяще тормозить агрегацию тромбоцитов. Поэтому у пациентов с нарушениями гемостаза необходим тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей.

При проведении длительной терапии необходимо контролировать функцию печени, картину периферической крови, анализ кала на скрытую кровь.

В связи с отрицательным действием на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, препарат применять не рекомендуется. У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

При одновременном применении средств, уменьшающих свертываемость крови, или понижающих содержание сахара в крови, необходимо проводить контроль параметров свертываемости крови и гликемии. Одновременный прием диклофенака и препаратов лития или калийсберегающих диуретиков требует контроля за величиной концентрации лития и калия в крови.

Применение при беременности и лактации. В первый и второй триместр беременности прием диклофенака возможен в случаях крайней необходимости и в минимальной эффективной дозе, после консультации с лечащим врачом. В последние 3 месяца беременности нельзя принимать диклофенак в связи с наличием высокого риска осложнений у матери и ребенка.

Диклофенак и продукты его разложения в незначительных количествах переходятв материнское молоко. Так как до настоящего времени не известно о нанесении вреда грудному ребенку при кратковременном использовании диклофенака, то применение в период лактации возможно в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или новорожденного. Если необходимо применение препарата в высоких дозах и в течение длительного времени, следует рассмотреть вопрос об отмене грудного кормления.

Влияние на способность вождения автотранспорта и работу с техникой. Так как при приеме диклофенака могут иметь место побочные явления со стороны центральной нервной системы, такие, как усталость и головокружение, в некоторых случаях возможно нарушение способности вождения автомобилей и/или обслуживания машин. В этом случае может также снизиться быстрота реакций. Поэтому при приеме диклофенака желательно воздержаться от вождения автомобиля, обслуживания машин и выполнения работ, требующих быстроты реакции.

Повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата, препаратов лития и циклоспорина.

Снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск гиперкалиемии (в случае такого сочетания лекарственных средств данный показатель следует часто контролировать); на фоне антикоагулянтов, тромболитических средств (алтешгаза, стрептокиназа, урокиназа) - риск кровотечений (чаще из желудочно-кишечного тракта).

Уменьшает эффекты гипотензивных и снотворных средств.

Увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и глюкокортикостероидных средств (кровотечения в желудочно-кишечном тракте). Следует соблюдать осторожность при назначении НПВП менее, чем за 24 ч до или после приема метотрексата, так как в таких случаях может повышаться концентрация метотрексата в крови и усиливаться его токсическое действие. Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови. Одновременное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов диклофенака.

Уменьшает эффект гипогликемических средств.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что повышает нефротоксичность.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ.

Одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя повышает риск развития кровотечений в желудочно-кишечном тракте.

Диклофенак усиливает действие препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым, повышая его токсичность.

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у больных, получавших одновременно производные хинолона и НПВП.

Хранить при температуре не выше 25°С. Беречь от детей.